Биодоступность
Обновлено: 18.04.2024
Куркумин - гидрофобное полифенольное соединение природного происхождения. Куркумин обладает широким спектром фармакологического действия. По своей природе полифенол плохо всасывается при пероральном приеме и обладает низкой биодоступностью, частично за счет низкой скорости всасывания в кишечнике и частично за счет быстрого метаболизма (глюкуронирования), что ограничивает его клиническое использование. Одной из важных задач является разработка эффективных форм куркумина с целью повышения биодоступности этого соединения. Это достигается за счет включения куркумина в такие системы, как липосомы, наночастицы, мицеллы и др., образования комплексов с циклодекстринами, а также использования биоэнхансеров. В частности, применение комплекса куркумина с пиперином, известным ингибитором процесса глюкуронизации в печени и кишечнике, увеличивало биодоступность куркумина в несколько раз. Сочетание куркумина с фосфолипидами за счет встраивания его в липофильные мембраны увеличивало его максимальную концентрацию по сравнению с отдельно взятым куркумином. Куркумин в виде наночастиц оказывал фармакологический эффект в более низкой - в 15 раз - концентрации, чем обычный куркумин.
Ключевые слова
Об авторах
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России
Россия
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России
Россия
Список литературы
1. Kunwar B., Barik A., Pandey R., Priyadarsini K. I. Transport of liposomal and albumin loaded curcumin to living cells: An absorption and fluorescence spectroscopic study // Biochim. Biophys. Acta (Gen.). 2006. V. 1760. P. 1513-1522.
2. Bharti A. C., Donato N., Aggarwal B. B. Curcumin (diferuloylmethane) inhibits constitutive and IL-6-inducible STAT3 phosphorylation in human multiple myeloma cells // J Immunol. 2003. V. 171(7). P. 3863-3871.
3. Dinda A. K., Prashant C. K., Naqvi S. Curcumin loaded organically modified silica (ORMOSIL) nanoparticle; A novel agent for cancer therapy // Int. J. Nanotechnol. 2012. V. 9. P. 862-871.
4. Cheng A. L., Hsu C. H., Lin J. K., Hsu M. M., Ho Y. F., Shen T. S., Ko J. Y., Lin J. T., Lin B. R., Ming-Shiang W., Yu H. S., Jee S. H., Chen G. S., Chen T. M., Chen C. A., Lai M. K., Pu Y. S., Pan M. H., Wang Y. J., Tsai C. C., Hsieh C. Y. Phase I Clinical Trial of Curcumin, a Chemopreventive Agent, in Patients with High-Risk or Pre-Ma-lignant Lesions // Anticancer Research. 2001. V. 21. P. 2895-2900.
5. Liu A., Lou H., Zhao L., Fan P. Validated LC/MS/MS assay for curcumin and tetrahydrocurcumin in rat plasma and applicationto pharmacokinetic study of phospholipid complex of curcumin // J. Pharm. Biomed. Anal. 2006. V. 40 (3). P. 720-727.
6. Chandran C., Goel A. A randomized, pilot study to assess the efficacy and safety of curcumin in patients with active rheumatoid arthritis // Phytother Res PTR. 2012. V. 26(11). P. 1719-1725
7. Wahlstrom C., Blennow G. A study on the fate of curcumin in the rat // ActaPharmacolToxicol (Copenh). 1978. V. 43(2). P. 86-92.
8. Millington C., Sonego S., Karunaweera N., Rangel A., Aldrich-Wright J. R., Campbell I. L., Gyengesi E., Munch G. Chronic neuroinflammation in Alzheimer’s disease: new perspectives on animal models and promising candidate drugs // Biomed Res Int. 2014. V. 2014. P. 32-34.
10. Lao C. D., Demierre M. F., Sondak V. K. Targeting Events Inmelanoma Carcinogenesis for the Prevention of Melanoma // Expert Review of Anticancer Therapy. 2006. V. 6. P. 1559-1568.
11. Lao C. D., Ruffin M. T., Normolle D., Heath D. D., Murray S. I., Bailey J. M., Boggs M. E., Crowell J., Rock C. L., Brenner D. E. Dose Escalation of a Curcuminoid Formulation // BMC Complementary and Alternative Medicine. 2006. V. 6. P. 10.
13. Jin D., Lee J., Seo M. L., Jaworski J., Jung J. H. Controlled drug delivery from mesoporous silica using a pH response release // New J. Chem. 2012. V. 36. P. 1616-1620.
14. Jin D., Park K.-W., Lee J. H., Song K., Kim J.-G., Seo M. L., Jung J.H. The selective immobilization of curcumin onto the internal surface of mesoporous hollow silica particles by covalent bonding and its controlled release // J. Mat. Chem. 2011. V. 21. P. 3641-3645.
15. Singh D. K., Jagannathan R., Khandelwal P., Abraham P. M., Poddar P. In situ synthesis and surface functionalization of gold nanoparticles with curcumin and their antioxidant properties: An experimental and density functional theory investigation // Nanoscale. 2013. V. 5. P. 1882-1893.
16. Patra D., Sleem F. A new method for pH triggered curcumin release by applying poly(l-lysine) mediated nanoparticlecongregation // Anal. Chim. Acta. 2013. V. 795. P. 60-68.
17. Ratnam D. V., Ankola D. D., Bhardwaj V., Sahana D. K., M. N. V. Ravi. Kumar. Role of antioxidants in prophylaxis and therapy: A pharmaceutical perspective // J. Control. Rel. 2006. V. 113. P. 189-207.
20. Kazemi-Lomedasht, Rami A., Zarghami N. Comparison of Inhibitory Effect of Curcumin Nanoparticles and Free Curcumin in Human Telomerase Reverse Transcriptase Gene Expression in Breast Cancer // Advanced Pharmaceutical Bulletin. 2013. V. 3(1). P. 127-130.
21. Shoba, Joy D., Joseph T., Majeed M., Rajendran R., Srinivas P. S. Influence of Piperine on the Pharmacokinetics of Curcuminin Animals and Human Volunteers // Planta Medica. 1998. V. 64(4). P. 353-356.
22. Dudhatra G. B., Mody S. K., Awale M. M., Patel H. B., Modi C. M., Kumar A. et al. A comprehensive review on pharmacotherapeutics of herbal bioenhancers // Scientific World Journal. 2012. V. 2012. P. 24-26.
23. Jagetia G.C., Aggarwal B.B. «Spicing up» of the immune system by curcumin // J ClinImmunol. 2007. V. 27(1). P. 19-35.
24. Shin G. H., Chung S. K., Kim J. T., Joung H. J., Park H. J. Preparation of chitosan-coated nanoliposomes for improving the mucoadhesive property of curcumin using the ethanol injection method // J Agric Food Chem. 2013. V. 61(46). P. 111-119.
25. Asher G. N., Spelman K. Clinical utility of curcumin extract // Altern Ther Health Med. 2013. V. 19(2). P. 20-22.
26. Chen, Wu J., Sun M. et al. N-trimethyl chitosan chloride-coated liposomes for the oral delivery of curcumin // J Liposome Res. 2012. V. 22(22). P. 100-109.
27. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti F. M., Torti S. V. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials // CellMol Life Sci CMLS. 2008. V. 65(11). P. 1632, 1642-1644.
28. Yan H., The C., Sreejit S., Zhu L., Kwok A., Fang W., Ma X., Nguyen K. T., Korzh V., Zhao Y. Functional mesoporous silica nanoparticles for phootthermal-controlled drug delivery // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. V. 51. P. 8373-8377.
29. Bharat, Somdatt G. Bio-potentiation using herbs: Novel Technique for poor bioavailable drugs // Int J PharmTech Res. 2014. V. 6. P. 443-541.
30. Sun, Han M. Preparation of novel curcumin liposomes and associated preliminary stability study // World Sci Technol. 2008. V. 10(4). P. 66-72.
31. Gu J. J., Deng Y. J. Preparation of curcumin liposomes and its oral pharmacokinetics in rats // J Chengdu Med Coll. 2010. V. 5(2). P. 97-100.
32. Jurenka J. S. Anti-inflammatory properties of curcumin, а major constituent of Curcuma Longa: A review of preclinical and clinical research // Alternative Medicine Review. 2009. V. 14 (2). P. 141-153.
34. Priyadarsini K. I. The Chemistry of Curcumin: From Extraction to Therapeutic Agent // Molecules. 2014. V. 19. P. 291-212.
36. Li, Braiteh F.S., Kurzrock R. Liposome-encapsulated curcumin: in vitro and in vivo effects on proliferation, apoptosis, signaling, and angiogenesis // Cancer. 2005. V. 104. P. 1322-1331.
37. Ma’Mani L., Nikzad S., Kheiri-Manjili H., Al-Musawi S., Saeedi M., Askaralou S. Curcumin-loaded guanidine functionalized PEGylated mesoporous silica nanoparticles KIT-6: Practical strategy for the breast cancer therapy // Eur. J. Med. Chem. 2014. V. 83. P. 646-654.
38. Purpura, Lowery R. P., Wilson J. M., Mannan H., Münch G., Razmovski-Naumovski. V. Analysis of different innovative formulations of curcumin for improved relative oral bioavailability in human subjects // Eur J Nutr. 2017. P. 19.
39. Venigalla M., Gyengesi E., Munch G. Curcumin and Apigenin-novel and promising therapeutics against chronic neuroinflammation in Alzheimer’s disease // Neural Regen Res. 2015. V. 10(8). Р. 1182-1183.
40. Venigalla M., Sonego S., Gyengesi E., Sharman M.J., Munch G. Novel promising therapeutics against chronic neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer’s disease // Neurochem Int. 2016. V. 95. P. 70-77.
41. Yallapu M. M., Ebeling M. C., Khan S., Sundram V., Chauhan N., Gupta B. K., Puumala S. E., Jaggi M., Chauhan S. C. Novel curcumin-loaded magnetic nanoparticles for pancreatic cancer treatment // Mol. Cancer Ther. 2013. V. 12. P. 1471-1480.
42. Yallapu M. M., Othman S. F., Curtis E. T., Bauer N. A., Chauhan N., Kumar D., Jaggi M., Chauhan S.C. Curucmin loaded magnetic nanoparticles for breast cancer therapeutics and imaging applications // Int. J. Nanomed. 2012. V. 7.
43. Yellapu M. M., Shadi F. O., Curtis E. T. Multifunctional magnetic nanoparticles for magnetic resonance imaging and cancer therapy // Biomaterials. 2011. V. 32. P. 1890-1905.
44. Mozafari M. R. Nanoliposomes: preparation and analysis // Methods Mol Biol. 2010. V. 605(605). P. 29-50.
45. Wojcik M., Krawczyk М., Wojcik Р., Cypryk К., Wozniak L. A. Molecular Mechanisms Underlying Curcumin-Mediated Therapeutic Effects in Type 2 Diabetes and Cancer // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. V. 2018, Article ID 9698258. P. 14.
46. Karunaweera, Raju R., Gyengesi E., Munch G. Plant polyphenols as inhibitors of NF-kappaB induced cytokine production-a potential anti-inflammatory treatment for Alzheimer’s disease? // Front. Mol. Neurosci. 2015. V. 8. P. 3-4, 11.
47. Muddineti O. S., Kumari P., Ajjarapu S., Lakhani P. M., Bahl R., Ghosh B., Biswas S. Xanthan gum stabilized PEGylated gold nanoparticles for improved delivery of curcumin in cancer // Nanotechnology. 2016. V. 27. P. 32-51.
48. Anand, Kunnumakkara A. B., Newman R. A., Aggarwal B. B. Bioavailability of curcumin: problems and promises // MolPharm. 2007. V. 4(6). P. 807-818
49. Ravichandran. Pharmacokinetic study of nanoparticulate curcumin: oral formulationfor enhanced bioavailability // Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology. 2013.V. 4. P. 291-299.
50. Sakey, Bafubiandi-Mulaba A. F., Rajnikanth V., Varaprasad K., Reddy N. N., Raju K. M. Development and characterization of curcumin loaded silver nanoparticle hydrogels for antibacterial. and drug delivery applications // J. Inorg. Organomet. Polym. Mat. 2012. V. 22. P. 1254-1262.
51. DiSilvestro R. A., Joseph E., Zhao S., Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people // Nutr J. 2012. V. 11. P. 80.
52. Bhardwaj R. K., Glaeser H., Becquemont L., Klotz U., Gupta S. K., Fromm M. F. Piperine, a major constituent of black pepper, inhibits human P-glycoprotein and CYP3A4 // J PharmacolExpTher. 2002. V. 302. P. 645-700.
53. Gangwar R. K., Tomar G. B., Dhumale V. A., Zinjarde S., Sharma R. B., Datar S. Curcumin conjugated silica nanoparticles for improving bioavailability and its anticancer applications // J. Agric. Food Chem. 2013. V. 61. P. 9632-9637.
54. Gangwar R. K., Dhumale V. A., Kumari D., Nakate U. T., Gosavi S. W., Sharma R. B., Kale S. N., Datar S. Conjugation of curcumin with PVP capped gold nanoparticles for improving bioavailability // Mater. Sci. Eng. C. 2012. V. 32. P. 2659-2663.
55. Johri R. K., Thusu N., Khajuria A., Zutshi U. Piperine mediated changes in the permeability of rat intestinal epithelial cells: Status of gamma glutamyltranspeptidase activity, uptake of amino acid and lipid peroxidation // Biochem Pharmacol. 1992. V. 43. P. 1401-1407.
56. Bhattacharyya R. J., Mandal D., Saha B., Sen G. S., Das T., Sa G. Curcumin prevents tumor-induced T-cell apoptosis through Stat-5a-mediated Bcl-2 induction // J BiolChem. 2007. V. 282(22). P. 15954-15964.
57. Hatamie, Nouri M., Karandikar S. K., Kulkarni A., Dhole S. D., Phase D. M., Kale S. N. Complexes of cobalt nanoparticles and polyfunctional curcumin as antimicrobial agents // Mat. Sci. Eng. C. 2012. V. 32. P. 92-97.
58. Ikeda S., Uchida T., Ichikawa T., Watanabe T., Uekaji Y., Nakata D., Terao K., Yano T. Complexation of tocotrienol with gamma-cyclodextrin enhances intestinal absorption of tocotrienol in rats // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010. V. 74(7). P. 1452-1457.
59. Lev-Ari S., Maimon Y., Strier L., Kazanov D., Arber N. Down-regulation of prostaglandin E2 by curcumin is correlated with inhibition of cell growth and induction of apoptosis in human colon carcinoma cell lines // J Soc Integr Oncol. 2006. V. 4(1). P. 21-26.
60. Prasad S., Tyagi A. K., Aggarwal B. Recent developments in delivery, bioavailability, absorption and metabolism of curcumin: The golden pigment from golden spice // Cancer Res. Treat. 2014. V. 46. P. 2-18.
61. Qureshi S., Shah A. H., Ageel A. M. Toxicity Studies on Alpiniagalanga and Curcuma longa // Planta Medica. 1992. V. 58. P. 124-127.
62. Singh S., Tripathi J. S., Rai N. P. An appraisal of the bioavailability enhancers in Ayurveda in the light of recent pharmacological advances. // Ayu. 2016. 37(1). P. 3-10.
63. Chin S. F., Iyer K. S., Saunders M., Tim G., Buckley C., Paskevicious M., aston C. L. Encapsulation and sustained release of curcumin using superparamagnetic silica reservoirs // Chemistry. 2009. V. 15. P. 5661-5665.
64. Johnson S. M., Bangham A. D., Hill M. W. et al. Single bilayer liposomes // Biochim Biophys Acta. 1971. V. 233(233). P. 820-826.
65. Singh S. P., Sharma M., Gupta P. K. Enhancement of phototoxicity of curcumin in human oral cancer cells using silica nanoparticles as delivery vehicle // Lasers Med. Sci. 2014. V. 29. P. 645-652.
66. Feng, Wei Y., Lee R.J., Zhao L. Liposomal curcumin and its application in cancer // International Journal of Nanomedicine. 2017. V. 12. P. 602-604.
67. Shankar T. N., Shantha N. V., Ramesh H. P., Murthy I. A., Murthy V. S. Toxicity Studies on Turmeric (Curcuma longa): Acutetoxicity Studies in Rats, Guineapigs& Monkeys // Indian Journal of Experimental Biology. 1980. V. 18. P. 73-75.
68. Balakrishnan V., Varma S., Chatterji D. Piperine augments transcription inhibitory activity of rifampicin by several fold in Mycobacterium smegmatis // Curr Sci. 2001. V. 80. P. 1302-1305.
69. Menon V. P., Sudheer A. R. Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin // Adv Exp Med Biol. 2007. V. 595. P. 105-125.
71. Sun W. T., Zou Y., Guo Y.P. et al. Construction and characterization of curcumin nanoparticles system // J Nanopart Res. 2014. V. 16(3). P.173-178.
72. Wang X. Y., Ishida T., Ichihara M., Kiwada H. Influence of the physicochemical properties of liposomes on the accelerated blood clearance phenomenon in rats // J Control Release. 2005. V. 104(1). P. 91-102.
73. WAbe X. X., Hashimoto S., Horie T. Curcumin inhibition of inflammatory cytokine production by human peripheral blood monocytes and alveolar macrophages // Pharmacol Res Off J Italian Pharmacol Soc. 1999. V. 39(1). P. 41-47.
74. Бычковский П. М., Кладиев А. А., Соломевич С. О., Щеголев С. Ю. Золотые наночастицы: синтез, свойства, биомедицинское применение // Российский биотерапевтический журнал. 2011. № 3. С. 37-46.
Биодоступность
Биодоступность характеризует, в каком объеме и с какой скоростью активное вещество (исходный лекарственный препарат или его метаболит) попадает в системный кровоток, достигая тем самым места действия.
Биодоступность лекарственного средства во многом определяется свойствами лекарственной формы, которые частично зависят от ее состава и способа изготовления. Различия в биодоступности лекарственных форм могут иметь клиническое значение; таким образом, необходимо знать, являются ли они эквивалентными.
Химическая эквивалентность означает, что лекарственные формы содержат в одинаковом количестве одни и те же активные компоненты и соответствуют текущим утвержденным стандартам; однако вспомогательные вещества в лекарственном средстве могут отличаться. Биоэквивалентность указывает, что в случае, если сравниваемые лекарственные формы назначаются одному и тому же пациенту в одинаковой дозировке, будут достигнуты равные концентрации лекарственного вещества в плазме крови и тканях. Терапевтическая эквивалентность свидетельствует о том, что если готовые лекарственные формы назначаются в одинаковой дозировке одному и тому же пациенту, то они имеют сопоставимое терапевтическое и побочное действие.
Предполагается, что биоэквивалентные лекарственные формы являются терапевтически эквивалентными. Терапевтическая неэквивалентность (например, большая частота побочных эффектов, меньшая эффективность) обычно обнаруживается во время длительного лечения, когда пациентам, чье состояние стабилизировалось в результате приема одного лекарственного средства, был назначен неэквивалентный заменитель.
Иногда достижение терапевтической эквивалентности возможно, несмотря на различия в биодоступности. Например, терапевтический индекс (соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций) бензилпенициллина настолько высок, что на эффективность и безопасность обычно не влияют небольшие различия концентрации препарата в плазме крови, вызванные различиями в биодоступности лекарственной формы. Напротив, для препаратов с относительно низким терапевтическим индексом различия биодоступности могут вызвать существенную терапевтическую неэквивалентность.
Причины низкой биодоступности
Лекарственные средства, назначаемые внутрь, должны пройти через стенку кишечника, а затем по системе воротной вены попасть в печень; в обоих случаях лекарственный препарат подвержен эффекту первого прохождения (метаболизму до попадания в системный кровоток). Таким образом, многие лекарственные вещества могут быть метаболизированы еще до того, как будет достигнута их адекватная концентрация в плазме крови. Низкая биодоступность наиболее характерна для пероральных лекарственных форм малорастворимых в воде и медленно всасывающихся препаратов.
Недостаточное время для всасывания в желудочно-кишечном тракте– распространенная причина низкой биодоступности. Если растворение препарата затруднено или он не способен пройти через эпителиальную мембрану (например, вследствие высокой степени ионизации либо полярности), времени его пребывания в месте всасывания может быть недостаточно. В таких случаях биодоступность может быть как высоковариабельной, так и низкой.
Возраст, пол, физическая активность, генотип, стресс, различные нарушения (например, ахлоргидрия, синдром мальабсорбции) или перенесенные операции на ЖКТ также могут повлиять на биодоступность.
Химические реакции, уменьшающие абсорбцию, снижают и биодоступность препарата. К таким реакциям относятся образование комплексов (например, тетрациклина и поливалентных ионов металлов), гидролиз при участии соляной кислоты желудка или пищеварительных ферментов (например, бензилпенициллина или хлорамфеникола пальмитата), конъюгация в стенке кишечника (например, сульфоконъюгация изопротеренола), адсорбция другими препаратами (например, дигоксина колестирамином) и метаболизм микрофлорой кишечника.
Оценка биодоступности
Биодоступность обычно оценивается путем определения площади под графиком зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени (AUC—см. рисунок Типичная зависимость концентрации в плазме от времени после однократного приема. Фармакокинетическая кривая гипотетического препарата после однократного перорального приема ). Данный параметр является наиболее достоверной мерой биодоступности. Эта величина прямо пропорциональна общему количеству неизмененного лекарственного средства, попавшему в системный кровоток. Готовые лекарственные формы могут рассматриваться как биоэквивалентные по степени и скорости всасывания, если их АUС совпадают.
Фармакокинетическая кривая гипотетического препарата после однократного перорального приема
Концентрация лекарственного препарат в плазме крови возрастает с увеличением степени абсорбции; максимальные значения показателя достигаются, когда скорость элиминации соответствует скорости абсорбции. Определение биодоступности, основанное на оценке максимальной концентрации в плазме крови, может быть ошибочным, поскольку выведение лекарственного средства начинается сразу, как только оно попадает в кровоток. Время достижения максимальной концентрации – наиболее широко используемый показатель скорости абсорбции: чем медленнее абсорбция, тем позже регистрируется пик концентрации.
Биодоступность препаратов, выводимых в неизмененном виде с мочой, можно оценить путем измерения общего количества лекарственного вещества, экскретируемого после однократного введения. В идеале моча собирается на протяжении 7–10 периодов полувыведения для оценки полной элиминации лекарственного препарата. После многократного приема и достижения равновесного состояния биодоступность можно оценивать путем измерения количества неизмененного лекарственного вещества, обнаруживаемого в моче за 24-часовой период.
Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.
Биодоступность и биоэквивалентность
Биодоступность определяется как доля (в процентном выражении) вводимой дозы медицинского препарата, который попадает в кровоток (систему кровообращения) в неизмененном виде.
При использовании любого медицинского препарата основной задачей является попадание в организм активного вещества, содержащегося в этом препарате, которое также именуется «активным фармацевтическим ингредиентом» (АФИ). Однако для оказания терапевтического эффекта активному веществу недостаточно просто попасть в организм. Нужно, чтобы правильная доза активного вещества оказалась в конкретном месте в организме и там оказала свое действие. Это конкретное место в организме называется «мишенью». Кроме того, правильная доза активного вещества должна достичь мишени за определенный промежуток времени и оставаться там в течение определенного времени.
При введении инъекции непосредственно в кровоток, например, внутривенной инъекции (ВИ), биодоступность определяется как 100%-ная (см. рисунок ниже).
Исследование процентного содержания активного вещества в организме, или биодоступности, после перорального приема таблетки в течение 15 часов. Площадь под кривой (ППК) затемнена. Tмакс — это момент, когда концентрация медицинского препарата в крови является самой высокой, а Cмакс отражает максимальную концентрацию медицинского препарата в крови.
При инъекционном введении активное вещества достигает мишени после сложного путешествия в кровяном потоке. При оценке биодоступности осуществляется сбор образцов крови для определения концентрации активного вещества в крови (системе кровообращения). Таким образом, биодоступность сразу после введения инъекции составит 100%, поскольку активное вещество введено непосредственно в кровь. Это можно наблюдать на оси y на вышеприведенном рисунке (внутривенная биодоступность). Так, если в кровоток введено 75 миллиграммов (мг) активного вещества, 100% представлены как 75 мг активного вещества.
Когда активное вещество циркулирует в организме через кровоток, часть его попадает в процессы обмена веществ или выводится, что, соответственно, со временем снижает концентрацию активного вещества в организме (см. рисунок выше). Активное вещество оценивается и сравнивается с другими медицинскими средствами по характеристикам биодоступности по площади под кривой (ППК), которая демонстрирует общее воздействие активного вещества на организм. Время, когда в крови наблюдается самая высокая концентрация активного вещества, обозначено как Тмакс,, а максимальная концентрация активного вещества обозначена Cмакс.
При введении аналогичного количества активного вещества другим способом, например, перорально (в виде таблетки через рот), биодоступность составит меньше 100% (см. рисунок «Биодоступность при пероральном введении») ниже.
Исследование процентного содержания активного вещества после перорального приема таблетки в течение 15 часов. ППК затемнена. Tмакс — это момент, когда концентрация медицинского препарата в кровотоке является самой высокой, а Cмакс отражает максимальную концентрацию медицинского препарата в крови.
Схематическое изображение усвоения принятой перорально капсулы и инъекции, введенной непосредственно в кровоток (внутривенной инъекции). После попадания в желудок капсула переносится в тонкий кишечник, где происходит дальнейшее всасывание.
Биодоступность при пероральном введении
Исследование процентного содержания активного вещества после перорального приема таблетки в течение 15 часов. ППК заштрихована. Tмакс — это момент, когда концентрация медицинского препарата в кровотоке является самой высокой, а Cмакс отражает максимальную концентрацию медицинского препарата в крови.
Уменьшение биодоступности при пероральном введении по сравнению с внутривенным введением рассматривается на нижеприведенном рисунке («Биодоступность при пероральном введении против биодоступности при внутривенном введении»):
После проглатывания таблетки или капсулы последние попадают в желудок в течение одной-двух минут. 1 В желудке таблетка или капсула растворяются, и часть активного вещества всасывается в кровь. Компоненты переносятся в тонкий кишечник, где завершается процесс всасывания. Всасывание из желудочно-кишечного тракта может происходить по-разному. Более низкий уровень биодоступности может объясняться незначительным всасыванием из желудка или кишечника или его отсутствием, поэтому этот этап имеет важное значение для доступности.
Когда активное вещество всасывается в кровь, оно сначала попадает в воротную вену (печени) и затем переносится в печень. Происходит первый этап включения активного вещества в обмен веществ в печени, который носит название «пресистемный метаболизм. На этом первом этапе включения активного вещества в обмен веществ расщепление некоторых активных веществ происходит в большей степени, других — в меньшей. Нерасщепленная часть активного вещества, как правило, составляющая менее 100%, попадает в кровообращение через вену печени. То количество, которое в итоге попадает в систему кровообращения, рассматривается как «абсолютная биодоступность».
Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность АФИ в системе кровообращения после введения не внутривенным способом с биодоступностью того же медицинского препарата при введении его внутривенно. Это процентная доля АФИ, абсорбированного в результате не внутривенного введения, в сравнении с соответствующим медицинским препаратом, введенного внутривенно.
Говоря кратко, в случае с абсолютной биодоступностью внутривенное введение всегда является стандартом.
Относительная биодоступность характеризует биодоступность лекарственной формы (А) определенного медицинского препарата при сравнении с другой лекарственной формой (В) того же лекарственного препарата и обычно является установленным стандартом для случаев не внутривенного введения, когда введение осуществляется по другому каналу.
На биодоступность влияет ряд других факторов, которые могут обнаруживаться в качестве индивидуальных особенностей у любого человека. См. примеры биодоступности в прилагаемом информационном бюллетене.
Биоэквивалентность
Биоэквивалентность отражает отношения между двумя рецептурами одного и того же лекарственного препарата с аналогичной биодоступностью, вводимых в аналогичной дозировке.
Относительная биодоступность используется при сравнении не только разных лекарственных форм, но в случаях, когда необходимо сравнить две таблетки (или другие медицинские препараты в аналогичной лекарственной форме), содержащие одно и то же активное вещество, от разных производителей. Таблетка компании А — это препарат-дженерик, который сравнивается с эталонным препаратом компании В (брендовым препаратом). Для того чтобы выяснить, является ли таблетка А биоэквивалентной таблетке В, сравниваются показатели биодоступности этих двух медицинских препаратов. 2
Как повысить биодоступность лекарств
Компьютерное моделирование позволяет включить в процесс зеленые технологии
Ученые из подведомственного Минобрнауки России Института химии растворов имени Г. А. Крестова (ИХР) РАН с помощью компьютерного моделирования изучили возможность инкапсулирования («закрепления») карбамазепина, предназначенного для лечения эпилепсии, в полимерную матрицу. Технология позволяет улучшать биодоступность препаратов, имеющих низкую растворимость в воде.
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ
С помощью хорошо зарекомендовавшего себя метода молекулярной динамики они установили, как температура, давление и добавка сорастворителя влияют на процесс пропитки карбамазепином полимера полилактида, а также получили данные о процессе последующего высвобождения лекарства из полимера в различных по природе растворителях.
Как сообщает Минобрнауки России, это исследование поможет усовершенствовать создание лекарственных средств с повышенной биодоступностью. В отличие от традиционных методов, технология, которую исследовали ученые ИХР РАН, позволит отказаться от использования вредных органических растворителей и избежать необходимости проведения процесса при высоких температурах.
Одно из наиболее важных свойств любого лекарства — его биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, которое доходит до места действия препарата, поэтому повышение биодоступности представляет собой важную научную задачу. Одним из направлений ее решения стало компьютерное моделирование с использованием современных программных продуктов.
Ученые Института химии растворов РАН с использованием ресурсов Межведомственного суперкомпьютерного центра РАН и суперкомпьютера cHARISMa НИУ ВШЭ изучили процесс пропитки биоразлагаемого, биосовместимого полимера полилактида лекарственным препаратом карбамазепином в среде сверхкритического диоксида углерода на молекулярном уровне.
«Улучшение биодоступности лекарственных препаратов происходит за счет того, что в полимерной матрице соединение находится преимущественно в молекулярной форме и, соответственно, высвобождаться из полимера оно будет в виде отдельных молекул (то есть как будто процесс растворения уже прошел). Компьютерное моделирование было применено для исследования возможности инкапсуляции определенного лекарства в определенный полимер с использованием зеленой технологии (то есть на основе сверхкритического диоксида углерода). Было показано, что карбамазепин, проникая внутрь полимерной матрицы полилактида, распределяется в нем в виде молекул, а значит, и высвобождаться будет также в молекулярной форме в различных растворителях. Мы использовали стандартное программное обеспечение, которое находится в свободном доступе. Однако сама возможность проведения такой большой расчетной работы (моделирование ансамбля, содержащего несколько сотен тысяч атомов) стала возможной только благодаря привлечению ресурсов суперкомпьютерных центров, позволяющих реализовывать технологию расчета на графических процессорах (то есть на видеокартах, что существенно ускоряет расчеты)»,— рассказывает кандидат химических наук, научный сотрудник лаборатории ЯМР-спектроскопии и численных методов исследования жидких систем Дарья Гурина.
Ученые установили, что с помощью компьютерного моделирования можно проверить, будут ли лекарственные соединения проникать в полимерную матрицу, и определить параметры состояния (температуру и давление), которые будут способствовать интенсификации этого процесса. Главное, чтобы лекарство пусть и слабо, но растворялось в сверхкритическом диоксиде углерода. Улучшить растворимость лекарственного препарата в диоксиде углерода позволяют небольшие добавки полярных растворителей, таких как этанол (который и был использован в работе в качестве сорастворителя).
Исследование осуществлялось по гранту «Дизайн кристаллических форм лекарственных соединений нейродегенеративных заболеваний с использованием сверхкритических флюидных технологий» в рамках реализации федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014–2021 годы», поддержанной Министерством науки и высшего образования Российской Федерации.
Материал подготовила Валерия Маслова
Научная статья опубликована в журнале Journal of Molecular Liquids (Q1)
Биодоступность
Биодоступность (обозначают буквой F) в фармакокинетике и фармакологии — в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, т.е. чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.
Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.
Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия [1] .
Абсолютная биодоступность — это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.
Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.
В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность — это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.
Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.
Относительная биодоступность — это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.
Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.
Факторы, которые влияют на биодоступность. Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:
- физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),
- лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное — замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,
- введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,
- различия в течение суток,
- скорость опорожнения желудка,
- индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей [2] :
- взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),
- взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).
Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.
Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.
Индивидуальные вариации различий в метаболизме
- Возраст: Как общее правило, лекарственные средства метаболизируются медленее во время внутриутробного развития, новорожденными и в гериатрических группах.
- Фенотипические различия, энтерогепатическое кровообращение, диета, пол.
- Болезненное состояние, например, печеночная недостаточность, слабая деятельность почек.
Каждый из перечисленных факторов может вариировать от больного к больному (межиндивидуальная вариабельность) и даже у одного и того же больного за определенный период времени (внутрииндивидуальная вариабельность). Существуют и другие влияния. Так, поступило ли лекарство во время приема пищи или вне его, повлияет на всасывание препарата. Лекарственные средства, принятые одновременно, могут изменить всасывание и метаболизм в результате первичного прохождения. Кишечная моторика меняет скорость растворения лекарства и влияет на темп его разрушения кишечной микрофлорой. Болезненные состояния, влияющие на метаболизм в печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также привносят свой вклад.
Относительная биодоступность весьма чувствительна к характеру лекарственной формы и применяется для характеристики биоэквивалентности двух лекарственных препаратов, как это видно из соотношения Исследование/Стандарт в ППК. Максимальная концентрация лекарственного препарата, достигнутая в плазме или сыворотке (Cmax) обычно используется для характеристики биоэквивалентности.
Читайте также: