Андроген-заместительная терапия. Тестостерон-заместительная и антиандрогенная терапия

Обновлено: 24.04.2024

Пять лет назад я проходил медицинское обследование по поводу проблем со здоровьем после операции. В итоге врач назначил анализ на уровень тестостерона, заподозрив, что с этим гормоном могут быть проблемы.

С тех пор я принимаю заместительную гормональную терапию, или ЗГТ, чтобы мой тестостерон был в норме. Расскажу, почему она может понадобиться, как ее назначают и что нужно знать о таком лечении.

Сходите к врачу

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Почему может быть снижен уровень тестостерона

Снижение уровня половых гормонов называют гипогонадизмом. Это состояние может развиться в детстве или уже в зрелом возрасте — например, из-за травмы или инфекции.

У мужчин гипогонадизм может быть:

Первичным — связан с тем, что яички вырабатывают мало гормонов.
Вторичным — связан с проблемами в работе гипофиза или гипоталамуса. Эти железы, находящиеся в головном мозге, указывают яичкам и другим эндокринным железам, сколько гормонов вырабатывать. Для этого они выделяют собственные гормоны. Например, чтобы регулировать выработку мужских половых гормонов в яичках, гипофиз по команде гипоталамуса синтезирует лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны.

Первичный гипогонадизм развивается из-за некоторых генетических нарушений, травм яичек, инфекций, вызывающих воспаление яичек, например паротита.

Вторичный может возникать из-за повреждений и опухолей гипофиза, некоторых воспалительных заболеваний, на фоне ВИЧ-инфекции , из-за приема ряда лекарств, ожирения. Также уменьшение выработки тестостерона происходит с возрастом в процессе старения.

Точно неизвестно, что привело к нарушениям в моем случае. Я связываю это с тем, что перенес много операций и одно время лечился глюкокортикоидными гормонами, но наверняка сказать нельзя.

Гипоталамус и гипофиз вырабатывают гормоны, регулирующие работу половых желез у мужчин и женщин. При этом уровень половых гормонов в крови также влияет на работу гипофиза и гипоталамуса: в норме, если он высокий, гипоталамус и гипофиз уменьшают выработку своих гормонов, и наоборот

Как заподозрить снижение тестостерона

Тестостерон — важный половой гормон. Если гипогонадизм возникает еще до рождения, в детстве или подростковом возрасте, это сильно скажется на росте, развитии и половом созревании. Например, у ребенка могут быть недоразвиты половые органы или половое созревание будет проходить с задержкой.

У взрослых мужчин недостаток тестостерона проявляется низким половым влечением, депрессией, нарушениями настроения, повышенной утомляемостью, снижением когнитивных способностей.

Также характерны определенные внешние признаки. Самое яркое — это проблемы с растительностью на теле. При дефиците тестостерона волос на теле обычно мало, щетина на лице редкая, растет плохо.

Лицо человека часто выглядит моложе, чем у сверстников. К этому прибавляются проблемы с набором мышц, мышечной слабостью. Например, даже после длительных тренировок не получается поднять больше 5—7 кг веса.

Часто может быть лишний вес, при этом меняется распределение жировой ткани. Она откладывается на боках, бедрах, иногда в области груди — это называют гинекомастией.

Также нарушается эрекция, может развиться бесплодие, остеопороз — хрупкость костей, что приводит к частым переломам.

У меня были проблемы с сердцем, весом, набором мышечной массы. Также до ЗГТ у меня почти не росли волосы на теле, в том числе на лице. Овал лица в 20 лет был как у 13-летнего подростка.

Кроме того, появилась гинекомастия, которую позже убрали хирургически. Еще я чувствовал постоянную усталость и апатию.

Подобные симптомы у взрослых могут встречаться и при многих других заболеваниях, более распространенных, чем гипогонадизм. Лучше всего сначала проконсультироваться с эндокринологом или андрологом, а уже потом сдавать анализы.

Скидка 35% на все курсы Учебника

Как ставят диагноз при дефиците тестостерона

Если врач подозревает гипогонадизм, он назначает анализы на уровень тестостерона. Также он может назначить анализы на лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны гипофиза, ЛГ и ФСГ, чтобы определить тип гипогонадизма:

При первичном гипогонадизме уровень тестостерона снижен, а ФСГ и ЛГ повышен, так как гипофиз пытается заставить яички работать и вырабатывать больше гормона.
При вторичном гипогонадизме уровень тестостерона снижен, ФСГ и ЛГ тоже низкий или в норме. Это говорит о том, что работа гипофиза нарушена и он не пытается поднять половые гормоны до уровня нормы.

Если анализы один раз показали, что тестостерон снижен, это еще не основание для назначения ЗГТ. В идеале нужно сдать анализ на общий тестостерон два или три раза на протяжении двух-трех месяцев, чтобы убедиться в наличии проблемы: уровень гормона может колебаться по естественным причинам. Но если анализ показал, что тестостерон в норме, пересдавать его не надо — скорее всего, все в порядке.

У меня дефицит тестостерона нашли практически случайно. За пять лет по разным причинам я сделал десять операций. В выписке после одной из них мне рекомендовали посетить кардиолога. Я тогда плохо себя чувствовал, но сильную постоянную усталость, бессонницу, слабость и снижение веса списывал на последствия вмешательств и пережитый стресс.

Обследование у кардиолога не выявило критичных изменений, однако пульс у меня иногда внезапно ускорялся, а затем замедлялся до 40—50 ударов в минуту. Пару раз меня увозили на скорой с предварительным диагнозом «ишемическая болезнь сердца». Причин этому найти не могли.

Семь месяцев я обходил разных врачей, сдавал анализы, в итоге заподозрили проблему со стороны гормональной системы. После этого меня направили к эндокринологу, она назначила анализ крови на уровень половых гормонов, который подтвердил, что у меня дефицит тестостерона.

До этого я сделал множество исследований, которые, как оказалось, были совершенно не нужны, а некоторые и вовсе бесполезны. Например, хромато-масс-спектрометрию по Осипову, которая якобы показывает микробный состав микрофлоры кишечника по анализу крови, или анализ на уровень лептина — этот гормон может быть повышен при ожирении, но его уровень не влияет на диагностику или лечение. Потратил я на обследования чуть больше 48 000 Р .

я потратил на обследования до постановки диагноза

На обследования до постановки диагноза я потратил 48 330 Р

Несколько УЗИ брюшной полости, мочеполовой системы, предстательной железы, щитовидной железы, молочных желез	17 400 Р
Анализы крови на витамины, лептин, пролактин и ряд других гормонов	11 540 Р
УЗИ сосудов шеи, нижних конечностей, почечных артерий	9400 Р
Хромато-масс-спектрометрия по Осипову	7990 Р
Оценка типа жировой ткани, биоимпеданс	2000 Р

Несколько УЗИ брюшной полости, мочеполовой системы, предстательной железы, щитовидной железы, молочных желез

Как правильно сдавать анализы на тестостерон

По правилам анализ крови для определения общего тестостерона сдают утром, с 07:00 до 11:00, поскольку в это время уровень этого гормона наиболее высок. При наличии неспецифических жалоб — утомляемость, снижение полового влечения и другие — такого анализа для начала достаточно.

При более развернутой клинической картине стоит определить уровень лютеинизирующего гормона — ЛГ. Это один из гормонов гипофиза, по уровню которого можно оценить причины снижения тестостерона.

Если уровень общего тестостерона находится на пограничном уровне от 8 до 12 ммоль/л, в так называемой серой зоне, нужно определить уровень глобулина, связывающего половые гормоны, ГСПГ, чтобы рассчитать уровень свободного тестостерона.

Когда и как назначают гормональную терапию тестостероном

Взрослым мужчинам молодого и среднего возраста заместительную гормональную терапию тестостероном назначают, когда снижается уровень собственного тестостерона и это проявляется какими-либо симптомами. Например, снижением полового влечения или повышенной ломкостью костей.

Если есть симптомы, похожие на гипогонадизм, но уровень мужских гормонов в норме, терапию не назначают. Доказано, что в таких случаях она не улучшает состояние человека.

ЗГТ применяют строго по показаниям, принимать гормоны с другими целями, например, чтобы набрать мышечную массу, опасно для здоровья.

При естественном возрастном снижении уровня тестостерона после 60 лет заместительная терапия может быть показана при сексуальной дисфункции. При этом ее следует отменить, если нет заметного результата — у приема тестостерона много побочных эффектов.

Американская академия семейных врачей не рекомендует назначать ЗГТ пожилым мужчинам только в попытках повысить энергию, улучшить физическую форму или когнитивные способности.

Так как у меня были проявления дефицита тестостерона и снижение его уровня по результатам анализов, мне назначили заместительную гормональную терапию в виде инъекций.

Надо учитывать, что к терапии тестостероном есть противопоказания: например, склонность к образованию тромбов, рак предстательной железы, обструктивное апноэ сна и некоторые другие состояния. Без консультации с врачом не получится понять, стоит ли принимать ЗГТ или риски будут выше пользы.

Всегда ли при сниженном тестостероне необходима ЗГТ

Заместительная гормональная терапия при сниженном тестостероне нужна не всегда. Она не показана при вторичном обратимом гипогонадизме: например, у молодых людей с алиментарным ожирением или нарушениями углеводного обмена либо у пациентов с особыми опухолями гипофиза — пролактиномами.

В таких случаях физиологическое восстановление уровня тестостерона возможно путем снижения массы тела и лечения основного заболевания.

К какому врачу обращаться при дефиците тестостерона

С подбором дозировки препарата и контролем самочувствия лучше справится врач с опытом назначения ЗГТ.

Выяснилось, что такой опыт чаще бывает у андрологов, несмотря на то, что проблемами гормональной системы обычно занимается эндокринолог. При этом все эндокринологи вправе выписывать рецепты на тестостерон.

Чаще встречаются урологи-андрологи или сексологи-андрологи, редко — эндокринологи-андрологи. Уролог может выписать рецепт на тестостерон, но иногда у него не будет такого права. Также есть риск попасть к эндокринологу, который откажет в выписке лекарства.

В целом до записи на прием стоит спросить врача:

Вел ли он ЗГТ тестостероном.
Может ли выписывать рецепты на инъекционный препарат тестостерона.
Умеет ли корректировать дозировку препарата для ЗГТ.

После постановки диагноза мне долго не могли подобрать рабочую дозировку препарата, с которой уровень тестостерона достиг бы нормы, а мое самочувствие было нормальным. Пока я нашел своего врача, на приемы потратил 35 000 Р .

Что нужно знать до начала терапии тестостероном

Перед началом терапии тестостероном нужно обязательно обсудить с врачом репродуктивные планы и то, как терапия может на них повлиять. Прием тестостерона угнетает выработку спермы, что влияет на способность мужчины к зачатию.

Также перед началом ЗГТ необходимо сдать клинический анализ крови и оценить уровень ПСА, простатспецифического антигена, особенно у пациентов старше 40 лет. Это нужно, чтобы исключить противопоказания к терапии.

Еще стоит спросить про различные лекарственные формы препаратов тестостерона — они бывают инъекционные и наружные, — чтобы выбрать те, что будут самыми подходящими для конкретного пациента.

Какие препараты используют для заместительной гормональной терапии тестостероном

Внутримышечные инъекции. Укол делают в мышцу бедра или ягодицы. Можно ходить в процедурный кабинет, но проще обучиться делать самостоятельно. Я делаю уколы сам, так спокойнее и надежнее: не бывает инфильтратов после инъекций, абсцессов, которые приходилось лечить после стационаров.

Выбор препаратов для уколов в России невелик. Обычно используют «Омнадрен» или «Сустанон» — это смесь эфиров тестостерона в дозировке 250 мг на 1 мл. В среднем цена ампулы — 869—910 Р . У меня в месяц уходит четыре-пять , итого 3640—4550 Р в месяц.

Также каждый месяц я хожу на прием к врачу за новым рецептом. За раз доктор может выписать только пять ампул. Очередь к эндокринологу в поликлинике в среднем полтора месяца, поэтому, чтобы не остаться без препарата, я хожу к частным андрологам. Прием стоит 3500—7000 Р в зависимости от того, к какому врачу удается записаться.

Есть еще один препарат, «Небидо», но его сложно найти в России. Его можно колоть не так часто, в моем случае — раз в семь-восемь недель. Есть те, кому уколы и вовсе нужны раз в три месяца. Цена препарата — 6624 Р за ампулу.

В аптеках в наличии обычно одна-две ампулы «Сустанона» или «Омнадрена», а «Небидо» привозят только под заказ. Рецепт после покупки забирают, поэтому приходится обзванивать аптеки, искать те, где есть все пять ампул, и ехать туда. Я знаю, что можно договориться со своим андрологом, чтобы покупать лекарство прямо на приеме, но пока так не пробовал.

Проблема с покупкой лекарства связана с законодательством, по которому предусмотрен особый порядок обращения препаратов с анаболической активностью. Фактически они приравнены к наркотическим и психотропным средствам.

После введения санкций «Небидо» заказать и купить в российской аптеке уже невозможно. С «Сустаноном» и «Омнадреном» пока проблем нет. В России из всех препаратов производят только «Омнадрен».

Купить препараты тестостерона в инъекциях можно в Турции, их там продают без проблем: я пробовал один раз, когда был в стране. С рецептом лекарство можно без вопросов ввезти в Россию.

Препараты для наружного применения. Для тех, кому уколы не нравятся или надоели, есть вариант наружного применения тестостерона — препарат «Андрогель». Главная проблема геля в том, что малая часть тестостерона проникает через кожу. Его нужно наносить часто, а потом 30 минут не мочить кожу и не соприкасаться с другими людьми, чтобы не передать им тестостерон.

Мне приходится наносить три пакетика в день: утром, днем и вечером. На ночь гель лучше не наносить — тестостерон добавит бодрости. Когда я не успеваю взять рецепт на ампулы, то наношу гель на плечи, спину и живот, а потом надеваю футболку, чтобы не передать препарат супруге.

Гель выпускают в упаковках по 30 пакетиков. Я беру дозировку 5 мг. Если весь месяц использовать гель, то требуется три пачки по 2850 Р , расход в месяц — 8550 Р . Если весь год применять ЗГТ в форме геля, выйдет 105 000—110 000 Р . Если использовать инъекционную форму, то запас геля в 3—5 пачек лучше всегда держать дома на случай, когда не получится вовремя взять рецепт. Это 8500—14 000 Р .

Пользоваться гелем выходит дороже, но достать его в нужном количестве можно быстрее, чем инъекционные препараты.

Заместительная терапия андрогенами и тестостероном

Взаимосвязь между гормональными расстройствами и злоупотреблением анаболическими стероидами и тестостероном доказана рядом научных исследований. [1, 2, 5]. В мужском организме снижается производство гормонов. И наоборот, тестостерон у женщин увеличивается выше свойственного им уровня. Это приводит к усилению мужественных черт: уменьшение размера груди, огрубление голоса и усиление роста волосяного покрова. У мужчин окончание или снижение уровня производства гормонов обычно приводит к половым и гендерным проблемам, расстройствам настроения, заболеваниям, связанным с уровнем глюкозы в крови, и к дисфункциям щитовидной железы. [6]

Заместительная терапия тестостероном в основном состоит из фармакологического лечения с целью замещения тестостерона, выработка которого снижается с возрастом. У мужчин уровень содержания тестостерона в плазме крови обеспечивает надежную визуализацию дисфункций выработки тестостерона. У молодых и взрослых мужчин контрольное значение уровня содержания тестостерона в плазме крови составляет 10–35 нмоль/л. У пожилых мужчин минимальное контрольное значение немного ниже. Низкий уровень (менее 8 нмоль/л) вместе с клиническими симптомами указывает на недостаток тестостерона. [7]. К клиническим симптомам относятся: ослабление либидо и вирилизации, эректильная дисфункция, снижение мышечной массы и силы, увеличение содержания жира в теле, ухудшение плотности костей, а также психологические симптомы, такие как депрессия [7].

Это является заместительной терапией или добровольным лечением?

Эксперименты с лечением тестостероном должны предваряться соответствующими диагностическими анализами, исключающими прочие заболевания. Уровень тестостерона в плазме крови должен определяться надежным образом, например посредством жидкофазной хроматографии / массовой спектрометрии. Рекомендуется повторять исследование несколько дней по утрам [7]. Заместительная терапия тестостероном не исключает рисков. Она может увеличить риски сердечно-сосудистых заболеваний, прекратить выработку тестостерона в организме или отсрочить лечение фактических органических заболеваний, если причина низкого уровня тестостерона не выявляется. Однако эти риски не относятся к мужчинам, которые по объективным причинам имеют низкий уровень тестостерона [4].

Добровольная замещающая терапия может быть использована как допинг в спорте. Обычно причиной лечения служит неспособность организма вырабатывать тестостерон. И тестостерон, и необходимые инструменты зачастую заказываются незаконно в Интернете или приобретаются через иные нелегальные каналы. Нелегально приобретенные препараты могут содержать примеси, а заместительная терапия без надзора со стороны медицинского специалиста не может быть безопасной. При медицинском лечении всегда учитываются всевозможные заболевания сердца, почек или печени, а также прочие условия, которые могут влиять на безопасность заместительной терапии. Добровольная заместительная терапия также связана с рисками выполнения инъекций. Неправильный способ выполнения инъекций или неправильно выбранное место для инъекции может повлечь за собой негативные последствия для здоровья, такие как инфекции или абсцессы. Начало заместительной терапии тестостероном должно постоянно оцениваться в индивидуальном порядке совместно с медицинским специалистом.

Рост статистики по заместительной терапии тестостероном

Согласно статистике Института социального страхования Финляндии (KELA) число назначений заместительной терапии тестостероном медицинскими специалистами увеличилось более чем в два раза (прибл. 32 000 → прибл. 74 000) с 2008 г. по 2018 г. [3]. К факторам, влияющим на рост объема заместительной терапии, могут относиться усовершенствованное выявление низкого уровня тестостерона и увеличенный объем знаний о влиянии недостатка тестостерона. Согласно данным Metso [4] значимым фактором роста заместительной терапии являются абстинентные синдромы, связанные с прекращением употребления стимулирующих препаратов. Низкий уровень тестостерона, вызванный экспериментами со стимулирующими препаратами, обычно восстанавливается самостоятельно без необходимости применения заместительной терапии. Тем не менее у некоторых мужчин может наблюдаться дальнейшее снижение либидо, утомляемость или бесплодие.

Заместительная гормональная терапия для мужчин с возрастным андрогенным дефицитом

Синдром возрастного андрогенодефицита у мужчин — это нарушение биохимического баланса, возникающее в зрелом возрасте по причине недостаточности андрогенов в сыворотке крови, нередко сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам. Как правило, это приводит к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказывается на функциях практически всех систем организма. Естественно, что огромный интерес вызывают вопросы терапии андрогенного дефицита, поскольку именно она ставит сложную задачу перед врачом-клиницистом: выбрать из широкого арсенала методов и препаратов гормональной терапии наиболее оптимальный, сочетающий в себе качество, эффективность, а также удобство в применении.

В настоящее время врачи-урологи и андрологи наиболее часто применяют заместительную терапию тестостероном. Данный метод позволяет решить целый ряд задач: снизить симптомы возрастного андрогенодефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшить выраженность либо полностью ликвидировать вегетососудистые и психические расстройства. Кроме того, если заместительная терапия тестостероном применяется более 1 года, у пациентов наблюдается повышение плотности костной массы, снижение выраженности висцерального ожирения, а также нарастание мышечной массы. Также после длительного курса лечения нормализуются лабораторные параметры: наблюдается повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) и ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) при неизмененном уровне ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Многие авторы считают, что такого эффекта можно достичь, добившись восстановления концентрации тестостерона в крови до нормального уровня (10–35 нмоль/л). Следует также учитывать, что *17α-алкилированные препараты тестостерона флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают выраженной гепатотоксичностью, оказывая токсическое и канцерогенное влияние на печень, а также отрицательно воздействуют на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). Поэтому применение этих производных тестостерона в клинической практике было прекращено.
В настоящее время из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерону ундеканоату (Андриол). Указанный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. В связи с этим режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток, это не всегда удобно для пациентов. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита.

Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона также являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов. В связи с этим большие надежды возлагаются на новый препарат Небидо (Шеринг), фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона. Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат и является препаратом, не обладающим пиком повышения концентрации.
На протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала: при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей.
Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и недостаточном количестве долговременных исследований по его применению.
Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и ДГТ. К тому же терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. К положительным моментам этого метода лечения также относится низкий риск возникновения лекарственной зависимости.
Европейский препарат 5-α-дигидротестостерон-гель (ДГТ) хотя и признан эффективным, однако неизвестно, оказывает ли изолированное применение неароматизированного андрогена, каким является ДГТ, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему).
Некоторые из препаратов заместительной терапии, такие как тестостерона ундеканоат, ДГТ-гель и мошоночные пластыри, вызывают существенное увеличение концентрации ДГТ в сыворотке крови. ДГТ известен как главный андроген простаты, и в связи с этим проводилось много дискуссий по поводу способности его вызывать заболевания предстательной железы. Однако, несмотря на эти предположения, в последнее 10-летие не зафиксировано данных в пользу увеличения частоты возникновения патологии простаты при назначении препаратов ДГТ.

Таким образом, существует множество препаратов заместительной андрогенотерапии, однако все они имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих вторичный характер возрастного андрогенного дефицита. Согласно материалам ВОЗ, получены данные о сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило ученым предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона.
Однако не стоит забывать, что наряду с абсолютными противопоказаниями для заместительной терапии андрогенами (рак грудной и предстательной желез) существуют и дополнительные (доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия). К относительным противопоказаниям относятся нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение.
К побочным эффектам андрогенов относятся усиление ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, приапизм, задержка жидкости, повышение АД, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза.
То есть сегодня существуют методы лечения возрастного андрогенного дефицита, которые можно разделить на две группы, принципиально различающиеся по механизму действия:
заместительная терапия экзогенными андрогенными препаратами; терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона.
Таким образом, можно сказать, что оптимального для всех средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует. И к выбору препарата следует подходить строго индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита и сопутствующие заболевания.

Список литературы:

Материал опубликован в специализированном издании для врачей ProTest, выпуск 5, май 2016 г. При использовании материалов ссылка на журнал обязательна.

Заместительная терапия тестостероном в урологической практике. XVI конгресс Российского общества урологов. Научный симпозиум

Тестостерон является основным половым гормоном, определяющим функционирование мужского организма, поэтому его дефицит может послужить причиной целого ряда заболеваний у мужчин. Какие действенные методы лечения способна предложить современная медицина и как грамотно подобрать терапию больным гипогонадизмом с эректильной дисфункцией и метаболическим синдромом, обсуждалось на научном симпозиуме, прошедшем в рамках XVI конгресса Российского общества урологов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эректильная дисфункция, гипогонадизм, кастрация, тестостерон, монотерапия, ожирение

Научные и практические аспекты диагностики и лечения эректильной дисфункции у пациентов с гипогонадизмом

Тестостерон – важнейший из мужских сексуальных гормонов. Его удалось выделить и синтезировать еще в 1935 г. Заведующий кафедрой урологии и андрологии НЦАГиП им. В.И. Кулакова, профессор, д.м.н. Сафар Исраилович ГАМИДОВ рассмотрел основные функции тестостерона.

Андрогены играют важнейшую роль в обеспечении сексуальной функции, снижение которой напрямую связано с низким уровнем тестостерона. Частота гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) составляет 37%. По данным экспериментальных исследований, отсутствие тестостерона в организме влияло на все структурные компоненты, обеспечивающие нормальную эрекцию у мужских особей. При андрогенной депривации у животных возникали фиброзные изменения в кавернозной ткани, которые исчезали после терапии тестостероном 1 . При кастрации у кроликов под белочными оболочками формировались жировые отложения, обеспечивающие развитие веноокклюзивного механизма 2 . Z.J. Shen и соавт. показали, что деструктивные изменения белочной оболочки полового члена у животных также вели к снижению эрекции 3 . И периферические иннервации полового члена, и центральный механизм регуляции эрекции в спинном мозге, коре головного мозга тоже зависят от уровня тестостерона.

Эксперименты на животных продемонстрировали участие андрогенов в регуляции сосудистого тонуса. Снижение уровня тестостерона приводило к уменьшению экспрессии нейрональной и эпителиальной NO-синтазы, которая обеспечивает постоянный приток крови к кавернозным телам. При низком уровне тестостерона снижается экспрессия фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), что заведомо означает низкую чувствительность тканей к ингибиторам ФДЭ-5.

О связи тестостерона и ЭД свидетельствуют результаты клинических исследований. Роль тестостерона в физиологии эрекции подтверждается следующими фактами:

кастрация связана со снижением сексуального интереса и эректильной функции;
антиандрогены приводят к эректильной дисфункции;
терапия андрогенами улучшает сексуальную функцию у мужчин с гипогонадизмом.

Почему у некоторых мужчин с низким уровнем андрогенов эректильная функция не нарушена? Профессор С.И. Гамидов пояснил, что андрогензависимые ткани имеют разную чувствительность к циркулирующему в крови тестостерону, где ключевую роль играет полиморфизм андрогеновых рецепторов. Кроме тестостерона в организме есть и другие андрогены, связанные с эректильной функцией (дигидротестостерон, андрогены надпочечников). Если активность андрогеновых рецепторов высока, то они будут реагировать даже на минимальное количество тестостерона. Таким образом, низкий уровень тестостерона может не сопровождаться клиническими признаками гипогонадизма.

Гипогонадизм представляет собой клинико-лабораторный сипмтомокомплекс, поэтому установить диагноз можно только на основе сочетания у больного клинических и лабораторных признаков заболевания. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology) 2015 г., оценка гонадного статуса включена в обязательное обследование пациента с ЭД 4 . Помимо определения уровня тестостерона отслеживаются и другие параметры: либидо, частота ночных эрекций, объем простаты и семенной жидкости, уровень утренней концентрации тестостерона, лютеинизирующего гормона, употребление алкоголя и лекарственных средств, данные анкеты и структурированных опросников.

Пациентам с ЭД и гипогонадизмом в качестве стартовой терапии рекомендуется назначать андрогены или ингибиторы ФДЭ-5. Следует отметить, что заместительная терапия тестостероном (ЗТТ) обладает протективным влиянием в отношении метаболического синдрома, замедляя прогрессирование его компонентов – сахарного диабета, дислипидемии, ожирения. Однако, как указано во многих международных документах, пока преждевременно рекомендовать тестостерон для лечения метаболического синдрома или сахарного диабета в отсутствие лабораторного подтверждения и клинических признаков гипогонадизма.

По данным метаанализа данных 17 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, ЗТТ способна значительно улучшить либидо и эректильную функцию у мужчин с начальным уровнем тестостерона менее 7 нмоль/л, но при этом неэффективна при уровне выше 12 нмоль/л 5 . Таким образом, ЗТТ будет эффективна только при установленном дефиците тестостерона и наличии симптоматики гипогонадизма.

Лечение больных ЭД и гипогонадизмом проводится длительно, поскольку процесс восстановления структур и тканей полового члена идет медленно. Достоверное увеличение показателей эректильной функции отмечается через 24 недели монотерапии тестостероном 6 .

Монотерапия ингибиторами ФДЭ-5 недостаточно эффективна у больных ЭД с гипогонадизмом – 30–35% пациентов с ЭД не реагируют на прием ингибиторов ФДЭ-5, что некоторые авторы связывают с андрогендефицитом. В целом, на фоне монотерапии тестостероном или ингибиторами ФДЭ-5 улучшение эректильной функции отмечается в среднем у 50% больных с гипогонадизмом.

Была показана высокая эффективность применения тестостерона в комбинации с силденафилом по сравнению с монотерапией силденафилом. Преимущество проявлялось в более быстром улучшении качества эректильной функции, которое отмечалось уже через четыре недели комбинированной терапии 7 .

Преимущество комбинации тестостерона с ингибитором ФДЭ-5 было установлено и в другом рандомизированном контролируемом исследовании 8 . Добавление тестостерона к терапии тадалафилом у пациентов с ЭД, не ответивших на четырехнедельную монотерапию тадалафилом, значительно улучшило результаты лечения.

По словам профессора С.И. Гамидова, собственный исследовательский и клинический опыт подтверждает значимо большую эффективность комбинации тестостерона с ингибитором ФДЭ-5 в лечении эректильной дисфункции на фоне гипогонадизма. Оптимальный терапевтический эффект наступает, как правило, через шесть месяцев.

Есть данные о терапевтическом синергизме комбинированного использования тестостерона и ингибиторов ФДЭ-5 при гипогонадизме. Однако в международных рекомендациях комбинированное лечение у мужчин с ЭД не рассматривается в качестве стартовой терапии и назначается в отсутствие ответа на монотерапию.

Лечение пациентов с ЭД и гипогонадизмом предполагает индивидуальный подход к выбору препаратов и длительности их применения. Особенно у больных гипогонадизмом и метаболическим синдромом, поскольку у них метаболический синдром может быть обусловлен как нейроэндокринными заболеваниями, так и генетическим фактором, ожирением, гиподинамией. Дефицит андрогенов при метаболическом синдроме может быть вызван либо естественными процессами старения, либо нарушениями в рамках этого синдрома.

У пациентов с метаболическим синдромом, развившимся на фоне гипогонадизма, отсутствует собственный тестостерон, поэтому они должны пожизненно принимать препараты тестостерона в качестве базовой терапии, для более быстрого клинического эффекта комбинируя их с ингибиторами ФДЭ-5. Можно рассчитывать, что со временем тестостерон будет оказывать положительное воздействие на сосуды и это позволит отменить ингибиторы ФДЭ-5.

Доказано, что рецепторы для андрогенов локализованы на эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Имеются два независимых пути действия тестостерона внутри стенки сосуда – генетический и негенетический. Тестостерон благоприятно действует не только на сосуды полового члена, но и на коронарные сосуды, аортальные и брахиальные сосуды. ЗТТ позволяет ликвидировать клинические симптомы веноокклюзивной дисфункции через 12 недель лечения 9 .

Пациенты с гипогонадизмом, развившимся на фоне метаболического синдрома, у которых превалирует сосудистый компонент, должны получать в качестве базовой терапии ингибиторы ФДЭ-5, комбинируя их с тестостероном для коррекции антропометрических показателей. Улучшить антропометрические показатели и повысить уровень тестостерона можно с помощью физической активности и диетотерапии. Это в свою очередь позволит гипогонадным мужчинам с метаболическим синдромом отказаться от ЗТТ, продолжив принимать ингибиторы ФДЭ-5.

Профессор С.И. Гамидов акцентировал внимание коллег на необходимости учитывать все факторы при назначении ЗТТ больным ЭД и гипогонадизмом: возраст пациента, сохранность репродуктивной функции, особенности сексуальной жизни и образа жизни, наличие сопутствующих заболеваний. «Заинтересованному в сохранении репродуктивной функции пациенту мы должны провести криоконсервацию и только после этого назначить препарат тестостерона в удобной для него лекарственной форме», – уточнил он.

Завершая выступление, профессор С.И. Гамидов подчеркнул, что тестостерон обладает противовоспалительным эффектом, улучшает функцию эндотелия и уменьшает сердечно-сосудистые риски. Более быстрый и выраженный эффект в отношении эректильной и эндотелиальной функций оказывает комбинированная терапия, которую можно рассматривать как стартовую, особенно у пациентов с сопутствующей соматической патологией.

Тестостерон и предстательная железа: вопросы безопасности

По словам профессора кафедры урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. Ники Джумберовича АХВЛЕДИАНИ, модель развития рака простаты базируется на постулате, сформулированном еще в 1941 г. C. Huggins и C. Hodges 10 . Ученые заподозрили взаимосвязь между раком простаты и уровнем тестостерона крови из-за резкого снижения плазменной концентрации кислой фосфатазы после хирургической кастрации пациента с метастатической карциномой предстательной железы и такого же скорого роста данного онкомаркера при назначении тестостерона. Был сформулирован принцип – чем больше тестостерона, тем активнее рост раковых клеток простаты. По мнению современных авторов, результаты C. Huggins и C. Hodges статистически недостоверны, поскольку ученые наблюдали всего трех пациентов. При этом описанная динамика кислой фосфатазы отмечалась у двух пациентов и только один из этих больных был ранее подвергнут хирургической кастрации 11 .

Ряд последующих исследований как будто бы подтвердили концепцию андрогенной зависимости рака простаты. В 1967 г. G. Prout и W. Brever сообщили о значительной прогрессии рака простаты с летальными последствиями у пяти из десяти пациентов, которым назначили ЗТТ 12 . Однако в другой группе из 26 пациентов, не получавших лечение по поводу карциномы предстательной железы или по поводу кастрации до назначения тестостерона, никакой отрицательной динамики в течение нескольких недель ЗТТ отмечено не было 11 .

В 1981 г. J. Fowler и W. Whitmore описали значительную прогрессию ракового поражения предстательной железы у 45 из 52 пациентов в течение 30 дней после лечения тестостероном 13 . Более подробный анализ данной работы показал, что все 45 пациентов с отрицательной динамикой были подвержены кастрации задолго до включения в исследование либо получали терапию эстрогенами. Только четверо больных были гормонально интактны к началу назначения тестостерона и без осложнений продолжили лечение в течение года 11 .

По мнению профессора Н.Д. Ахвледиани, исторический перелом в понимании роли тестостерона в генезе рака простаты произошел после публикации в 1987 г. первой масштабной работы по применению нового онкомаркера рака простаты – простатспецифического антигена (ПСА). С 2000 г. в урологической практике стали активно использовать аналоги гонадолиберина, которые в первые сутки после приема вызывают всплеск выработки тестостерона. Взаимосвязь между концентрацией тестостерона и уровнем ПСА в начале терапии аналогами гонадолиберина при раке простаты отсутствовала 14 . В дальнейшем было продемонстрировано отсутствие взаимосвязи между концентрацией тестостерона и уровнем ПСА на фоне ЗТТ у молодых мужчин с гипогонадизмом, а также отсутствие зависимости между уровнем ПСА и методом ЗТТ у гипогонадных пациентов 15, 16 .

Согласно данным литературы, в мире имеется положительный опыт применения тестостерона после радикальной простатэктомии. В работе A.W. Pastuszak и соавт. 103 пациентам после радикальной простатэктомии проводилась ЗТТ длительностью в среднем 27,5 месяца 17 . Частота биохимического рецидива рака простаты была в четыре раза ниже в группе ЗТТ (n = 103) и составила 4% (против 16% в группе, не получавшей ЗТТ (n = 49)). Сравнительный анализ исследований по безопасности назначения тестостерона пациентам с раком простаты, перенесшим лучевую терапию, продемонстрировал отсутствие биохимического рецидива после ЗТТ, подтвердив ее благоприятный профиль безопасности.

A. Morgentaler и соавт. оценивали безопасность ЗТТ у пациентов, не получавших лечение по поводу рака простаты (группа активного наблюдения). При контрольных биопсиях прогрессии заболевания не выявлено и в 54% случаев рак не был обнаружен вовсе 18 .

В чем же заключается взаимосвязь между плазменной концентрацией тестостерона, ПСА и раком простаты?

По данным ряда исследований, при уровне ПСА 19 .

Профессор A. Morgentaler сформулировал новую модель зависимости развития рака простаты от плазменного уровня тестостерона – так называемую сатурационную модель, или модель насыщения 20 . Когда клетки простаты «насыщены тестостероном», дальнейшее увеличение его концентрации в крови не имеет никакого значения для данного органа. Конечная аффинность андроген-рецепторов соответствует низким концентрациям тестостерона (4 нмоль/л in vitro, 8 нмоль/л in vivo).

Завершая выступление, профессор Н.Д. Ахвледиани кратко перечислил следующие ключевые пункты рекомендаций Европейской ассоциации урологов (2015) по безопасному применению ЗТТ 4 :

ЗТТ проводится пациентам с симптомами гипогонадизма, перенесшим хирургическое лечение локализованного рака простаты, не имеющим признаков онкопроцесса;
при появлении признаков низкой вероятности рецидива заболевания терапия прекращается и возобновляется не ранее чем через год;
на начальном этапе ЗТТ следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия, а не депо-препаратам длительного действия;
перед назначением ЗТТ выполняется обследование предстательной железы;
до начала и во время проведения ЗТТ определяется уровень ПСА;
состояние простаты путем пальцевого ректального осмотра и определения ПСА отслеживается через три, шесть и 12 месяцев от начала ЗТТ.

Роль коррекции дефицита тестостерона в лечении метаболического синдрома

На сегодняшний день доказано существование обратной зависимости уровня тестостерона и метаболического синдрома. Относительный риск гипогонадизма тем выше, чем больше у пациента компонентов метаболического синдрома (триглицеридемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушенная толерантность к глюкозе или сахарный диабет) 21 . Как отметил заведующий отделением андрологии и урологии ФГБУ ЭНЦ, д.м.н., профессор Дмитрий Геннадьевич КУРБАТОВ, в целом ряде исследований установлена взаимосвязь между тестостероном и инсулинорезистентностью: чем выше уровень тестостерона у мужчины, тем лучше происходит у него утилизация глюкозы. По некоторым оценкам, дефицит тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 2 типа наблюдается в 75,5% случаев, эректильная дисфункция – в 66%, нарушение полового влечения – в 54% случаев. Нормализация уровня тестостерона у больных сахарным диабетом 2 типа повышает их выживаемость в целом.

Наблюдательное исследование по длительному (в течение 60 месяцев) применению тестостерона у больных сахарным диабетом 2 типа с гипогонадизмом показало, что ЗТТ положительно влияет на уменьшение массы тела и сердечно-сосудистых рисков, способствуя снижению уровня глюкозы в крови 22 . В другой работе была продемонстрирована эффективность долгосрочной (восемь лет) терапии парентеральной формой тестостерона ундеканоата у мужчин с гипогонадизмом и ожирением, которая приводила к достоверному (р 23 .

ЗТТ обладает протективным действием в отношении метаболического синдрома. Назначение тестостерона пациентам с метаболическим синдромом способствовало полному устранению симптомов метаболического синдрома в 81% случаев 24 . В исследовании TIMES2 терапия тестостероном в течение шести месяцев приводила к значимому снижению процента жирового компонента массы тела у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа 25 .

Безусловно, ЗТТ должна проводиться с учетом возможного риска развития побочных эффектов у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. При наличии риска, по мнению профессора Д.Г. Курбатова, следует использовать более безопасную стимулирующую терапию. Собственный исследовательский и клинический опыт применения кломифена в качестве стимулирующей терапии у мужчин с гипогонадизмом и ожирением демонстрирует почти 100%-ную эффективность в отношении гипогонадизма. Помимо ЗТТ и стимулирующей терапии лечение больных с метаболическим синдромом и гипогонадизмом предполагает изменение образа жизни с соблюдением диеты и поддержанием достаточной физической активности.

Резюмируя вышесказанное, профессор Д.Г. Курбатов отметил, что дефицит тестостерона является одним из факторов развития и прогрессирования ожирения и метаболического синдрома, поэтому всем пациентам с метаболическим синдромом и ожирением рекомендуется проверять уровень тестостерона. Абсолютным показанием к терапии тестостероном при ожирении считается первичный гипогонадизм. «Алгоритм ведения гипогонадных больных с ожирением и метаболическим синдромом, помимо ЗТТ, должен предусматривать изменение образа жизни и проведение стимулирующей терапии», – констатировал он в заключение.

Сниженный уровень тестостерона может послужить причиной многих заболеваний у мужчин, поэтому без восполнения андрогенодефицита их лечение весьма затруднительно. В рамках симпозиума эксперты представили убедительные доказательства эффективности ЗТТ в лечении эректильной дисфункции у мужчин, страдающих гипогонадизмом, как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5. На сегодняшний день имеется успешный опыт применения ЗТТ с хорошим профилем безопасности у пациентов после радикальной простатэктомии. ЗТТ способствует замедлению прогрессирования компонентов метаболического синдрома и вместе с соблюдением диеты и физической активностью позволяет добиться положительных результатов лечения у пациентов с метаболическим синдромом и гипогонадизмом.

Андроген-заместительная терапия. Тестостерон-заместительная и антиандрогенная терапия

Как и эстрогены, тестостерон плохо накапливается из-за метаболизма в печени. В клинической практике используют синтетические аналоги, трансдермальные пластыри и препарат для в/м введения. Препараты тестостерона для в/м введения с интервалом 1 раз в 2-4 нед (энантат тестостерона, циприонат тестостерона, пропионат тестостерона) благодаря масляной транспортной основе медленно поглощаются из места инъекции в отличие от тестостерона на водной основе, вводимого с 3-дневным интервалом. Трансдермальные системы доставки тестостерона и топические гели позволяют исключить метаболизм первого прохождения через печень.

Тестостерон-заместительная терапия показана мужчинам с недоразвитыми половыми признаками, что проявляется такими клиническими симптомами, как уменьшение роста волос, физической выносливости, либидо и размеров яичек, а также данными лабораторных исследований (уменьшение свободного или альбумин-связанного тестостерона). Через 4 нед тестостерон-заместительной терапии у мужчины в большинстве случаев улучшается физическая форма, сексуальная функция, настроение и липидный профиль.

У здоровых мужчин высокие дозы тестостерона или синтетических андрогенов приводят к незначительному увеличению мышечной массы и физической выносливости, но увеличивают риск агрессивного поведения, приапизма, эритроцитоза, олигоспермии и ухудшения липидного профиля. О побочных эффектах на печень (печеночная киста, аденома печени и холестатические повреждения) было сказано ранее при обсуждении оральных синтетических андрогенов. У пожилых мужчин введение андрогенов повышает концентрации в сыворотке крови специфических простатических антигенов и может усугубить гипертрофию простаты.

Орально активные андрогены метилтестостерон и флуоксиместерон в андроген-заместительной терапии обычно не применяют, но ими часто злоупотребляют лица, занимающиеся бодибилдингом. Другие орально активные андрогенные стероиды (тестолактон, оксандролон, станозолон, оксиметолон) и препараты для в/м введения (нандролон) в клинической практике используют при раке и рефрактерной анемии. В течение всего периода терапии андрогенами необходимо наблюдение врача для контроля за печенью и другими разнообразными побочными эффектами.

Признаки недостатка тестостерона и его наличие в норме можно узнать по нашей статье Как узнать, в норме ли уровень тестостерона у мужчины? Признаки недостатка тестостерона

Антиандрогенную терапию применяют для лечения заболеваний простаты у мужчин:
• нестероидные антагонисты андрогенов (флутамид, нитуламид) действуют селективно на рецепторы тестостерона и не действуют на другие стероидные рецепторы. Использование этих препаратов способствует повышенной выработке LH и синтезу тестостерона, что может привести к нерезультативному лечению;

• гонадотропин-подавляющий гестаген мегестрола ацетата используют для уменьшения андрогенов при метастатическом раке простаты, но он не действует как прямой антагонист андрогенных рецепторов. Также для снижения уровня эндогенных андрогенов проводят орхиэктомию;

• спиронолактон, антагонист минералокортикостероидов, также является агонистом андрогена; препарат обычно используют для лечения женского гирсутизма и он не эффективен при раке простаты.

Было отмечено, что у мужчин андрогенный эффект (например, рост аденомы простаты и облысение) зависит от стимуляции андрогенных рецепторов дигидротестостероном, что привело к терапевтическому применению ингибитора 5а-редуктазы финастерида. Тестостерон преобразуется ферментом 5а-редуктазой в более сильный дигидротестостерон в коже, печени и тканях половой системы.
Финастерид эффективен при симптомах гипертрофии простаты, но в меньшей степени, чем антагонисты а-адренорецепторов.

- Вернуться в оглавление раздела "фармакология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Читайте также: