Андрогены в онкологии. Антагонисты андрогенов и прогестины

Обновлено: 04.05.2024

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Андрогены иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины. Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом — 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли — тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен — эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания — рак молочной железы у женщин — тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.

Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) — бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) — ципротерон.

Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу — внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T_1/2 синтетических гонадотропинов — 90–120 мин — намного превышает T_1/2 нативного ГнРГ.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7–10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21–28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2–4 неделе антиандрогена.

Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2–8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T_1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70–80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид — неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко — Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина. Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.

Андрогены в онкологии. Антагонисты андрогенов и прогестины

Андрогены применяют для лечения злокачественных опухолей лишь в ограниченной степени. Их активность при раке молочной железы подобна таковой эстрогенов, возможно, по тем же самым механистическим причинам. Вирилизирующее действие и токсичность для печени делают андрогены неподходящими для большинства пациентов, особенно женщин. Флуоксиместерон — наиболее часто применяемый андроген. Даназол применяют в гематологии для лечения апластической анемии и врожденных анемий.

Антагонисты андрогенов

Антагонисты андрогенов играют существенную роль в лечении рака простаты. Флутамид — избирательный антагонист андрогенов, препятствующий образованию активированного рецепторного комплекса андрогенов в клетках-мишенях и тем самым ингибирующий синтез ДНК в простате. Родительское вещество подвергается интенсивному метаболизму в печени. Т1/2 основного печеночного метаболита в плазме составляет 6 час. Флутамид играет определенную роль в предотвращении прилива крови в течение инициального выброса тестостерона, индуцированного частичными антагонистами гонадотропина.

Рандомизированные клинические испытания не подтвердили ранее высказанное мнение о благоприятном влиянии флутамида на выживаемость при его сочетанном применении с удалением яичка или вместе с частичными агонистами гонадотропина. Синдром обратной регрессии прогрессирующего роста рака простаты можно наблюдать после отмены флутамида. Механизм этого явления неясен; предполагается гиперреактивность к андрогенам или мутации рецептора андрогена, который использует флутамид в качестве положительного эффектора. Бикалутамид обладает подобной же активностью. Ингибитор стероидов надпочечников аминоглутетимид и кетоконазол оказывают благоприятный эффект при рефрактерных опухолях.

Прогестины

Механизм противоопухолевого действия прогестинов неясен. Существуют гипотезы прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки, супрессии гонадотропин-рилизинг гормонов (FSH, LH и АСТН), снижения уровня ER и продукции ингибирующих рост факторов, однако ни одна из этих гипотез не обоснована в достаточной степени. По своей терапевтической эффективности прогестины соответствуют или почти соответствуют антиэстрогенам и ингибиторам ароматазы.

Прогестин медроксипрогестерона ацетата используют для лечения рака молочной железы и эндометрия. Обычно его вводят в/м. T1/2 составляет 1 час, Т1/2 — 4 час. Лекарство интенсивно метаболизируется в печени; 30-40% экскретируется с мочой в виде метаболитов.

Мегестрола ацетат представляет собой синтетический прогестин. Его принимают внутрь, он интенсивно метаболизируется в печени, однако 60-80% экскретируется с мочой, включая 10-12% исходного вещества. Т1//2 равен 4 час.

Прогестины оказывают нежелательное действие — повышают массу тела, вызывают гирсутизм, потливость, гипервентиляцию и распределение жировой ткани, сходное с таковым при болезни Кушинга. Прогестины часто называют препаратами второй линии с точки зрения пациентов, предпочитающих их применение, несмотря на терапевтический уровень. Способность прогестинов вызывать повышенный аппетит широко используют при лечении кахексии, сопровождающей развитие многих опухолей.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Материалы конгрессов и конференций

Представления о гормональной чувствительности опухолей были значительно расширены в связи с открытием стероидных рецепторов в опухолевых клетках разного происхождения. Гормоны не могут "завести" деление опухолевых клеток иначе как от взаимодействия с соответствующим рецептором. Открытие рецепторов привело к новому, весьма продуктивному в онкологии направлению - созданию антигормонов (антиэстрогенов, антиандрогенов, антипрогестинов).

Гормоны могут стимулировать рост опухолей или вызывать их регрессию. Гормональная зависимость опухолевых клеток разных органов не одинакова. Почти 100% опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь одна треть больных раком молочной железы чувствительна к антиэстрогенному лечению.

Эндогенные эстрогены - основная мишень эндокринной терапии рака молочной железы. Разнообразны лишь пути контроля их действия: либо это антиэстрогены, которые прерывают связь циркулирующих эстрогенов с рецепторами, либо это ароматазные ингибиторы, которые мешают синтезу эстрогенов из андростендиона, либо это манипуляции на гипофизе или группа LH-RH аналогов, опосредованно угнетающих функцию яичников, либо это хирургическое или лучевое выключение яичников или надпочечников, также имеющих целью снизить биосинтез эстрогенов в этих железах, либо это применение андрогенов, являющихся прямыми антагонистами эстрогенов, или прогестинов, подавляющих уровень эстрогенов.

Эстрогены, диффундируя через плазменную мембрану, соединяются с ядерным эстрадиоловым рецептором, внося в белок, из которого он состоит, стероидную структуру; затем происходит димеризация 2-х комплексов и соединение с элементом эстрогенного ответа в ДНК. Эти события являются причиной мобилизации других белков, называемых коактиваторами, которые формируют транскрипционный комплекс в ДНК. Таким образом, эстроген-индуцированные белки регулируют пролиферацию опухолевых клеток молочной железы. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют свои собственные факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное или паракринное действие. В регуляторном "оркестре" пролиферации опухолевых клеток, дирижером которого являются эндогенные эстрогены, участвуют трансформирующие факторы роста a и b , инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, фактор роста тромбоцитарного происхождения катепсин D, фибробластный фактор роста, циклины и т.д.

Наличие или отсутствие стероидных рецепторов стало не только фактором, определяющим показания к эндокринной терапии у больных раком молочной железы; этот феномен является прогностическим в отношении жизни у больных с операбельным РМЖ наряду с констатацией регионарных метастазов в лимфоузлах.

стероидные рецепторы положительны, подмышечных метастазов нет;

стероидные рецепторы отрицательны, подмышечных метастазов нет;

стероидные рецепторы положительны, в регионарных лимфоузлах метастазы;

стероидные рецепторы отрицательны, в регионарных лимфоузлах метастазы.

Назначать гормоны без определения рецепторов гораздо дороже для онкоучреждений и даже вредно больным с низкой и не известной врачам гормоночувствительностью опухоли.

Андрогены в развитии рака предстательной железы играют роль, похожую на ту, что приписывается эстрогенам при раке молочной железы.

Дигидротестостерон соединяется с андрогенными рецепторами, находящимися в ядрах простатических клеток. В норме генная регуляция, связанная с андрогенами, характеризуется тремя процессами.

После образования комплекса андрогена, андрогенного рецептора и зоны андрогенного ответа ДНК инициируется благодаря транскрипционному влиянию позитивных генов новый раунд синтеза ДНК и пролиферации недифференцированных и инволютивных клеток простаты (инициация).

Когда простата приобретает нормальный размер в присутствии высокого уровня андрогенов, вступает в "игру" транскрипция тормозных генов, приводящая к сохранению определенного лимита клеток и синтеза ДНК. Этот вид регуляции называется негативным.

Когда секреция андрогенов прекращается или уменьшается, начинают функционировать так называемые андроген-репрессированные гены, вследствие чего наблюдается физиологическая гибель клеток - апоптоз. Клинически это проявляется атрофией ткани.

Опухолевая трансформация эпителиальных клеток простаты связана с извращением андрогенного контроля со стороны позитивных, негативных и андроген-репрессорных генов. Когда отмечается делеция негативного типа генной регуляции (нет механизма ограничения числа клеток и их физиологической смерти), в опухоли есть клоны клеток андроген-чувствительные и андроген-независимые. При дальнейшем прогрессировании отмечается нарушение генов позитивной регуляции (инициация клеточного деления). В этой ситуации опухоль становится андроген-независимой.

Принятые в клинической практике лечения рака простаты гормональные воздействия направлены на подавление эндогенных андрогенов: антиандрогены, связывающие андрогенные рецепторы и мешающие их взаимодействию с зоной андрогенного ответа ДНК, орхэктомия или RH-LH аналоги, прерывающие синтез андрогенов в яичках, эстрогены, прямые антагонисты андрогенов, и т.д. Поэтому при прогрессировании опухолей на фоне кастрационного уровня тестостерона бессмысленно менять эндокринные препараты - опухоль простаты превратилась в андрогеннезависимую.

Эталонным антиэстрогеном остается тамоксифен. Остановимся кратко на его адъювантной и лечебной роли.

Адъювантное применение тамоксифена в течение 5 лет у больных РМЖ с положительными рецепторами в менопаузе уменьшает число смертей на 17-21% по сравнению с контролем. "Соревнуются" за первое место для адъювантной терапии у больных в менопаузе другие антиэстрогены - ралоксифен, идоксифен, фазлодекс, а также ингибиторы ароматазы - аримидекс, летрозол и экземестан.

Адъювантная терапия тамоксифеном у менструирующих больных с положительными рецепторами менее активна, чем у пациенток в менопаузе: смертность по сравнению с контролем уменьшается на 6%. Для адъювантной терапии менструирующих больных прибегают одновременно с назначением тамоксифена к кастрации или использованию его совместно с аналогами RH-LH.

У диссеминированных больных РМЖ в менопаузе эффектом или длительной стабилизацией отвечают от 33 до 50% больных. Тамоксифен - незаменимый препарат у пациенток РМЖ в возрасте старше 80 лет. Отягощенные многими неопухолевыми болезнями, такие женщины часто не могут перенести ни операцию, ни облучение, ни химиотерапию. Тамоксифен может продлить их жизнь, привести к ремиссии, даже полной, и при наличии только первичной опухоли и при диссеминации.

Тамоксифен применяют также для лечения РМЖ у мужчин, а также больных раком тела матки, раком яичников, меланомой, раком поджелудочной железы, карциноидными опухолями, мезотелиомой, раком почки, раком предстательной железы, глиальными опухолями, астрацитомами. Описан эффект тамоксифена при десмоидах и гемангиоэндотелиомах.

Перспективными новыми антиэстрогенами являются: а) ралоксифен, примененный в программах профилактики остеопорозов у здоровых женщин в менопаузе; препарат сократил заболеваемость РМЖ на 50%; б) идоксифен, проявляющий активность при РМЖ при резистентности к тамоксифену; в) фазлодекс - стероидный антиэстроген, захватывающий большее число рецепторов, чем тамоксифен.

Относительно новым направлением в эндокринной терапии рака является ингибиция ароматазы - фермента, отвечающего за синтез эстрона из андростендиона. Основное место синтеза эстрогенов у менструирующих женщин - яичники. При менопаузе функция яичников прекращена, и главным источником эстрона становятся жировая клетчатка, печень, мышцы и раковые опухоли молочной железы. У менструирующих женщин и в менопаузе синтез эстрона катализируется ароматазой. Но у менструирующих он контролируется по законам обратной связи LH и FSH. Эти гормоны гипофиза "работают" синхронно и отвечают за постоянный баланс "сырья " (андростендиона) и "наработчика" (ароматазы).

Низкий уровень эстрогенов стимулирует экспрессию гипофизом гонадотропинов, которые подстегивают синтез андростендиона в тека клетках и ароматазы в гранулярных клетках. Таким образом, ингибиторы ароматазы не активны у менструирующих больных РМЖ. У пациентов в менопаузе ось гипоталамус-гипофиз-яичники разорвана, и подавление ароматазы прерывает предпоследнюю стадию эстрогенного синтеза и значительно снижает циркуляцию эндогенных эстрогенов (более чем на 80%) и их пагубное влияние на рост РМЖ.. К ингибиторам ароматазы последнего поколения, селективным и мало токсичным, относят нестероидные летрозол и аримидекс и стероидный экземестан или аромазин.

Летрозол подавляет ароматазную активность во много раз сильнее, чем другие ингибиторы. Например, эта активность подавляется летрозолом в 170 раз выше, чем от наиболее доступного по ценам и не очень селективного аминоглютетимида. Вместе с тем, показатели степени ароматазного подавления не могут считаться надежными прогностическими критериями клинической противоопухолевой активности, которая от аминоглютетимида всего на 7% ниже, чем от летрозола. Тем не менее, ремиссии от летрозола дольше, чем от аминоглютетимида, смертность на 16% меньше, а сроки жизни на 8 месяцев больше. Летрозол вытеснил прогестины на 3 линию лечения диссеминированного РМЖ у женщин в менопаузе и по показателям непосредственного эффекта, и по меньшей токсичности.

Летрозол нашел применение и как неоадъювантное средство 1-й линии эндокринной терапии у больных с относительно небольшим опухолевым процессом. При первичной опухоли >3 см и отсутствии отдаленных метастазов удалось добиться уменьшения объема опухоли на 87%.

Для аримидекса также доказаны преимущества по сравнению с мегейсом при лечении РМЖ в менопаузе. На 10% больше от первого препарата была 2-х летняя выживаемость, на 5 месяцев длительнее была медиана выживаемости при меньшей токсичности. Аримидекс оказался активным при резистентности к тамоксифену и аминоглютетимиду. Известны также исследования роли неоадъювантного применения аримидекса. Первичная опухоль уменьшается в среднем на 80-88%.

Проводятся широкие сравнительные исследования 1-й линии адъювантной роли аримидекса и тамоксифена. Пока установлена большая токсичность тамоксифена.

Следует остановиться еще на одном вопросе, касающемся сравнения летрозола и аримидекса. Завершенных прямых сравнительных клинических исследований нет. Сравнение летрозола с мегейсом выявило разницу в непосредственной эффективности в пользу летрозола и его лучшую переносимость и не установило различий в выживаемости больных. Сравнение аримидекса с мегейсом выявило разницу в средней продолжительности жизни и выживаемости в пользу аримидекса, а также его лучшую переносимость, чем мегейса, и не установило различий в непосредственной эффективности 2-х препаратов.

В онкологии есть трудные вопросы, связанные с близкими эффектами в отношении опухоли таксола и таксотера, тамоксифена и торемифена, доксорубицина и эпирубицина и т.д. Будущее, возможно, более рельефно покажет преимущества того или иного ингибитора ароматазы.

Антиандрогены касодекс, флутамид, андрокур, анандрон связывают андрогенные рецепторы в ядрах клеток мишеней, прерывая взаимодействие андрогенов с рецепторами и комплекса андроген-рецептор с ДНК. Комплекс антиандроген-андрогенный рецептор не способен, в отличие от комплекса андроген-андрогенный рецептор, стимулировать транскрипцию андроген регулируемых генов.

Антиандрогены + орхэктомия или + применение аналогов LH-RH гормонов обуславливает полную андрогенную блокаду - метод выбора для лечения больных с диссеминированным раком простаты. Результаты применения гормонов на более ранних этапах болезни пока противоречивы.

Оригинальной является концепция прерывистой эндокринной терапии. Тактика сохранения чувствительных к андрогенам клонов опухолевых клеток позволяет сделать болезнь хронической, более продолжительной и менее злокачественной, более длительное время чувствительной к гормонам.

Особое место в эндокринотерапии опухолей принадлежит аналогу соматостатина - сандостатину. Этот пептидный гормон подавляет секрецию многих гормонов и ферментов и в результате способен оказывать противоопухолевый эффект при опухолях островкового аппарата поджелудочной железы, раке этого органа, карциноидах, медуллярном раке щитовидной железы.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей.

2. Stewart A.J., Westley B.R., May F.E.B. Modulation of the proliferative response of breast cancer cells to growth factors by estrogen. Br.j.Canc. 1992; 66:640-648.

3. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы. В кн. "Новое в терапии рака молочной железы". Ред. Переводчикова Н.И., 1998, стр. 19-23.

4. Osborne C.K., Arteaga C.L. Autocrine and paracrine growth regulation of breast cancer: clinical implication. Br. Canc. Res. Treat. 1990,158:3-11.

5. Osborne K. Recent changes in the adjuvant treatment of breast cancer. In "Breast Cancer Perspectives on Data and Developments" San Antonio 1999, 31-34.

7. Dixon J.M., Love G.D.B., Tucher S., et.al. Letrоzole as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer. Proc. ASCO 1998, ab. 104.

8. Jonat W., Howell A., Blomqist C. et.al. A randomized trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrazole with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur. J.Canc. 1996, 32:A:404-412.

9. Dixon M.J., Renshow L., Bellamy C., et.al. Arimidex as neoadjuvant therapy causes large reduction in tumor volume in postmenopausal women with large operable breast cancer. Proc. ASCO 1999, ab. 345.

10. Nabholtz J.M. Results of a North American first-line trial comparing "Arimidex" with tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Satel. Symp. Astra Zeneca ECCO 10, 1999.

11. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М., 1999.

12. Горбунова В.А., Орел Р.Ф., Егоров Г.Н. Редкие опухоли АПУД системы (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (клиника, диагностика, лечение). М., 1999.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Гормонотерапия

Если спросить любого человека, что управляет всеми процессами в нашем организме, многие не задумываясь ответят, что «главный дирижер» — нервная система. И обычно забывают о её не менее важном напарнике — эндокринной системе. В нашем теле вырабатывается множество разных гормонов, они распространяются с током крови и влияют на работу практически каждой клетки.

К сожалению, определенные гормоны могут стимулировать рост некоторых злокачественных опухолей. Эти эффекты можно заблокировать с помощью гормонотерапии.

Не следует путать гормонотерапию при раке с заместительной гормональной терапией (ЗГТ), которую назначают, например, женщинам во время менопаузы. Цель ЗГТ — искусственно ввести в организм недостающие гормоны. Гормонотерапию при онкологических заболеваниях, напротив, назначают, чтобы заблокировать эффекты гормонов.

В онкологии гормонотерапию можно проводить тремя разными способами:

Заблокировать эффекты гормонов. На поверхности клеток есть рецепторы — особые молекулы, которые нужны, чтобы гормон мог присоединиться и оказать свои эффекты. Если заблокировать эти рецепторы специальными лекарствами, клетка перестанет реагировать на гормоны.
Остановить выработку гормонов. Это можно сделать с помощью лекарств или хирургически удалить орган, который производит гормоны.
Удалить рецепторы к гормонам с поверхности клеток или нарушить их структуру. Этот способ напоминает первый.

При каких типах рака используется гормонотерапия?

Далеко не всякая злокачественная опухоль обладает чувствительностью к гормонам. Существует всего четыре типа злокачественных опухолей, при которых может быть эффективна гормональная терапия при раке:

рак молочной железы;
рак простаты;
рак яичников;
рак матки.

Как узнать, что пациенту показана гормонотерапия?

Но даже те злокачественные опухоли, что перечислены выше, не всегда имеют рецепторы к гормонам. Например, при раке молочной железы таким свойством обладают только 2/3 опухолей.

Получить заочную консультацию врача

Гормонотерапия рака молочной железы

Для лечения гормонотерапией рака молочной железы применяют препараты, блокирующие эффекты эстрогенов, и методы, направленные на уменьшение их выработки.

Лекарства, блокирующие эффекты эстрогенов

Тамоксифен блокирует эстрогеновые рецепторы на поверхности клеток молочной железы, но в других тканях действует как эстроген, поэтому его называют селективным модулятором эстрогеновых рецепторов. Этот препарат применяют в следующих случаях:

Для профилактики рака молочной железы у женщин из группы повышенного риска, например, у носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.
После органосохраняющей операции по поводу протоковой карциномы in situ. Это помогает снизить риск рецидива. Лечение тамоксифеном в данном случае нужно проводить в течение 5 лет.
У женщин до менопаузы с инвазивным раком молочной железы после (или до) хирургического вмешательства. Курс гормонотерапии в течение 5–10 лет помогает снизить риск рецидива, повторного развития рака молочной железы, улучшить выживаемость.
Гормонотерапия при раке молочной железы с метастазами тамоксифеном помогает замедлить или остановить рост злокачественных опухолей, или даже уменьшить их размеры.

Торемифен также относится к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов. Его применяют у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы. Если пациентка ранее уже получала лечение тамоксифеном, и он перестал помогать, торемифен тоже вряд ли поможет.

Фулвестрант, в отличие от тамоксифена, действует как антиэстроген не только в молочной железе, но и во всех других органах. Он блокирует и повреждает эстрогеновые рецепторы. Его обычно назначают женщинам в постменопаузе для лечения рака молочной железы, при котором неэффективны другие гормональные препараты.

Методы, которые уменьшают выработку эстрогенов в яичниках

Заблокировать выработку эстрогенов можно медикаментозными препаратами или хирургическим путем.

Ингибиторы ароматазы (ИА) блокируют фермент ароматазу, который отвечает за синтез эстрогенов в постменопаузе в жировой ткани. Также эти препараты могут быть назначены женщинам до менопаузы. К этой группе относятся: летрозол, анастрозол, экземестан.

Показания к применению ингибиторов ароматазы:

В качестве адъювантной (после операции) терапии для снижения риска рецидива. Нередко препараты из этой группы применяют в сочетании с тамоксифеном. Схемы лечения могут быть разными: 2–3 года тамоксифен, затем ИА до 5–10 лет, либо 2–3 года ИА, затем тамоксифен до 5–10 лет, или 5 лет тамоксифен, затем 5 лет ИА, или только ИА в течение 5–10 лет.
Если женщине осталось немного до менопаузы, и у нее диагностирован рак молочной железы на ранней стадии, то сначала врач может назначить тамоксифен, а затем, уже в постменопаузе — ИА. Другая схема лечения в таких случаях — ИА в сочетании с агонистами лютеинизирующего гормона .
При метастатическом раке молочной железы у женщин в постменопаузе.

Агонисты лютеинизирующего гормона блокируют выработку эстрогенов в яичниках и вызывают временную менопаузу. Их назначают женщинам в пременопаузе, нередко в сочетании с другими препаратами для гормонотерапии при раке.

Химиопрепараты из некоторых групп повреждают яичники и нарушают выработку гормонов. Этот эффект, в зависимости от типов и дозировок препаратов, может быть временным или сохраняться навсегда.

Хирургическое удаление яичников (оофорэктомию) выполняют в крайних случаях, когда невозможно проведение гормональной терапии медикаментозными препаратами.

Гормональная терапия может вызывать серьезные побочные эффекты. Перед ее назначением врач должен тщательно оценить риски, сопоставить потенциальную пользу с вероятностью развития тяжелых осложнений.

Гормонотерапия рака простаты

Гормонотерапия при раке простаты направлена на подавление эффектов мужских половых гормонов — андрогенов, в первую очередь тестостерона и дигидротестостерона. Именно они активируют рост злокачественной опухоли. Основные показания к гормональной терапии при раке предстательной железы:

Запущенный рак, при котором противопоказано хирургическое лечение, лучевая терапия.
Рецидив после хирургического удаления опухоли, лучевой терапии.
В качестве неоадъювантной терапии или вместе с лучевой терапией, если опухоль очень агрессивная, и высок риск рецидива. Кроме того, перед облучением гормонотерапия помогает уменьшить опухоль, благодаря чему ее проще уничтожить.

Наши врачи вам помогут

Снижение выработки андрогенов

вырабатываются мужскими половыми железами — яичками — а также надпочечниками. Для того чтобы подавить их синтез, применяют разные виды гормональной терапии.

Агонисты лютеинизирующего гормона (аЛГРГ) воздействуют на определенные рецепторы в гипофизе, и он начинает вырабатывать гормоны, которые заставляют яички более активно производить андрогены. Но если принимать препарат довольно долго, наступает обратный эффект. Уровень тестостерона в крови снижается. Достигается так называемая химическая кастрация.

К этой группе препаратов относятся: лейпрорелин, гозерелин, трипторелин, гистрелину. Они действуют не сразу. В течение первой недели уровень тестостерона, напротив, повышается, и состояние может ухудшиться. Например, если опухоль в простате не была удалена, она увеличивается и затрудняет мочеиспускания. Усиливаются боли, вызванные метастазами в костях. Через 2–4 недели концентрация гормона в крови падает, как после кастрации. Начинается терапевтический эффект. Чтобы не произошло начального эффекта «вспышки», вместе с аЛГРГ назначают антиандрогены.

Антагонисты лютеинизирующего гормона блокируют выработку тестостерона сразу. При их применении эффекта «вспышки» нет. К этой группе относится препарат дегареликс (Фирмагон). Его вводят в виде инъекции под кожу раз в месяц.

Удаление яичек, или орхиэктомия, намного проще и дешевле, чем химическая кастрация, но, как правило, пациенты стараются избегать этой процедуры, предпочитая вводить лекарства.

Препараты, которые блокируют выработку андрогенов за пределами яичек

Абиратерон (Зитига) блокирует фермент CYP17, благодаря чему клетки перестают вырабатывать тестостерон. Его применяют для лечения агрессивных распространенных опухолей простаты, когда неэффективна хирургическая и химическая кастрация, принимают в виде таблеток ежедневно. Абиратерон блокирует выработку и других гормонов (глюкокортикоидов), поэтому для профилактики побочных эффектов пациентам параллельно назначают преднизон.
Кетоконазол (Низорал) — противогрибковый препарат, он, так же, как и абиратерон, блокирует выработку андрогенов. Обычно его назначают мужчинам с раком простаты на поздних стадиях, когда в организме есть много вторичных опухолевых очагов. Он также блокирует синтез глюкокортикоидов

Препараты, которые блокируют эффекты андрогенов

Антагонисты андрогеновых рецепторов, или антиандрогены — препараты, которые блокируют рецепторы на поверхности опухолевых клеток в простате и не дают к ним присоединиться мужским половым гормонам.

К этой группе относят флутамид, бикалутамид, нилутамид, а также препараты нового поколения — энзалутамид, апалутамид.

Антиандрогены применяют для гормонотерапии при раке предстательной железы в следующих случаях:

Антиандрогены

Как победить рак простаты? В каких случаях необходима гормональная терапия антиандрогенами? Побочные эффекты и способ применения.

Одним из самых распространенных онкологических заболеваний у мужчин из развитых стран является рак предстательной железы. Он занимает лидирующие позиции наряду с раком легких, желудка и кожи. 1

Этот вид онкологии обычно является гормоночувствительной опухолью. Особенно сильно на ее развитие и рост воздействуют высокие титры мужских половых гормонов: тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона и андростендиола. На 90–95% их синтез происходит в клетках Лейдига в яичках и только 5–10% имеет надпочечниковое происхождение 2,3 .

Чтобы замедлить рост опухоли и остановить прогрессирование болезни, необходимо максимально снизить уровень гормонов андрогенов. Для этого применяется медикаментозная или хирургическая кастрация. Кроме того, существует группа препаратов антагонистов андрогенов — антиандрогенов. Эти лекарства позволяют эффективнее бороться с болезнью и применяются совместно с кастрацией.

Гормонотерапия при раке предстательной железы

Рак простаты у мужчин – злокачественная опухоль, чаще всего ацинарная аденокарцинома, разрастающаяся из железистых клеток 3 . Она возникает в одной или обеих долях этой железы. Может иметь четкую локализацию или затрагивать весь объем органа с вовлечением семенных пузырьков. Степень морфологических изменений этой опухоли оценивается по шкале Глисона 3 . Это относительно медленный вид рака, но без должного лечения он прогрессирует и поражает близлежащие ткани: лимфоузлы, шейку мочевого пузыря, стенки таза и кишечник. Также он может давать метастазы в другие органы.

Коварство этой болезни заключается в том, что на начальных стадиях она не имеет самостоятельных клинических проявлений. Мужчины должны внимательно относиться к своему здоровью и отслеживать появление таких проблем как:

учащенное или затрудненное мочеиспускание;
прерывистая, вялая струя мочи;
регулярные ночные позывы в туалет;
недержание;
появление крови в порции мочи;
эректильная дисфункция;
нарушение акта дефекации;
боль в промежности и дискомфорт в сидячем положении;
отек половых органов или нижних конечностей 1,2 .

Чтобы обнаружить рак простаты на самых ранних этапах, мужчинам показаны регулярные консультации у специалиста и ежегодный скрининг анализов и исследований урологического профиля.

Если болезнь будет установлена, ее лечение может включать 4 :

двустороннюю орхидэктомию — хирургическое удаление тестикул. Это несложная операция, которая может продлить жизнь, уровень гормонов после нее снижается максимально быстро. Она делается под местной анестезией и занимает всего несколько минут. Но к сожалению, ее последствия необратимы для половой функции мужчины.
гормональную терапию инъекциями — мужчине курсами вводят препараты — агонисты или антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Через некоторое время происходит медикаментозная кастрация при сохранных половых органах.
максимальную гормональную блокаду — комбинация любого вида кастрации с антиандрогенами 2 поколения достоверно увеличивает продолжительность жизни пациентов с распространенным РПЖ и на сегодня является стандартом терапии 1-й линии метастатического РПЖ.

Препараты антиандрогенной группы являются первой линией лечения рака предстательной железы. Вся гормональная терапия направлена на снижение воздействия андрогенов на ткань опухоли. Она достаточно эффективна в случае, если новообразование не имеет резистентности к антиандрогенам 5,6 . Гормонотерапия может действовать в двух направлениях:

снижать количество половых гормонов мужчины, вырабатываемых яичками;
полностью блокировать действие андрогенов на клетки опухоли .

Размеры предстательной железы очень зависят уровня гормонального фона мужчины. Поэтому при его снижении уменьшается площадь железистых тканей. Этим можно добиться сразу несколько положительных эффектов:

замедлить скорость прогрессирования болезни;
сократить дозы лучевой терапии;
уменьшить боль;
по возможности нормализовать функцию оттока мочи при ее нарушении 6,7,8 .

Что такое антиандрогены

Рак предстательной железы очень чувствителен к уровню андрогенов. Чем выше их уровень, тем быстрее развиваются онкопроцессы в предстательной железе. Даже очень низкие уровни андрогенов продолжают способствовать прогрессированию болезни. А полное подавление активности андрогенных рецепторов положительно сказывается на замедлении и даже полном купировании болезни. Для этого применяются нестероидные антиандрогены второго поколения.

Механизм действия этих препаратов основан на сильном ингибиторном влиянии на андрогенные рецепторы. Препараты этого класса блокируют несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов:

конкурентно ингибируют связывание андрогенов с андрогенными рецепторами;
препятствуют ядерной транслокации андрогенового рецептора;
угнетают ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибируют связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК
непосредственно воздействуют на клетки опухоли подавляя ее рост и стимулируя регрессию.

Как происходит гормонотерапия антиандрогенами

Исходя из анамнеза пациента и вида, стадии рака, врач подбирает препарат из группы антиандрогенов 2 поколения . Делаются первичные анализы. Полученные данные будут сравниваться с анализами после проведенной терапии, чтобы оценить ее эффективность. От пациента требуется строгое соблюдение регулярности и времени приема лекарств. От этого будут зависеть результаты лечения. Обычно капсулы или таблетки принимаются 1-2 раза в день, в зависимости от препарата 6,7,8 .

Побочные эффекты от антиандрогенов и их профилактика

Прием антиандрогенов, помимо лечебного действия и замедления роста опухли, может оказать на организм негативное воздействие. Некоторые побочные эффекты могут пройти самостоятельно, а что-то можно скорректировать дополнительной терапией, если вовремя поставить врача в известность.

сердечно-сосудистые осложнения;
снижение потенции, либидо и фертильности;
гинекомастия и болезненность грудных желёз;
гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота);
нарушения функции печени;
тромбоэмболические осложнения;
нервно-психические расстройства
утомляемость;
кожная сыпь и зуд;
гипертензия;
приливы;
артралгия, мышечный спазм;
снижение массы тела;
гипотиреоз;
падения и переломы.

Чтобы максимально обезопасить себя, следует придерживаться здорового образа жизни: достигнуть оптимального веса, не курить, не употреблять алкоголь, поддерживать физическую активность, рационально питаться.

В каких случаях стоит обратиться к врачу

Реакция организма на прием таких серьезных препаратов, как антиандрогены, может быть очень индивидуальной. Чтобы вовремя скорректировать лечение для максимального результата, при возникновении любого из перечисленных выше побочных эффектов или появления других нетипичных состояний нужна консультация у специалиста.

Если в рамках лечения других заболеваний были назначены фармацевтические препараты, их прием необходимо согласовать с лечащим врачом онкологического профиля. На эффективность гормонотерапии антиандрогенами могут влиять не только аптечные лекарства, но и витамины, травы и биологически активные добавки. Их тоже не следует принимать без консультации у специалиста.

Очень важно отслеживать эффективность и безопасность лечения антиандрогенами с помощью лабораторных анализов. К ним следует готовиться по рекомендациям и сдавать строго через определенные промежутки времени. Нормальные показатели общего анализа крови, маркеры работы печени, а самое главное, снижающийся уровень андрогенных гормонов будут свидетельствовать о том, что терапия подобрана правильно.

Прием препаратов, снижающих уровень мужских половых гормонов, может сказываться и на психологическо-эмоциональном настрое. Тем более, когда лечение ассоциировано с наличием опухолей. В такой сложный период нелишней будет помощь профессионального психолога и поддержка ближайшего окружения.

Читайте также: