Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности (ХСН)

Обновлено: 18.04.2024

«Медицинский алфавит. больница — все для ЛПУ»; 3; 2012; стр. 3-6.

Ж. М. Сизова, д. м. н., проф., зав. кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И. М. Сеченова»

Резюме
Проанализированы и обоснованы показания к применению бета-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с позиций доказательной медицины. В последнее время кардинально изменилось отношение к бета-адреноблокаторам в лечении больных ХСН. В арсенале практического врача имеется большой выбор не только оригинальных бета-адреноблокаторов, но и дженерических препаратов, которые должны назначаться сразу после диагностирования ХСН как препараты, надежно снижающие риск внезапной смерти, наиболее высокий в первый год заболевания. Лечение бета-адреноблокаторами должно проводиться индивидуально, с постепенным возрастанием дозировок до рекомендованных целевых значений.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, бета-адреноблокаторы, бисопролол, фармакотерапия, оригинальный препарат, дженерик.

Summary
Analyzed and justified indications of the using beta-blockers to patients with chronic heart failure (CHF) from the positions of evidence-based medicine. Recently, the relation to beta-blockers has changed. General practitioner has a great selection not only of the original beta-blockers, but also generic drugs, which must be appointed immediately after the diagnosis of CHF as drugs, reducing the risk of sudden death, the most high in the first year of the disease. Treatment with the beta-blockers should be carried out individually, with a gradual increase of doses to the recommended values
Key words: chronic heart failure, beta-blockers, bisoprolol, pharmacotherapy, the original drug, generic.

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и возможности современной фармакотерапии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из причин инвалидизации и смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в экономически развитых странах.

Распространенность ХСН очень велика, это самый частый диагноз у больных старше 65 лет. В настоящее время сохраняется устойчивая тенденция роста количества больных ХСН, что связано с повышением выживаемости при других ССЗ, в первую очередь при острых формах ИБС [13]. По данным ВОЗ, пятилетняя выживаемость больных ХСН не превышает 30-50 %. В группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), до 50 % умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации фармакотерапии ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность жизни такой категории больных.

Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики развития, так и для лечения ХСН, признаны бета-адреноблокаторы [3], поскольку активация симпатоадреналовой системы (САС) является одним из ведущих патогенетических механизмов развития ХСН.

Препараты этой группы прошли эволюционный путь от полного отрицания до единодушного признания. Длительное время ХСН традиционно считалась противопоказанием для назначения бета-адреноблокаторов в связи с их возможным кардиодепрессивным действием. Однако положительный клинический опыт их применения у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и у лиц, перенесших ИМ, на фоне имевшейся у них сердечной недостаточности, позволил считать опасность кардиодепрессивного действия бета-адреноблокаторов значительно преувеличенной.

Более того, исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что бета-адреноблокаторы не только не ухудшают прогнозу этих больных, но, напротив, длительное применение их снижает риск смерти, приводит к улучшению гемодинамических показателей, снижению степени выраженности клинических симптомов ХСН и частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией кровообращения [11, 14, 16]. Посредством блокады САС и ренин-ангиотензиновой (РААС) систем бета-адреноблокаторы предупреждают развитие процессов ремоделирования миокарда, уменьшают степень выраженности гипоксии миокарда, предотвращают гибель кардиомиоцитов вследствие некроза и апоптоза, уменьшают застойные явления [3, 7].

Одним из первых исследований, которое подтвердило теоретические предпосылки возможности назначения бета-адреноблокаторовпри ХСН, стало двойное слепое многоцентровое европейское исследование CIBIS. Результаты исследования показали, что добавление бисопролола к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), мочегонным и сердечным гликозидам снижает риск смерти больных ХСН. Была выявлена категория больных, у которых такая терапия могла быть более успешной: это пациенты с ЧСС более 80 уд. в минуту, более тяжелой ХСН и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка и больные ХСН неишемической этиологии. Анализируя результаты исследования CIBIS, можно предположить, что лишь небольшое число пациентов, включенных в протокол, не позволило достичь статистически значимого различия в показателях смертности пациентов.

В настоящее временя накоплен достаточный опыт по оценке эффективности и безопасности бета-адреноблокаторов при ХСН. Метаанализ результатов основных исследований (CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS и др.) по изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных ХСН показал, что дополнительное назначение этой группы препаратов к ингибиторам АПФ не только улучшает гемодинамические показатели и самочувствие больных, но и способствует улучшению показателей качества жизни, снижает частоту госпитализации по поводу сердечной декомпенсации на 41 % и риск смерти больных ХСН на 37 % [12].

Следует отметить, что достоверные данные о положительном действии бета-адреноблокаторов при долгосрочном лечении ХСН получены лишь при применении бисопролола, карведилола, метопролола и небиволола, соответственно только эти препараты могут рассматриваться при выборе лечения ХСН.

Одним из бета-адреноблокаторов, имеющих высокую степень селективности, мягкий профиль клинического действия и хорошую безопасность, является бисопролол. В исследовании CIBIS-II было доказано, что присоединение бисопролола к терапии ингибиторами АПФ позволяет снизить риск смерти больных ХСН на 34 % (р < 0,0001) [9, 10].

Наш собственный опыт применения бисопролола в составе комбинированной фармакотерапии (ингибиторы АПФ, диуретики и антагонисты альдостерона) у больных тяжелой ХСН с ФВ левого желудочка менее 35 % и активацией системы цитокинов показал, что через 24 недели непрерывной терапии отмечалось снижение уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) с 12,37 ± 6,00 до 2,24 ± 1,28 пг/мл (р < 0,0001) по сравнению с группой больных ХСН, не получавших бисопролол: с 14,88 ± 8,77 до 8,30 ± 3,80 пг/мл (р < 0,05).

Комбинированная фармакотерапия ХСН в сочетании с бисопрололом и без бисопролола вызывала прирост толерантности к физической нагрузке у больных обеих групп. Однако у больных ХСН с активацией системы цитокинов, получавших бисопролол, прирост пороговой мощности нагрузки, общего объема работы и максимального времени нагрузки был достоверно более выраженным по сравнению с больными группы контроля, получавшими комбинированную терапию ХСН без бисопролола.

Повышение уровня цитокинов у больных ХСН, главным образом ФНО-а, вероятно, объясняется высокой активностью САС. В литературе представлены данные об изменении уровня катехоламинов на различных стадиях прогрессирования ХСН, начиная с момента развития инфаркта миокарда и заканчивая терминальной стадией ХСН [15]. Результаты этих исследований показали, что уровень циркулирующих медиаторов САС прямо пропорционален тяжести клинических проявлений и длительности заболевания. Эти данные в свете представлений о взаимодействии САС и системы цитокинов помогают объяснить полученные нами результаты о наличии более длительного анамнеза ХСН у больных с повышенным уровнем ФНО-а плазмы крови.

Сопоставление степени выраженности клинико-инструментальных проявлений ХСН и уровня концентрации ФНО-а плазмы крови выявило достоверную корреляционную связь между степенью выраженности ХСН и концентрацией ФНО-а плазмы крови.

Важным аспектом фармакотерапии любого заболевания является переносимость лекарственных препаратов. Большинство побочных реакций, возникших у больных ХСН, принимавших бисопролол, имели место в ходе фазы титрации дозы препарата. Возникшие побочные реакции не требовали отмены препарата ни у одного пациента и были устранены путем снижения дозы бисопролола и изменениями в режиме поддерживающей фармакотерапии.

Ухудшение клинического состояния и морфофункциональных показателей в начальный период лечения бисопрололом отмечены у 18 % больных ХСН, что указывает на особую осторожность в ходе титрования дозы препарата пациентов тяжелой ХСН с активацией системы цитокинов.

В связи с этим остается обсуждаемым вопрос: с какой группы препаратов следует начинать лечение ХСН — с ингибиторов АПФ или бета-адреноблокаторов? Какую стратегию лечения ХСН выбрать? Каков оптимальный режим стартовой терапии?

Согласно европейским рекомендациям 2005 года, начинать лечение ХСН рекомендовано с ингибиторов АПФ и только затем добавлять бета-адреноблокаторы. Однако известно, что в процессе развития ХСН симпатоадреналовая система активируется раньше, чем РААС, при этом бета-адреноблокаторы более эффективно снижают концентрацию норадреналина, чем ингибиторы АПФ, которые, в свою очередь, более эффективно снижают концентрацию ангиотензина II. Это позволяет предположить, что на начальных этапах развития ХСН, преобладании выраженной тахикардии и невысоком АД возможно и, более того, целесообразно начинать лечение ХСН с бета-адреноблокаторов.

Результаты исследования CIBIS III показали, что начало лечения больных со стабильной легкой или средней степени выраженности ХСН с бета-адреноблокатора с последующим применением ингибитора АПФ (эналаприла) так же эффективно и безопасно, как и с ингибитора АПФ. Обе стратегии клинически сопоставимы. Более того, бета-адреноблокаторы, назначаемые в первую очередь, могут снижать риск смерти, особенно в первые годы лечения [16]. Известно, что основной причиной летальности в начальной стадии ХСН является внезапная смерть [13]. Доказано преимущество профилактики внезапной смерти бета-адреноблокаторами над ингибиторами АПФ. Однако такой подход к лечению является возможным у больных ХСН только после стабилизации состояния из-за опасности развития отрицательного инотропного эффекта бета-адреноблокаторов в начале лечения.

Арител ® подтвердил свою терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату в исследовании Кардиоканон [6], в котором сравнивалась комплексная терапия пациентов с ИБС оригинальными препаратами и дженериками.

Полученные результаты о клинической эквивалентности оригинального бисопролола (Конкор ® ) и первого российского дженерика (Арител ® ), помимо уже имеющихся данных о биоэквивалентности, позволяют говорить о равнозначном клиническом эффекте при проведении вторичной профилактики ССЗ и их осложнений, в том числе и у больных ХСН.

Использование дженериков при длительной терапии ХСН позволяет значительно снизить затраты на лечение. В результате более низкой стоимости дженерики доступны большему числу пациентов.

Особого внимания заслуживает фармакотерапия ХСН у больных пожилого возраста и с когнитивными нарушениями. Одним из требований современной фармакотерапии при лечении ХСН у таких больных является удобство применения препарата [2]. Необходимо отметить, что больным ХСН пожилого возраста и с когнитивными расстройствами трудно принимать лекарства со сложным режимом титрования, они обычно не фиксируют побочных эффектов или симптомов передозировки препаратов. Это требует назначения лекарственных препаратов с простым режимом приема (лучше однократным), низкой вероятностью лекарственных осложнений, а также удобных лекарственных форм (таблетки, которые больной может свободно проглотить) [4]. Таким препаратом является бисопролол, который полностью отвечает современным требованиям рациональной фармакотерапии пожилых больных ХСН.

Таким образом, в последнее время кардинально изменилось отношение к бета-адреноблокаторам в лечении больных ХСН. В арсенале практического врача имеется большой выбор не только оригинальных бета-адреноблокаторов, но и дженерических препаратов (Арител ® ), которые должны назначаться сразу после диагностирования ХСН как препараты, надежно снижающие риск внезапной смерти, наиболее высокий в первый год заболевания. Лечение бета-адреноблокаторами должно проводиться индивидуально, с постепенным титрованием дозировок до рекомендованных целевых значений.

ЛИТЕРАТУРА

Применение бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности: фокус на бисопролол

Бета-адреноблокаторы являются неотъемлемым компонентом комплекса лекарственных средств для терапии больных при хронической сердечной недостаточности (ХСН), особенно кардиоселективный бета-адреноблокатор бисопролол. Рассмотрены подходы к выбору оптимальног

Beta-adrenergic blocking agents application with chronical impaired cardial function: focusing on bisoprolol

Beta-adrenergic blocking agents are essential component of medical product complex for therapy of chronical impaired cardial function especially cardioselective beta-adrenergic blocking agent bisoprolol. Approaches to selection of optimal starting therapy of chronical impaired cardial function are reviewed.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящий к снижению насосной функции сердца, хронической гиперактивации нейрогормональных систем и проявляющийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме. Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Интерес во всем мире к изучению различных аспектов ХСН обусловливается плохим прогнозом заболевания, увеличением числа больных с ХСН, увеличением числа госпитализаций из-за обострения ХСН, неудовлетворенностью качеством лечения, ростом затрат на борьбу с ХСН. Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа больных с ХСН во всех странах, независимо от политической и экономической ситуации. В настоящее время распространенность клинически выраженной ХСН в популяции составляет не менее 2,0%. С возрастом (у лиц старше 65 лет) частота встречаемости ХСН возрастает до 6–10% и является самой частой причиной госпитализации пожилых больных. За последние 15 лет число госпитализаций больных с ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз. Пятилетняя выживаемость больных с ХСН все еще ниже 50%, а риск внезапной смерти в 5 раз выше, чем в популяции. Точной статистики о количестве пациентов в России нет, тем не менее можно предположить, что их не менее 3–3,5 млн человек, причем это только пациенты со сниженной насосной функцией левого желудочка (ЛЖ) и явными симптомами ХСН. Примерно столько же больных имеют симптомы ХСН при нормальной систолической функции сердца и их вдвое больше, чем имеющих бессимптомную дисфункцию ЛЖ, поэтому речь может идти о 12–14 млн больных с ХСН [1]. Доказано, что в наши дни именно ишемическая болезнь сердца (ИБС) (в сочетании с артериальной гипертонией или без нее) является самой частой причиной ХСН, составляя до 60% всех случаев декомпенсации. В связи со сказанным своевременная диагностика ХСН и знание современных методов лечения весьма актуально.

Подходы к лечению во многом зависят от понимания основных патофизиологических процессов, обусловливающих клинические проявления ХСН. Следует отметить, что в последние десятилетия ХХ века произошли значительные изменения взглядов как на саму проблему понимания развития ХСН, так и ее лечения. Получила распространение так называемая «миокардиальная теория патогенеза хронической сердечной недостаточности». В ее основе лежало представление о чрезмерной активации нейрогормональных систем — ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой (САС). Хорошо известно, что при снижении сердечного выброса, обусловленного нарушением систолы ЛЖ, происходит активация САС, которая носит компенсаторный характер. Это приводит к следующему:

  • повышение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда обеспечивает насосную функцию сердца;
  • происходит поддержание артериального давления (АД) в условиях сниженного сердечного выброса (СВ);
  • потенцируется веноконстрикция, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца через механизм Франка–Старлинга.

Когда необходимость в интенсификации кровообращения проходит, то нет необходимости в повышении активности САС. В условиях же постоянной гемодинамической (и иной) перегрузки сердца происходит длительная гиперактивация САС, нивелирующая положительные моменты активации данной системы.

Нежелательные эффекты длительной активации САС заключаются в следующем:

  1. Происходит дополнительная (помимо основного патологического процесса) гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза. Развитие дисфункции и некроза мышечных волокон происходит вследствие их перегрузки кальцием и угнетения митохондрий, что опосредуется через бета1- и бета2-адренорецепторы сердца и циклического АМФ.
  2. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) способно непосредственно негативно влиять на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, в пораженном же сердце происходит дальнейшее снижение сократительной способности миокарда.
  3. Провоцируется ишемия вне зависимости от состояния коронарного русла.
  4. Провоцируются нарушения ритма сердца.
  5. Стимулируется секреция ренина, снижается почечный кровоток, задерживается жидкость вследствие повышения реабсорбции натрия.

Однако длительная терапия бета-адреноблокаторы (бета-АБ) больных ХСН тормозит и вызывает регрессию патологического ремоделирования сердца (гипертрофию и изменение формы полостей сердца), улучшает функцию сердца (уменьшение тахикардии, торможение апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов, электрическую нестабильность миокарда и косвенно активность РААС). Без преувеличения можно сказать, на сегодняшний день бета-АБ являются неотъемлемой частью лечения ХСН. Долгое время считалось, что бета-АБ противопоказаны у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.

Пересмотр представлений о возможности применения бета-АБ у больных ХСН начался в 80-е годы, когда Swedberg и соавт. [2] сообщили, что длительное назначение небольших доз бета-АБ (в сочетании с диуретиками) улучшает функцию ЛЖ и увеличивает продолжительность жизни больных с дилатационной кардиомиопатией (за 3 года наблюдения смертность среди больных, получавших бета-АБ, составила 48%, тогда как в контрольной группе — 90%). С того времени выполнено достаточное количество контролируемых исследований, посвященных изучению влияния различных бета-АБ на показатели функции ЛЖ и продолжительность жизни больных с ХСН.

В настоящее время бета-АБ являются неотъемлемым компонентом комплекса лекарственных средств, предназначенных для лечения больных ХСН различной этиологии. Особое внимание привлекает кардиоселективный бета-АБ 2-й генерации бисопролол (Конкор ® ). Так, в 1994 г. было проведено двойное слепое многоцентровое европейское исследование CIBIS [3]. В это исследование был включен 641 больной с III–IV функциональным классом ХСН, в добавление к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и мочегонным больные получали бисопролол (2,5–5 мг/сут) или плацебо в течение 2 лет. Риск смерти снизился на 20% среди больных, получавших бисопролол, наиболее успешной была терапия у тех пациентов, ЧСС которых была более 80 уд./мин, а также среди больных с ХСН неишемической этиологии. Это исследование отчетливо показало целесообразность применения бета-АБ (а конкретно, бисопролола) у больных с ХСН (достаточно тяжелой). Исследование CIBIS II [4] включало уже 2647 больных с ХСН III-IV функциональных классов и фракцией выброса ЛЖ менее 35%. Период наблюдения составил в среднем 1,3 года. Бисопролол (Конкор ® ) назначали в дозе 1,25 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 10 мг/сут. Результаты исследования оказались весьма впечатляющими: выявлено снижение общей смертности на 32%, снижение частоты внезапной смерти на 42%, снижение частоты госпитализаций на 15% (в том числе по поводу сердечной декомпенсации на 32%). Важно отметить, что эффективность бисопролола (Конкора ® ) не зависела от тяжести и этиологии ХСН (у больных с ИБС эффект был даже более выраженным, чем при дилатационной кардиомиопатии). Риск декомпенсации, требующей госпитального лечения, под влиянием бисопролола снижался на 30%. Существенно, что бисопролол переносился так же хорошо, как и плацебо, частота вынужденной отмены препарата составила всего 15%. Основной опасностью при лечении больных с ХСН может быть развитие атриовентрикулярной блокады или выраженной гипотонии. Предупредить эти осложнения можно, начиная с назначения небольшой дозы препарата (1,25 мг), которая постепенно повышается. CIBIS II — первое крупное исследование, доказавшее положительное влияние кардиоселективного бета-АБ бисопролола на течение заболевания у больных с выраженной ХСН независимо от характера заболевания, приведшего к развитию декомпенсации. Это исследование показало способность бисопролола продлевать жизнь больных с ХСН.

В настоящее время бисопролол внесен Международными кардиологическими обществами, а также ВНОК в число препаратов, предназначенных для лечения ХСН различной этиологии.

Представляется также весьма интересным вопрос: можно ли начинать лечение больных с ХСН с назначения бета-АБ и, в частности, бисопролола? Дело в том, что в процессе развития ХСН САС активируется раньше, чем РААС, в то же время бета-АБ более эффективно снижают концентрацию норадреналина, нежели иАПФ (кроме того, бета-АБ способны снижать также активность РААС). иАПФ, в свою очередь, более эффективно снижают концентрацию ангиотензина II (А II) у больных ХСН (которые уже находятся на терапии бета-АБ, последние положительно влияют на «ускользание» влияния иАПФ на содержание АII). Сказанное позволяет утверждать, что на начальных этапах развития ХСН, возможно, более целесообразно назначать бета-АБ. На этот вопрос весьма недвусмысленный ответ дает многоцентровое исследование CIBIS III [5], основная гипотеза которого состоит в утверждении, что начало терапии больных с ХСН можно начинать с бета-АБ (в частности, бисопролола) к которому в дальнейшем добавляется иАПФ. Таким образом, основная цель CIBIS III состояла в том, чтобы показать, что стартовая терапия бисопрололом (к которому затем присоединялся эналаприл) сравнима (не хуже) с обратным назначением препаратов (сначала эналаприл, а затем бисопролол) в профилактике смерти и госпитализации по различным причинам (в первую очередь — кардиальным). В исследовании участвовало 1010 пациентов с ХСН II–III функционального класса. В одной группе больных бисопролол (Конкор ® ) титровался начиная с 1,25 мг/сут до целевой дозы в 10 мг/сут, в другой — эналаприл (Энап) начальную дозу составил 5 мг/сут, конечная доза была равна 20 мг/сут (данная фаза исследования составила 6 мес, затем в течение 18 мес больные получали одновременно оба препарата (бисопролол (Конкор ® )— с 1,25 мг/сут до 10 мг/сут, эналаприл (Энап) — начиная с 5 мг/сут до 20 мг/сут). Было установлено, что монотерапия бисопрололом в начале лечения ХСН не только не уступает по эффективности эналаприлу, а по некоторым показателям даже превосходит монотерапию иАПФ. Конкор ® так же безопасен, как и иАПФ, при использовании в качестве монотерапии в начальной стадии лечения ХСН. Таким образом, результаты исследования CIBIS III поддерживают концепцию «свободного выбора» для начальной терапии ХСН бета-АБ или иАПФ, основанную на личном решении врача с учетом индивидуальных особенностей больного. Вопрос стоит так: можно ли назначить больному с ХСН бета-АБ без иАПФ? Однако вопрос стоит не в противопоставлении иАПФ бета-АБ, а в выборе оптимального режима стартовой терапии. Внезапная смерть во время первых 6 месяцев монотерапии в группе больных, получавших бисопролол, отмечена в 8 из 23 смертельных исходов; смертельных исходов в группе, получавших эналаприл, — 16 из 32. В течение первого года в группе начинавших лечение бисопрололом было 16 (из 42), в группе начинавших лечение эналаприлом эти показатели равнялись соответственно 29 из 60 (то есть на 46% меньше в группе больных, начинавших лечение Конкором ® ). Это позволило сделать вывод, что у больных 65 лет и старше с легкой или умеренной стабильной ХСН (фракцией выброса, равной или менее 35%) начало терапии с назначения Конкора ® достоверно превосходит начало терапии с назначения эналаприла по снижению случаев внезапной смерти в течение первого года. Достоверные различия в количестве случаев внезапной смерти между стратегиями терапии сохранялись после 6 месяцев комбинированной терапии. Тем не менее современные рекомендации предлагают начинать лечение ХСН с иАПФ, вслед за чем советуют добавлять высококардиоселективный бета-АБ (в данном случае — бисопролол).

Применение бета-АБ существенно снижает смертность больных с ХСН. Таким образом, всех пациентов с ХСН и кардиомегалией следует рассматривать как претендентов на лечение бета-АБ. Для начала терапии необходима гемодинамическая стабильность пациента. Применение бета-АБ не является вариантом неотложной терапии в большинстве случаев ХСН. Необходимо начинать лечение с малых доз (применительно к бисопрололу — это 1,25 мг/сут), через две недели доза удваивается, что делается с целью предотвращения побочных явлений. Не следует значительно увеличивать дозу в интервале 2 нед. Именно постепенность в наращивании дозы препарата — залог успеха в применении бета-АБ у больных ХСН. Снижение ЧСС более 10 уд./мин является достоверным критерием бета-адреноблокады.

В настоящее время трудно представить лечение ХСН без применения высокоселективных бета-АБ; не случайно в учебнике «Внутренние болезни» S. Davidson (20-е издание, 2006 г.) приведены следующие слова: «Добавление пероральных бета-АБ в увеличивающихся дозах к стандартной терапии, включающей иАПФ, у больных с ХСН уменьшает частоту смерти и госпитализации. Число больных, которых следует лечить 1 год, чтобы предотвратить одну смерть, равно 21» [6].

Литература

В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Ф. Н. Зябрев

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Применение бета-блокаторов при хронической сердечной недостаточности

А. Н. КАЛЯГИН, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней Иркутского государственного медицинского университета, заместитель главного врача по терапии МУЗ «Клиническая больница №1 г. Иркутска», кандидат медицинских наук

На протяжении долгого промежутка времени перспективность применения бета-адреноблокаторов (БАБ) в лечении больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ставилась под сомнение в связи с наличием отрицательного инотропного эффекта. Однако с 1997 г. был достигнут консенсус в вопросах использования этой группы лекарств, основой чего явилась целая серия исследований, выполненных на основании прин­ципов доказательной медицины (COMET, BEST, CIBIS, MERITHF, COPERNICUS, SENIORS), и продемонстрированная двуфазность их действия. В настоящее время они обозначены как основной препарат для этой категории больных в Европейских (2005) и Национальных (2007) рекомендациях. Фактически, по меткому выражению Г.И. Сторожакова и А.В. Мелихова (2008), «назначение БАБ — это финальный штрих в создании индивидуальной для каждого пациента программы лечения сердечной недостаточности».

Теоретическими предпосылками для применения БАБ при ХСН послужили неблагоприятные изменения, возникающие при активации симпатоадреналовой системы:

  1. Гемодинамические — уменьшение фракции выброса, вазоконстрикция и уменьшение перфузии жизненно важных органов (сердце, почки и др.).
  2. Метаболические — повышение частоты сердечных сокращений увеличивает по­требность миокарда в кислороде, а констрикция коронарных сосудов уменьшает доставку кислорода.
  3. Морфологические — развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, дилатация полостей сердца.
  4. Проаритмические — вследствие высокой концентрации катехоламинов в крови, гипокалиемии, увеличения полостей сердца.
  5. Повышение риска внезапной смерти — за счет предрасположенности к аритмиям (в особенности желудочковым).

Установлено, что степень активации симпатоадреналовой системы (в частности, определяемая по уровню норадреналина) тесно коррелирует с тяжестью ХСН. В соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности (2007) к ключевым благоприятным эффектам БАБ при ХСН относят:

  1. уменьшение дисфункции и смерти кардиомиоцитов путем некроза и апоптоза;
  2. уменьшение числа гибернирующих («спящих») кардиомиоцитов;
  3. улучшение показателей гемодинамики при длительном использовании за счет увеличения площади сокращающейся зоны;
  4. повышение плотности и афинности бета-рецепторов, которая резко снижена у больных ХСН;
  5. уменьшение гипертрофии миокарда;
  6. снижение частоты сердечных сокращений;
  7. уменьшение степени ишемии миокарда в покое и особенно при физической нагрузке;
  8. некоторое снижение частоты желудочковых аритмий;
  9. антифибрилляторное действие и уменьшение вероятности внезапной смерти.

Изучение клинической эффективности БАБ осуществлялось в целой серии исследований (табл. 1). Было установлено, что препаратами выбора в ведении больных ХСН являются неселективный препарат карведилол и селективные — бисопролол, метопролола сукцинат и для больных старше 70 лет — небиволол (рис.).

БАБ показаны всем больным со стабильной ХСН любой степени тяжести (обычно II—IV функционального класса (ФК)) и генеза, а также больным, которые имеют снижение фракции выброса левого желудочка. Обязателен долгосрочный прием БАБ в сочетании с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у больных со сниженной систолической функцией левого желудочка после инфаркта миокарда с целью улучшения выживаемости. Эффективность применения БАБ во многом определяется клиническими предикторами (табл. 2), которые выявляются у больного.

Назначение БАБ для больных ХСН возможно только в стабильном состоянии больного на фоне применения адекватной дозы диуретиков и ингибиторов АПФ или антагонистов АТ1 рецепторов ангиотензина. В первые 10—15 дней приема БАБ возможно развитие отрицательного инотропного действия и вазоконстрикции, потому подбор их дозы целесообразно начинать в условиях стационара для больных с III—IV ФК или в амбулаторных условиях (дневном стационаре) для больных с II—III ФК ХСН. В круглосуточном или дневном стационаре возможен мониторинг клинического состояния, частоты сердечных сокращений, АД, данных электрокардиограммы. Осторожная тактика ведения больных в условиях стационара позволит отследить частоту сердечных сокращений (целевой уровень 55—60 уд./мин), а также лицами, которые имели отмену БАБ и уровень АД (целевой уровень 100/60—135/85 мм рт. ст.) в связи с побочными реакциями или ухудшением симптоматики ХСН.

Дозы препаратов медленно титруют, начиная со стартовых, которые составляют 1/8 от терапевтических (табл. 3). Дозы увеличивают вдвое в условиях стационара каждые 7—10 дней, амбулаторно — каждые 15—30 дней. Медленное титрование дозы позволяет достичь терапевтического уровня, а быстрое зачастую вызывает побочные эффекты (брадикардию, гипотонию и т.д.). В ряде случаев с целью профилактики снижения фракции выброса и обострения ХСН в первое время к лечению присоединяют небольшие дозы сердечных гликозидов, немного увеличивают дозы диуретиков и ингибиторов АПФ. При возникновении на более высокой дозе побочных эффектов БАБ (бронхообструкция, брадикардия или сердечная блокада) их дозу уменьшают (возвращаются к предыдущей дозе) или отменяют. При развитии признаков задержки жидкости первоначально увеличивают дозу ингибиторов АПФ и/или диуретиков, а уж потом, при неэффективности этих мероприятий, присоединяют левосимендан, снижают дозу или отменяют БАБ. После ликвидации побочных эффектов необходимо вновь повторить попытку назначения БАБ, но использовать меньшую дозу и более медленный режим титрования.

БАБ при ХСН абсолютно противопоказаны в следующих ситуациях:

  1. Бронхообструктивные заболевания (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких) в тяжелой стадии.
  2. Симптомная брадикардия (менее 48 уд./мин.).
  3. Симптомная гипотония (систолическое АД менее 85/60—65 мм рт. ст.).
  4. Синоатриальная блокада и атриовентрикулярная блокада 2-й и более степеней.
  5. Серьезные нарушения периферического кровообращения (тяжелый облитерирующий тромбангиит).

Необходимо помнить, что при хронической обструктивной болезни легких возможно использование высококардио­селективных средств, в частности бисопролола. При сахарном диабете типа 2 целесообразно выбрать среди БАБ карведилол, который повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. При этом целесообразно больным с хронической обструктивной болезнью легких осуществлять регулярную пик­флоуметрию с оценкой пиковой скорости выдоха при каждом общении с врачом, а больным сахарным диабетом типа 2 внимательно следить за показателями гликемии и серьезнее относиться к диетическим правилам.

Особенно внимательно при использовании БАБ нужно наблюдать за больными с тяжелой ХСН (III—IV ФК), ХСН неизвестной этиологии, при наличии относительных противопоказаний (брадикардия, гипотония, плохая переносимость даже малых доз БАБ, сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких).

К сожалению, реальная частота назначения БАБ ХСН остается недостаточной, в частности, в наших работах по изучению ХСН у больных с ревматическими пороками сердца выявлено, что назначение БАБ составляет 62% от реальной по­требности, причем в 54% случаев больные получают препараты, которые не показали своей эффективности в отношении больных ХСН (атенолол, метопролола тартрат и т.д.). В этой связи актуальным является перевод больных с неэффективных препаратов на более эффективные (табл. 4).

Таким образом, применение БАБ в ведении больных с ХСН является насущной необходимостью. Значимость этой группы препаратов показана в многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях, реальной клинической практике и имеет теоретическое обоснование.

К сожалению, следует отметить, что необходимость в применении БАБ и реальная частота его назначения сущест­венно разнятся. По данным исследования ЭПОХА-ХСН (2001), частота использования этой группы лекарств составляет 8,2%. В нашем исследовании, выполненном на популяции больных с клапанными пороками сердца, было установлено, что БАБ в 2001 г. применялись в 7,4% случаев, а в 2005 г. их применение возросло до 42,9%. Эти данные внушают оптимизм и позволяют предполагать, что российские врачи будут лучше использовать средства медикаментозной терапии ХСН в своей повседневной практической деятельности.

Трудности применения β-блокаторов при хронической сердечной недостаточности: пути преодоления


Для цитирования: Шапошник И.И. Трудности применения β-блокаторов при хронической сердечной недостаточности: пути преодоления. РМЖ. 2015;27:1617-1621.

Статья посвещена трудностям применения β-блокаторов при хронической сердечной недостаточности и путям их преодоления

Для цитирования. Шапошник И.И. Трудности применения β-блокаторов при хронической сердечной недостаточности: пути преодоления // РМЖ. 2015. № 27. С. 1617–1621.

Обоснование применения БАБ у больных с ХСН
Активному внедрению БАБ в схемы лечения ХСН предшествовали исследования двух последних десятилетий XX в., когда целесообразность подобной терапии ставилась под большое сомнение. С одной стороны, экспериментальными и клиническими исследованиями была выявлена важнейшая роль симпатической нервной системы (СНС) в развитии и прогрессировании ХСН [5]. В частности, было установлено, что гиперактивация данной системы приводит к развитию гипертрофии левого желудочка, ишемии миокарда, появлению аритмий сердца, сопровождается некрозом кардиомиоцитов и гибернацией оставшегося миокарда, возникновением участков фиброза сердечной мышцы. В результате возникает ремоделирование левого желудочка, усугубляются проявления ХСН. Безусловно, непродолжительное время повышение активности СНС способствует улучшению насосной функции сердца путем повышения сократимости миокарда и увеличения ЧСС. Включение данных механизмов на ранних стадиях ХСН является проявлением компенсаторных процессов. Однако в конечном итоге всякая адаптация ведет к возникновению дезадаптивных явлений [6].
С другой стороны, при изучении патофизиологии ХСН были установлены взаимосвязи между СНС и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС). Оказалось, что взаимная активация этих двух систем приводит к замыканию своеобразного порочного круга, подстегивающего неуклонное прогрессирование ХСН [5].
Существенным препятствием для использования БАБ при ХСН была предполагаемая вероятность снижения сократительной способности миокарда из-за возможного отрицательного инотропного действия БАБ. Серия проведенных экспериментальных и клинических работ подтвердила, что в начальной стадии использования БАБ действительно незначительно снижают сердечный выброс. Однако вызванное БАБ уменьшение сократимости и ЧСС снижает также энергетические потребности миокарда и экономит кислород. Это позволяет снизить процессы гибернации миокарда и улучшить его диастолическое расслабление. В итоге улучшается сократительная способность миокарда и повышается сердечный выброс. Таким образом объясняется парадоксальный на первый взгляд рост ФВ у больных с ХСН при использовании БАБ. В связи с этим применение БАБ в лечении ХСН получило название «миокардиальной разгрузки» [5]. Подобные закономерности изменения сократимости миокарда под воздействием БАБ наложили существенный отпечаток на методологию их применения в клинических условиях, что будет подробно изложено ниже.
К настоящему времени завершено более 30 плацебо-контролируемых исследований, включивших свыше 20 тыс. больных с ХСН, которые показали способность БАБ снижать смертность у данной категории пациентов. В таблице 1 представлены наиболее значимые из них, изменившие концепцию лечения больных с ХСН.
В исследовании MERIT-HF [7] доза препарата титровалась постепенно, начиная с 12,5 мг 1 р./сут (целевая доза – 200 мг 1 р./сут.). 96% больных получали блокаторы РААС (из них 89% – иАПФ), 90% – диуретики, 2/3 пациентов – гликозиды. Таким образом, в исследовании оценивался дополнительный эффект метопролола ЗОК к максимально рекомендованной терапии декомпенсации. При этом кривые расходились после 3 мес. лечения. БАБ на 41% снижали также риск внезапной смерти, что объясняется антиаритмическим и антифибрилляторным действием метопролола. Улучшение прогноза было отмечено как у больных с ишемической болезнью сердца, так и с дилатационной кардиомиопатией, а также у больных с сочетанием ХСН и сахарного диабета (СД) 2-го типа.
В протоколе COPERNICUS [8] больные с критической ХСН и ФВ менее 25% в качестве БАБ принимали карведилол. Препарат высокодостоверно снижал риск смерти больных на 35%. Причем кривые выживаемости расходились уже после 4 мес. терапии.
Основным исследованием, подтвердившим высокую эффективность бисопролола в лечении больных с ХСН 3–4 функционального класса (ФК), стал протокол CIBIS-II [9], который включил более 2600 больных, наблюдавшихся в среднем 1,3 года. Применение бисопролола ассоциировалось с достоверным снижением общей смертности на 34%, что соответствовало достижению первичной конечной точки исследования. При этом существенно снизилась не только смертность больных из-за прогрессирования ХСН, но и вся сердечно-сосудистая смертность. Особенно важным обстоятельством оказалось влияние бисопролола на внезапную смертность, которая связана с развитием опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца. При этом достоверно уменьшился риск любой госпитализации, а количество госпитализаций из-за обострения ХСН в группе лечения бисопрололом снизилось на 36%. Логическим продолжением данных событий стало и достоверное снижение риска комбинированной конечной точки «смертность плюс госпитализации из-за обострения ХСН» на 21%.

Исследование SENIORS [10] c β1-высокоселективным БАБ небивололом, обладающим свойством влиять на синтез оксида азота в эндотелии сосудов, продемонстрировало достоверное снижение суммы смертей и сердечно-сосудистых госпитализаций на 14%, а также незначительное снижение общей смертности на 12%. Однако исследование SENIORS имело существенные отличия от предыдущих проектов с БАБ. Пациенты с ХСН в этом исследовании были гораздо старше и более 1/3 из них имели ФВ левого желудочка более 35%. Вследствие этого был проведен дополнительный анализ «более молодых» пациентов в возрасте 70–75 лет. Данный анализ продемонстрировал снижение первичной конечной точки на 27%, общей смертности – на 38%, что полностью соответствовало результатам применения остальных БАБ при ХСН.
Таким образом, в 4 крупных исследованиях, отвечающих принципам доказательной медицины, указанные БАБ показали практически одинаковое снижение риска смерти больных с ХСН, а также частоты внезапной смерти и риска госпитализаций. В то же время другие БАБ, включая атенолол и метопролола тартрат, не показали способности улучшать прогноз больных с ХСН, в связи с чем их применение у указанной категории пациентов является нецелесообразным.

Проблема выбора БАБ при ХСН
Как было указано выше, все 4 БАБ (карведилол, небиволол, метопролола сукцинат и бисопролол) могут быть с почти одинаковой эффективностью использованы для лечения больных с ХСН. Однако в большинстве случаев пациенты с данной патологией имеют выраженную коморбидность, т. е. страдают значительным количеством других болезней, из которых чаще всего встречаются СД, бронхолегочные и цереброваскулярные заболевания. Это обстоятельство накладывает существенный отпечаток на выбор конкретного БАБ в той или иной клинической ситуации.
Как известно, карведилол представляет собой соединение в одной молекуле неселективного β-блокатора и α-блокатора. В связи с этим данный БАБ считается препаратом выбора у больных СД, с метаболическим синдромом, ожирением. Его негативное влияние на углеводный и липидный обмен является минимальным или вообще отсутствует, что обусловлено наличием в препарате α-блокатора. Однако карведилол следует принимать 2 р./сут, что снижает приверженность к приему лекарства. Кроме того, приведенная выше схема титрации карведилола при ХСН является наиболее сложной по сравнению с другими БАБ, разрешенными при данной патологии. Нельзя не отметить и тот факт, что карведилол из всех 4 БАБ, применяемых при ХСН, в наибольшей степени снижает эректильную функцию.
Другой БАБ с вазодилатирующими свойствами небиволол является самым высокоселективным β1-адреноблокатором. Его использование в наибольшей степени показано у больных с сочетанием ХСН и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), что наблюдается приблизительно в 1/3 всех случаев [11], а также у больных с обструктивными заболеваниями артерий нижних конечностей. Другим позитивным моментом его применения является отсутствие влияния на эректильную функцию. В то же время небиволол показал в наибольшей степени свою эффективность у больных с ХСН с сохраненной ФВ левого желудочка, что также несколько ограничивает его применение при данной патологии.
Кардиоселективный β1-адреноблокатор метопролола сукцинат (форма ЗОК) является самым липофильным из всех применяемых в настоящее время БАБ. Данное свойство обеспечивает его глубокое проникновение в ткани и наиболее полную блокаду адренорецепторов. Однако в клинических условиях данное «теоретическое» преимущество метопролола сукцината почти не проявляется. Кроме того, будучи высоколипофильным, метопролол проникает через гематоэнцефалический барьер и может вызывать нарушение сна, депрессию, усиление когнитивных нарушений, что особенно нежелательно у людей пожилого возраста. Бисопролол является амфифильным БАБ, т. е. наполовину гидрофильным и наполовину липофильным. Данное свойство бисопролола обеспечивает ему 50% выведение через почки и 50% – через желудочно-кишечный тракт. С учетом возможности развития у больных с ХСН нефроангиосклероза и «мускатной» печени данный БАБ является наиболее щадящим у данной категории пациентов. Кроме того, бисопролол в наименьшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер и в связи с этим почти не оказывает возможного негативного воздействия на ЦНС. Все вышеперечисленные свойства бисопролола обеспечивают ему наиболее частое использование в повседневной клинической практике. Кроме того, наличие таблетированной формы Бидоп Кор (бисопролол 2,5 мг) является преимуществом в использовании, особенно в начале лечения.

Перевод больных с неразрешенных БАБ при ХСН на рекомендованные
Часть пациентов с ХСН в реальной практике уже может находиться на лечении нерекомендованными БАБ (чаще всего атенололом или метопролола тартратом короткого действия). Перевод на рекомендованные БАБ следует осуществлять в соответствии с эквивалентными дозами БАБ, представленными в таблице 2.
Критерии эффективности применения БАБ при ХСН [13]:
1. Повышение АД при хронической блокаде β-рецепторов – наиболее важный показатель грамотного лечения и правильного выбора доз БАБ. Гипотензия – не противопоказание к применению БАБ у больных с ХСН. Медленно титруя дозу препарата, начиная со стартовой, важно не допустить коллапса в первые дни лечения, а затем при длительной терапии добиться постепенного увеличения сердечного выброса и повышения АД.
2. Динамика ЧСС является критерием достаточности БАБ. Не исходная ЧСС, а степень ее снижения при лечении БАБ (должна быть не менее 15% от исходной) должна служить ориентиром при подборе оптимальной дозы препарата.

Особенности применения БАБ при острой декомпенсации ХСН
Нередко в клинической практике декомпенсация ХСН происходит на фоне длительного приема БАБ, что чаще всего обусловлено присоединением какого-либо интеркуррентного заболевания, внесердечным воздействием либо недостаточным эффектом диуретической терапии. Так, по данным недавно опубликованного регистра ОРАКУЛ-РФ, посвященного синдрому острой декомпенсации сердечной недостаточности, БАБ принимали 73,1% пациентов [14]. В этих условиях полная отмена приема БАБ, связанная чаще всего с развитием гипотонии, является весьма нежелательной. Более рациональной тактикой представляется уменьшение на некоторое время дозы БАБ. Необходим еще более строгий контроль за тем, какой из БАБ принимает больной, т. к. при данной патологии, как это неоднократно упоминалось выше, разрешены к применению только 4 БАБ. Кроме того, должен быть пересмотрен весь перечень препаратов, принимаемых больным. В частности, нередко в подобной ситуации больные принимают нитраты (по данным регистра ОРАКУЛ-РФ, в 29,9% случаев) или дигидропиридиновые антагонисты кальция, которые создают дополнительную гипотонию и тахикардию. Данные препараты не входят в базисную терапию ХСН и должны быть, по возможности, отменены.
При отсутствии условий для приема БАБ, по данным исследования SHIFT [3], где все врачи должны были предпринять попытку лечения БАБ, а около 10% из 6558 больных не смогли переносить лечение БАБ, следует прибегнуть к использованию блокатора if-каналов ивабрадина. Данный препарат снижает ЧСС без других гемодинамических эффектов. Результаты исследования SHIFT показали, что риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации в связи с обострением ХСН снижался на 29% при отсутствии серьезных побочных реакций. Однако использование ивабрадина возможно только при синусовом ритме и ЧСС более 70 уд./мин. При достижении компенсации ХСН и исчезновении гипотонии должна быть предпринята попытка восстановления лечения БАБ в изолированном виде или в комбинации с ивабрадином [15].
Противопоказания к назначению БАБ при ХСН:
1. Симптомная брадикардия 2. Симптомная гипотония САД 3. Бронхиальная астма и тяжелая степень ХОБЛ.
4. Тяжелый облитерирующий эндартериит и атеросклероз нижних конечностей.
5. Атриовентрикулярная блокада II и более степени.
Следует отметить, что каждое из перечисленных противопоказаний является относительным, а не абсолютным. Так, бессимптомная брадикардия и гипотония не входят в данный перечень. При бронхообструктивных заболеваниях и облитеративных поражениях артерий нижних конечностей могут быть применены небиволол и бисопролол под контролем самочувствия, функции внешнего дыхания и объективных показателей сосудистого кровотока нижних конечностей. Атриовентрикулярные блокады любой степени при установке электрокардиостимулятора также не являются противопоказанием к назначению БАБ.

Заключение
Таким образом, в настоящее время БАБ наряду с иАПФ являются главными средствами лечения ХСН со сниженной систолической функцией сердца. По способности снижать риск заболеваемости и смертности декомпенсированных больных БАБ даже превосходят иАПФ [2]. Непростая тактика применения БАБ при ХСН должна быть в максимально полном объеме использована в реальной клинической практике.

1. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. 2012. № 4 (102), прил. 3.
2. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. Т. 81. № 7. С. 379–472.
3. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study // Lancet. 2010. Vol. 376(9744). P. 875–885.
4. Гарднер Рой С., МакДонаг Тереза А., Уолкер Никола Л. Сердечная недостаточность. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 359 с.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 532 с.
6. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации. М.: Дело, 1993. 138 с.
7. MERIT-HF Study Group. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure // Lancet. 1999. Vol. 353(9169). P. 2001–2007.
8. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. Carvedilol Heart Failure Study Group // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334(21). P. 1349–1355.
9. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): arandomized trial // Lancet.1999. Vol. 353 (9146). P. 9–13.
10. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26(3). P. 215–255.
11. McAlister F.A., Wiebe N., Ezecowitz J.A. et al. Metaanalysis: beta-blockers dose, heart rate reduction and death patients with heart failure // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150 (11). P. 784–794.
12. Jondeau G., Neuder Y., Eicher J. C. et al. B-CONVINCED: Beta-blocker CONtinuation Vs. INterruption in patients with Congestive heart failure hospitalizED for a decompensation episode // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30 (18). P. 2186–2192.
13. Мареев В.Ю. Изменение принципов и результатов лечения хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации // Хроническая сердечная недостаточность. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С.199–268.
14. Арутюнов А.Г., Драгунов Д.О., Арутюнов Г.П. и др. Первое открытое исследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний в Российской Федерации // Кардиология. 2015. Т. 55. № 5. С. 12–21.
15. Лопатин Ю.М. Оценка антиангинальной эффективности ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью // Там же. С. 5–11.


Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Читайте также: