Частота хромосомных аномалий. Эпидемиология
Обновлено: 22.04.2024
1 ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России;
2 ГАУЗ Кемеровская областная клиническая больница, Кемерово, Россия;
3 ФГБОУ ВО Кемеровский государственный университет, Россия
Актуальность. Хромосомные аномалии являются ведущей причиной неразвивающейся беременности. Многочисленные цитогенетические исследования показали, что преобладающим типом генетических нарушений у абортусов являются трисомии и полиплоидии. Потери хромосом, по опыту многих исследований, касаются, главным образом, Х-хромосомы. Моносомии аутосом у абортусов считаются уникальным событием, их качественный спектр и частота ранее систематически не изучались.
Описание клинического наблюдения. Выполнен цитогенетический анализ клеток ворсин хориона, полученного при искусственном прерывании неразвивающейся беременности у женщины 39 лет. Все проанализированные клетки хориона абортуса имели моносомный по 21 хромосоме кариотип. Возможность обнаружения данной аномалии у эмбрионов при неразвивающейся беременности подтверждена ранее описанными случаями.
Заключение. Моносомия 21, по крайней мере, в некоторых случаях совместима с эмбриональным развитием вплоть до 8 недель беременности и более. Однако, как правило, и полная форма моносомии, и ее мозаичные варианты приводят к внутриутробной гибели эмбриона в первом триместре беременности. Частота аномалии у абортусов обычно не превышает 0,8% всех образцов с хромосомными нарушениями.
Хромосомные аномалии являются ведущей причиной неразвивающейся беременности. По разным данным, до 70% образцов биоптатов, полученных от спонтанных абортусов, содержат в клетках численные и структурные аномалии хромосом [1, 2]. В настоящее время эти нарушения признаются спорадическим событием, то есть происходят случайно и очевидным образом не связаны с какими-либо внешними обстоятельствами и воздействиями [3]. Подобный «генетический сброс» может не повториться в дальнейшем и в большинстве случаев не свидетельствует о наличии акушерско-гинекологической патологии у женщины. Учитывая это, очевидной становится высокая диагностическая ценность проведения цитогенетического анализа абортного материала при потере беременности.
Многочисленные независимые цитогенетические исследования показали, что преобладающим типом генетических нарушений у абортусов являются трисомии, связанные с увеличением числа отдельных хромосом, и полиплоидии, при которых происходит кратное увеличение числа хромосомных наборов кариотипа. Гораздо реже встречаются структурные перестройки хромосом [1–3]. Наконец, потери хромосом (моносомии), по опыту многих исследований, могут касаться только Х-хромосомы [2, 3]. Моносомии аутосом у абортусов считаются уникальным событием, их качественный спектр и частота ранее систематически не изучались.
Цель исследования – проанализировать клиническое наблюдение моносомии 21, обнаруженной в абортном материале при неразвивающейся беременности, в свете литературных данных о цитогенетических особенностях спонтанных абортусов.
Описание клинического наблюдения
Исследовали образцы хориона, полученные при искусственном прерывании неразвивающейся беременности у женщины 39 лет. Беременность 7-я по счету. Две предыдущие беременности завершились родами. Кроме того, в анамнезе 2 медицинских аборта и 2 замершие беременности. Согласно данным ультразвукового исследования возраст эмбриона на момент прекращения развития составил 8 недель.
Биоматериал, помещенный в физиологический раствор с гепарином, был доставле.
Распространенность редких хромосомных аномалий по данным эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития в Московской области
Популяционная частота редких хромосомных аномалий (ХА) до сих пор достоверно не определена. Выполнить эту задачу можно путем регистрации случаев редких ХА среди плодов, живорожденных и мертворожденных в популяционных регистрах врожденных пороков развития, которые существуют в большинстве стран мира. По данным эпидемиологического регистра Московской области за период с 2011 по 2019 годы частота редких ХА составила 0,49 случаев на 1000 рождений, их доля в структуре всех ХА составляет 11,3%. В процентном соотношении структура редких ХА выглядит следующим образом: триплоидии - 41,2%, делеции - 23,9%, несбалансированные транслокации - 10,6%, редкие трисомии - 6%, дупликации - 5,6%, маркерные хромосомы - 3,7%, другие редкие ХА - 9%. Учитывая международные данные можно предполагать, что полученная популяционная частота редких ХА является заниженной за счет их недоучета и недостаточной диагностики в исследуемом регионе, что требует дальнейших исследований.
Ключевые слова
Об авторах
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
Россия
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
Россия
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ОСП НИКИ педиатрии им. академика Вельтищева Ю.Е. ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ
Россия
Список литературы
1. Stevenson R.E., Hall J.G., Everman DB, Solomon BD, eds. Human Malformations and Related Anomalies. 3rd ed. Oxford, New York: Oxford University Press; 2016.
2. Loane M. Morris J.K., Addor M.C., et al. Twenty-year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening. Eur J Hum Genet. 2013;21(1):27-33. doi:10.1038/ejhg.2012.94
3. Николаидес К. Ультразвуковое исследование в 11-13(+6) недель беременности. Перевод с английского Михайлова А, Некрасова Е. СПб.: Петрополис, 2007; 144 с.
4. Miller D.T., Adam M.P., Aradhya S., et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-764. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006
5. Jansen F.A., Blumenfeld Y.J., Fisher A., et al. Array comparative genomic hybridization and fetal congenital heart defects: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(1):27-35. doi:10.1002/uog.14695
6. Grande M., Jansen F.A., Blumenfeld Y.J., et al. Genomic microarray in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;46(6):650-658. doi:10.1002/uog.14880
8. Wellesley D., Dolk H., Boyd P.A., et al. Rare chromosome abnormalities, prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe. Eur J Hum Genet. 2012;20(5):521-526. doi:10.1038/ejhg.2011.246
9. Baena N., De Vigan C., Cariati E., et al. Prenatal detection of rare chromosomal autosomal abnormalities in Europe. Am J Med Genet A. 2003;118A(4):319-327. doi:10.1002/ajmg.a.10104
Частота хромосомных аномалий. Эпидемиология
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва
Структура хромосомной патологии при неразвивающейся беременности, наступившей в ходе использования вспомогательных репродуктивных технологий
Журнал: Проблемы репродукции. 2012;(2): 51‑56
Александрова Н.В., Доронина О.А., Баев О.Р. Структура хромосомной патологии при неразвивающейся беременности, наступившей в ходе использования вспомогательных репродуктивных технологий. Проблемы репродукции. 2012;(2):51‑56.
Aleksandrova NV, Doronina OA, Baev OR. CHROMOSOME PATHOLOGY REVEALED IN ABORTIONS AFTER MISSED ART PREGNANCIES. Russian Journal of Human Reproduction. 2012;(2):51‑56. (In Russ.).
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва
Результаты цитогенетического исследования абортивного материала пациенток с неразвивающейся беременностью после применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) показали, что частота хромосомных аномалий достоверно не превышает аналогичный показатель при самопроизвольной беременности. Проанализирована взаимосвязь хромосомной аномалии плода и фактора бесплодия.
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва
Невынашивание беременности является одной из наиболее значимых проблем практического акушерства. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь составляет 15—20%, из них на I триместр приходится 75—80% наблюдений. Этиология невынашивания разнообразна, нередко имеет место сочетание нескольких причин. К факторам, влияющим на частоту невынашивания беременности, относят экстрагенитальные заболевания, состояние органов репродуктивной системы, гормональный фон, а также инфекции, лекарственные препараты и др. Известно, что частота данной патологии в популяции остается относительно стабильной. Цитогенетические исследования абортного материала показали, что ведущей причиной прерывания беременности в I триместре является хромосомная патология, на долю которой приходится примерно 60% наблюдений. Так, в первые 6—7 нед беременности аномальный кариотип имеют 60—75% абортусов, в 12—17 нед — 20—25%, в 17—28 нед — только 2—7%. Среди хромосомных аберраций у абортусов 45—55% составляют аутосомные трисомии, 20—30% — моносомия 45,Х0, 15—20% — триплоидия и 5% — тетраплоидия [1].
Стремительный прогресс в области эмбриологии последних десятилетий позволил широко применять различные вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), благодаря чему значительное количество бесплодных пар могут иметь детей. Тем не менее до настоящего времени нет единого мнения в вопросе, отличается ли частота прерывания беременности после ВРТ от таковой у женщин с бесплодием в анамнезе, но забеременевших самостоятельно. В настоящее время лишь единичные работы посвящены изучению неразвивающейся беременности у женщин после ВРТ [2].
Анализ литературы, посвященной цитогенетическим исследованиям абортивного материала после прерывания индуцированных беременностей, показал, что при использовании ВРТ риск невынашивания беременности повышается, в том числе за счет анеуплоидий. Ряд исследований [3—5] выявил, что при использовании процедуры ИКСИ увеличивается частота анеуплоидий и аберраций по половым хромосомам, формирующихся de novo. В своих публикациях R. McKinlay и соавт. [6] указывают, что выполнение процедуры ИКСИ увеличивает общепопуляционную частоту хромосомных аномалий у детей на 1%, в связи с чем авторы рекомендуют проводить процедуру преимплантационной диагностики (ПГД). Кроме того, в ряде исследований [7, 8] выявлено увеличение частоты больших аномалий развития у детей после процедуры ИКСИ.
Вместе с тем существуют публикации [9, 10], указывающие на отсутствие риска врожденных аномалий или больших аномалий развития как после ИКСИ, так и после традиционной программы ЭКО.
В то же время цитогенетический анализ хориона при неразвивающейся беременности показал, что частота хромосомной патологии в группе индуцированной беременности выше, чем при самопроизвольной [10—12]. Полученные противоречивые результаты исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения данной проблемы.
По данным ежегодного отчета Center for Disease Control (Атланта, США) за 2008 г., перенос эмбрионов в полость матки осуществляется примерно в 80% случаев, частота наступления беременности — 30—35%, live birth rate — не превышает 30% [13]. По данным Human Fertilization Embryology Authority, частота прерывания беременностей после традиционного ЭКО у женщин 30—34 лет составляет 10,5%, 35—39 лет — 13,1%, 40—42 лет — 22,7%, старше 43 лет — 40,7%. FISH-анализ (fluorescent in situ hybridization) ооцитов и эмбрионов, полученных у пациенток старшего репродуктивного возраста (женщины старше 40 лет), показал наличие анеуплоидии более чем в 50% наблюдений [14]. Вместе с тем выявлена прямо пропорциональная зависимость между частотой анеуплоидий в морфологически нормальных эмбрионах и возрастом матери.
В настоящее время в этой области проведено много эпидемиологических исследований и накоплен большой объем статистического материала, однако сравнительный анализ затруднителен, так как методы сбора материала, учета данных и методы анализа хромосом в разных лабораториях были различными.
Цель настоящего исследования — изучение частоты хромосомных аномалий при неразвивающейся беременности, наступившей после применения ВРТ, а также взаимосвязи наличия хромосомных аномалий плода и фактора бесплодия.
Материал и методы
В исследование включены 154 пациентки с неразвивающейся беременностью на сроке 6—12 нед.
Абортивный материал был получен путем инструментального удаления плодного яйца у пациенток с подтвержденным диагнозом неразвивающейся беременности.
Критериями для постановки диагноза неразвивающейся беременности являлись: несоответствие предполагаемому сроку беременности размеров матки и/или плодного яйца и/или копчико-теменного размера плода при ультразвуковом исследовании, отсутствие сердцебиения и/или двигательной активности эмбриона; к дополнительным ультразвуковым критериям относили нечеткие контуры плодного яйца, его деформацию и/или неоднородную структуру содержимого плодного яйца. Кроме того, оценивали уровень хорионического гонадотропина, который был ниже нормативных показателей предполагаемого срока беременности.
В изучаемую группу были включены 87 пациенток с неразвивающейся индуцированной беременностью. Стимуляция суперовуляции по длинному протоколу проведена у 51 (58,6%) пациентки. У 73 (83,9%) женщин осуществлен перенос нативных эмбрионов, а у 14 (16,1%) — криоконсервированных.
Средний возраст женщин составил 35,2 года (27—41 год), средний возраст мужчин — 37,2 года (31—43 года).
У 47 (54,0%) женщин беременность наступила в результате ЭКО, у 40 (46,0%) — с применением технологии ИКСИ. У 27 (67,5%) женщин ИКСИ проведено в связи с патозооспермией (преимущественно астенотератозооспермией). Средняя длительность бесплодия составила 5,4±3,9 года в группе ЭКО и 4,9±3,3 года в группе ИКСИ. Среднее число ооцитов, полученных эмбрионов и число перенесенных эмбрионов в обеих группах не различались. Среднее число перенесенных эмбрионов в обеих группах составило 1,9±1,1.
Группу контроля составили 67 пациенток с неразвивающейся самопроизвольной беременностью на сроке 6—12 нед. Изучаемая и контрольная группы были сопоставимы по возрасту беременных и анамнезу.
Перед проведением процедуры ЭКО/ИКСИ оценка параметров эякулята проводилась в соответствии со стандартами, рекомендованными Всемирной организацией здравоохранения (объем, число, подвижность); характеристики сперматозоидов оценивались по морфологическим критериям Кругера [15]. При выявлении выраженных отклонений показателей (количество сперматозоидов, их морфология, подвижность) проводилась процедура ИКСИ.
Для цитогенетического исследования использовали «прямой» метод анализа кариотипа (некультивированных) спонтанно делящихся клеток цитотрофобласта хориона. Методика приготовления описана А.Н. Хохловым и О.Б. Барцевой в 1986 г. [16]. Суспензии клеток получали путем дезагрегации фиксированных (этанол — уксусная кислота, 3:1) клеток ворсинчатого хориона 60% уксусной кислотой.
Цитогенетические исследования выполняли с использованием стандартного анализа метафазных хромосом.
Статистическая обработка данных проведена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc. (США).
Результаты
В ходе исследования хромосомные нарушения выявлены у 46 (52,3%) пациенток изучаемой группы и 32 (47,8%) — в контрольной.
При анализе частоты неразвивающейся беременности в зависимости от возраста матери мы не выявили достоверных различий в изучаемой и контрольной группах (ОР=1,35; р≥0,05) (см. рисунок). Рисунок 1. Распределение частоты неразвивающейся беременности в зависимости от возраста матери.
Результаты кариотипирования абортусов от пациенток с неразвивающейся беременностью представлены в табл. 1.
Среди нормального кариотипа превалировал женский кариотип (61%) по сравнению с мужским (39%).
Частота нарушений по половым хромосомам составила в группе ЭКО и ИКСИ соответственно 2 (8,7%) и 3 (13%) случая. Во всех случаях выявлены моносомии 45, Х0. В группе пациенток с ИКСИ был проведен углубленный анализ кариотипа абортуса в зависимости от результатов спермиологического исследования эякулята (табл. 2).
В группе ИКСИ с патозооспермией хромосомные аномалии встречались в 1,72 раза чаще, чем в группе ИКСИ без патозооспермии (p=0,003, ОР= 1,32, 95% ДИ=1,092—2,141).
Анализ распределения частоты неразвивающейся беременности в зависимости от срока беременности показал, что большинство случаев приходится на срок 6—10 нед гестации при любом способе достижения беременности (ЭКО/ИКСИ/самопроизвольная беременность) (табл. 3).
Нами был проведен корреляционный анализ для наиболее часто встречающихся трисомий (22 и 16). Между частотой трисомии 16 и сроком беременности выявлена достоверная отрицательная корреляционная зависимость (r=–0,52, р≤0,05), в то время как для трисомии 22 значение коэффициента корреляции (r=–0,47, р≥0,05) было недостоверно. Однако нужно отметить, что наблюдали достоверную положительную корреляцию трисомии 22 и возраста матери (r=0,38, р≤0,05).
В целом мы не получили достоверных различий в частоте хромосомных аномалий при неразвивающейся индуцированной и спонтанной беременности. Однако особый интерес представляет анализ внутри подгруппы ИКСИ, где отмечается рост хромосомных аномалий в случаях, когда технология ИКСИ выполнена в связи с мужским фактором бесплодия.
Впервые хромосомные аберрации при неразвивающейся беременности после программы ИКСИ описаны в 1995 г. [17, 18]. P. In’t Veld и соавт. [18] впервые сообщили, что в 33% случаев при индуцированной беременности после ИКСИ встречаются хромосомные аномалии, которые они выявили в ходе ПГД. Следует отметить, что все выявленные авторами аномалии были связаны с половыми хромосомами. Такой относительно высокий риск анеуплоидий заставил провести дальнейшие исследования [17]. Полученные результаты показали, что частота хромосомной патологии при индуцированной беременности составляет 1%, при этом в 5 из 6 случаев диагностировались дефекты в половых хромосомах. Кроме того, ряд исследователей [3, 5, 6, 19] в дальнейшем опубликовали результаты, свидетельствующие о более высокой частоте хромосомных аберраций после процедуры ИКСИ. После процедуры ИКСИ частота анеуплоидий встречается чаще [3], чему способствует ряд факторов. Во-первых, во время процедуры не исключено воздействие на ооплазму и веретено деления, контаминация с биологическим материалом, попадание чужеродной ДНК. Кроме того, возможно введение сперматозоида с аномальным кариотипом или со структурными дефектами. В нашем исследовании в структуре патозооспермии преобладала астенотератозооспермия. Не исключено, что сам ооцит может нести генетические дефекты [4]. В связи с указанными фактами исследования в этой области ведутся достаточно активно [9, 10].
В нашей работе на достаточном количестве материала продемонстрировано отсутствие достоверных различий в аномальном кариотипе при индуцированной и спонтанной беременности, однако в группе беременности после ИКСИ эти показатели несколько выше, чем в группе традиционного ЭКО.
Известно, что ранние эмбриональные потери в значительном проценте случаев связаны с хромосомным дисбалансом, при этом на долю трисомий приходится около 30%, вклад полиплоидии и моносомии Х оценивается примерно по 10% [20].
В большинстве работ, посвященных ранним репродуктивным потерям, крайне редко выявляются трисомии по хромосомам 1 и 19, а самыми частыми оказываются трисомии по хромосомам 16 и 22 [21, 22]. Такая закономерность отмечена и в нашей работе.
Различия в выявляемой частоте и структуре хромосомной патологии при кариотипировании абортусов могут зависеть от ряда факторов. Согласно материалам ВОЗ, к числу наиболее значимых факторов относятся: сроки прерывания беременности; средний возраст беременных женщин в популяции; неустановленные индуцированные аборты; отбор образцов для исследования по сроку беременности, тяжести нарушения развития и качеству материала; методы культивирования тканей; контаминация культур тканей клетками матери [23—25].
Частота спонтанных геномных и хромосомных мутаций в хорионе при неразвивающейся беременности коррелирует со сроком беременности. В I триместре она составляет примерно 8—10%, а затем начинает постепенно снижаться и во II триместре не превышает 5%. При этом структура геномных и хромосомных мутаций у эмбрионов и плодов на более поздних стадиях развития сохраняется. Однако спектр хромосом, вовлеченных в геномные мутации, резко сужается и соответствует таковому при прогрессирующей беременности — после 10-й недели развития доминирует трисомия 21, за ней следуют трисомии 18 и 13, численные аномалии в системе половых хромосом и, наконец, триплоидия. У новорожденных хромосомные аберрации встречаются сравнительно редко — примерно у 0,5—0,9% [26].
Установлено, что риск хромосомной патологии у плода положительно коррелирует с возрастом матери. В нашем исследовании выявлено достоверное влияние возраста матери на частоту трисомий по хромосоме 22 у плода.
Важным показателем, отражающим величину генетического груза в популяции, является соотношение полов. Первичное соотношение полов, возникающее при оплодотворении, неизвестно. Вторичное соотношение полов, которое устанавливается у новорожденных, т.е. после пренатального естественного отбора, равно 1,05—1,07 [27, 28]. По данным разных авторов [29, 30], соотношение полов у спонтанных абортов варьирует от 1,32 до 0,34.
Соотношение женских и мужских кариотипов в нашем исследовании соотносится как 1,7: 1, при выявлении аномального кариотипа соотношение мужского и женского пола составляло 1:1, что в целом согласуется с данными [4], представленными ранее. Так, в частности, соотношение полов среди аномального кариотипа в группе традиционного ЭКО составило 0,8, в группе ИКСИ — 0,85 и в контрольной группе — 0,77.
Наиболее часто встречалась трисомия по аутосомам во всех трех группах, при этом их частота была примерно одинаковой. И все же анеуплоидия по половым хромосомам диагностировалась чаще при беременности после ИКСИ по сравнению с традиционным ЭКО, что согласуется с данными других авторов [4, 12].
Ряд исследований [9, 31—33] указывает на более высокую частоту аномалий половых хромосом у мужчин с нарушенным сперматогенезом. Установлено, что у мужчин с бесплодием при наличии нормального кариотипа и аномальном сперматогенезе увеличен риск формирования сперматозоида с анеуплоидией, что особенно актуально в отношении половых хромосом. Результаты указанных исследований согласуются с увеличением частоты аномалий половых хромосом в группе ИКСИ. В нашей работе аномалии половых хромосом в группе ИКСИ встречались в 1,5 раза чаще, чем в группе ЭКО. Однако до конца не установлено, действительно ли увеличение частоты аномалий половых хромосом обусловлено непосредственно технологией ИКСИ. В предыдущих работах ряд авторов [5, 34] отмечают, что хромосомные аномалии чаще регистрируются при более выраженных степенях нарушения сперматогенеза, чем за счет самой процедуры ИКСИ.
Проводя дальнейшие исследования по изучению этого вопроса, М. Bonduelle и соавт. [5] предположили, что число анеуплоидий увеличивается за счет анеуплоидий сперматозоидов, в то время как, согласно точке зрения A. Calogero и соавт. [35], анеуплоидии в сперматозоидах отрицательно коррелируют с их концентрацией. Наличие нормального отцовского кариотипа не исключает возможности анеуплоидий у плода, так как нарушение интратестикулярного микроокружения повреждает не только сперматогенез, но и механизмы, контролирующие сегрегацию (расхождение) хромосом во время прохождения мейоза [35]. В подтверждение указанной теории мы проанализировали группу ИКСИ в зависимости от отсутствия или наличия патозооспермии. В последнем случае хромосомные аномалии диагностировались в 1,72 раза чаще.
Учитывая данные литературы и результаты нашего исследования, можно сделать вывод, что частота хромосомных аномалий при неразвивающейся беременности, наступившей с помощью ВРТ, достоверно не превышает аналогичный показатель при самопроизвольной беременности.
Дополнительный сравнительный анализ выявленных хромосомных аномалий плода при неразвивающейся беременности после ИКСИ (при наличии у супругов пациенток выраженной формы патозооспермии) показал, что при выраженном нарушении сперматогенеза частота аномалий половых хромосом выше не только по сравнению со спонтанной беременностью, но и по сравнению с группой традиционного ЭКО.
Пациенткам с двумя и более неразвивающимися беременностями после ВРТ необходимо проведение ПГД с помощью FISH-метода, чтобы минимизировать вероятность последующей неразвивающейся беременности.
Хромосомные болезни (эпидемиология, классификация, методы профилактики и предупреждения рождения детей с хромосомной патологией)
2. Вклад конституциональных хромосомных аномалий в летальность и наследственную патологию у человека по Chromosome abnormalities
and genetic counselling (Gardner, Sutherland,Shaffer.2012)
Practical genetic counselling (P.S. Harper.2010)
Частота
хромосомных
аномалий
Группы
Ранние доимплантационные потери
Возможно около 50%
Спонтанные выкидыши
До 12 недель развития
От 12 до 20 недель
Мертворожденные
В среднем около 30%
60%
20%
5%
Младенческая и детская смертность
5-7%
Врожденные пороки развития
4-8%
Врожденные пороки сердца
13%
МВПР в сочетании с умственной отсталостью
5,5%
Умственная отсталость (за исключением fra-X)
3-35%
Другие нарушения развития нервной системы
1-3%
3. Вклад конституциональных хромосомных аномалий в летальность и наследственную патологию у человека по Chromosome abnormalities
and genetic counselling (Gardner, Sutherland,Shaffer.2012)
Practical genetic counselling (P.S. Harper.2010)
Группы
Частота
хромосомных
аномалий
Мужское бесплодие
В группе с азооспермией
2%
до 13%
Нарушения половой дифференцировки у мужчин
˂25%
Истинный гермафродитизм
25%
Нарушения пубертатного развития у девочек
27%
Первичная недостаточность яичников
65%
Привычное невынашивание беременности
2-5%
4. Классификация аномалий кариотипа
По типу мутации
• Синдромы, обусловленные
аномалиями числа хромосом:
▫ тетраплоидии, триплоидии
▫ трисомии
▫ моносомия
• Синдромы, обусловленные
структурными перестройками
хромосом:
▫ синдромы частичных
трисомий (дупликации)
▫ синдромы частичных
моносомий (делеции)
• Однородительская дисомия
По типу задействованной
хромосомы
• Аутосомные синдромы
• Гоносомные синдромы
(аномалии половых хромосом)
По происхождению
• Гаметические мутации (ХБ)
• Соматические мутации
• ранний эмбриогенез (ХБ)
• постнатальный период
(онкологические болезни)
5. Патология кариотипа как причина остановки развития организма
6. Патология кариотипа как причина остановки развития организма
соотношение нормальных и аномальных кариотипов при диагнозе
замершая беременность (n=2754)
трисомии
триплоидии
тетраплоидии
37%
39%
моносомия Х
моносомия 21
3%
3%
6%
0,4%
9%
3%
множественные
анеуплоидии
структурные
перестройки
норма
7. Патология кариотипа как причина остановки развития организма
Частота встречаемости трисомии по отдельным аутосомам в
абортном материале (n=1081)
35 %
30
25
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
хромосома
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
8. Патология кариотипа как причина остановки развития организма
Частота хромосомных аномалий в популяции
новорожденных детей
Practical genetic counselling (P.S. Harper.2010)
Аномалия кариотипа
Частота
(на 1000)
Все аномалии
9.1
Трисомии аутосом
1.4
Сбалансированные перестройки аутосом
5.2
Несбалансированные перестройки аутосом
0.6
Аномалии половых хромосом:
при мужском фенотипе
при женском фенотипе
1.2
0.75
10. Хромосомные болезни
Наследственное заболевание (этиологический фактор – мутация)
Изменение конститутивного кариотипа
Фенотипические проявления:
•летальность
•врожденные пороки развития
АУТОСОМНЫЕ СИНДРОМЫ
ГОНОСОМНЫЕ СИНДРОМЫ
Множественные врожденные
пороки развития
•Отсутствие тяжелых пороков развития
Резкое снижение
продолжительности жизни
•Нормальная продолжительность
жизни
Многочисленные микроаномалии
Задержка психомоторного
развития, умственная отсталость
•Нерезкая задержка психомоторного
развития/нормальный интеллект
Ранняя диагностика
•Диагностика в период полового
созревания
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Геномные мутации
(изменение числа хромосом)
•Спорадические
•Гаметогенез родителей
•Ранний эмбриогенез
69,ХХХ
47,ХY,+21
Хромосомные мутации
(изменение структуры хромосом)
•Гаметогенез родителей
•Спорадические
•Унаследованные от родителей –
носителей сбалансированных
хромосомных мутаций
46,XY,t(3;4)(p21;q32)
12. Сбалансированные хромосомные мутации
13. Сбалансированные хромосомные мутации
Частичная моносомия по Tel 7q и частичная трисомия по Tel 2q у ребёнка с
ЗПМР и микроаномалиями развития
der (7)
der (7)
– Tel 7p
– Tel 7q
– Tel 2p
– Tel 2q
Частичная
трисомия
2qTel
Частичная
моносомия
7qTel
гомологи
гомологи
гомологи
гомологи
хромосомы 2
хромосомы 7
хромосомы 2
хромосомы 7
Сбалансированная реципрокная транслокация между хромосомами 2 и 7 –
кариотип 46,XY,t(2;7)(q37;q36) у отца ребенка
der (2)
der (7)
der (7)
der (2)
– Tel 7p
– Tel 7q
– Tel 2p
– Tel 2q
гомологи
гомологи
гомологи
гомологи
хромосомы 2
хромосомы 7
хромосомы 2
хромосомы 7
Мутация
Полиплоидия
Триплоидия
Трисомия
Анеуплоидия
Формула
кариотипа
69,XXX
69,XXY
синдром триплоидии
47,XX(XY),+21
синдром Дауна
47, XX(XY),+18
синдром Эдвардса
47,XX(XY),+13
синдром Патау
47,XX(XY),+8
синдром трисомии 8
47,XX(XY),+9
синдром трисомии 9
47,XX(XY),+22
синдром трисомии 22
47,XXY
синдром Клайнфельтера
47,XXX
синдром трисомии Х
47,XYY
синдром дисомии Y
48,XXXX
49,XXXXX
Полисомия
Хромосомная болезнь
синдром тетрасомии Х
синдром пентасомии Х
48,XXXY
48,XXYY
49,XXXXY
синдром Клайнфельтера
49,XXXYY
Моносомия
45,X
синдром ШерешевскогоТеренера
Аномалии числа
хромосом
(геномные
мутации),
совместимые с
развитием и
живорождением
Цитогенетические формы
геномных мутаций:
• регулярная (полная)аномальный кариотип
в каждой клетке организма
•мозаичная – аномальный
кариотип в части клеток
организма
Примеры записи мозаичного
кариотипа:
47,XX(XY),+21/46,XX(XY)
47,XY,+8[53]/46,XY[37]
45,X/46,XX
45,X/46,XY
45,X/47,XXX/46,XX
20. Историческая справка
Down JLH. Observations on an Ethnic Classification of
Idiots. Clinical Lecture Reports, London Hospital, 1866, 3:
259-262.
Классификация умственной отсталости по
этническим стандартам (кавказцы, эфиопы,
малайцы, американские индейцы, монголы). Первое
клиническое описание умственно отсталых детей,
объединяемых в настоящее время термином
«синдром Дауна»
John Langdon Haydon
Down
21. Историческая справка
Marthe
Gautier
Jerome
Lejeune
Raymond
Turpin
Lejeune J, Gautier M and Turpine R (1959) Etude des chromosomes somatiquesde
neuf enfants mongoliens. C. R. Acad. Sci. 248,1721-1722.
Проведено исследование метафазных хромосом из
культивированных фибробластов девяти детей с
монголоидной идиотией (пяти мальчиков и четырех
девочек). Выявлено 47 хромосом, сверхчисленной
оказалась маленькая телоцентрическая хромосома.
Впервые показано, что причиной болезни является
нарушение в кариотипе.
22. Историческая справка
23. Синдром Дауна
Синонимы: синдром трисомии по хромосоме 21,G1-трисомия
OMIM: 190685
Популяционная частота: 1:700 новорожденных
Соотношение по полу 1:1
Цитогенетические формы:
90-95% - простая регулярная трисомия - 47,XX,+21 или
47,XY,+21
3-5% - мозаичная форма – 47,XX,+21/46,XX или
47,XY,+21/46,XY
4 % - транслокационная форма – 46,XX,der(14;21),+21
46,XY,der(14;21),+21
робертсоновская транлокация может быть между любой из
акроцентрических хромосомом (13, 14, 15, 21, 22) и хромосомой 21
1% - частичная трисомия по хромосоме 21 (результат
мутации de novo или сегрегации перестроенных хромосом
родителя)
24. Этиология синдрома Дауна
25. Этиология синдрома Дауна
26. Особенности фенотипа
Монголоидный разрез глаз, вздернутый нос с широкими ноздрями,
широкая плоская переносица, уплощенный профиль лица, прямые
волосы, ушная раковина со скрученным завитком и маленькой
мочкой.
27. Особенности фенотипа
28. Особенности фенотипа
Эпикант, пятна Брашфилда, поперечная
складка на ладони, единственная
сгибательная борозда на мизинце,
сандалевидный промежуток и глубокая
подошвенная борозда между I и II
пальцами стопы
29. Клиническая характеристика
Умственная отсталость
Нарушение зрения (близорукость, косоглазие, катаракта)
Нейросенсорная или смешанная тугоухость
Аномалии зубов
Низкий рост, брахидактилия, изменение дерматоглифики
Врожденные пороки сердца
Гипогонадизм, снижение фертильности, бесплодие
Раннее старение
Аномалии развития ЖКТ (стенозы, атрезии, болезнь Гиршспрунга)
Лейкозы
Ослабленный иммунитет (частые инфекционные заболевания)
50% больных умирает до 10 лет, 44% доживают до 60-68
лет.
В 1997 г. средняя продолжительность жизни составила 49
лет.
Ежегодно в России рождается около 2400 детей с синдромом
Дауна.
30. Зависимость риска рождения ребенка с синдромом Дауна от возраста матери
Медико-генетическое консультирование
Зависимость риска рождения ребенка с
синдромом Дауна от возраста матери
Возраст
матери
Частота
с. Дауна у
плода
20
1/1500
25
1/1350
30
1/900
35
1/400
36
1/300
37
1/250
38
1/200
39
1/150
40
1/100
41
1/85
42
1/65
43
1/50
44
1/40
45
1/30
31. Медико-генетическое консультирование
Клинический диагноз болезни Дауна необходимо
подтверждать цитогенетическим исследованием
(ведущий признак хромосомной болезни – аномалия
кариотипа).
Вероятность рецидива простой регулярной трисомии у
следующего ребенка в семье составляет 1-2%, что
несколько выше среднего популяционного риска (0,5% )
и зависит от возраста матери.
Повторное рождение ребенка с простой трисомией в
семье может быть результатом скрытого соматического
или гонадного мозаицизма у родителя, или возможной
«предрасположенности» к нерасхождению хромосом.
Родителям может быть назначено кариотипирование и
тестирование генов «предрасположенности»
32. Медико-генетическое консультирование
При обнаружении у ребенка транслокационной формы болезни
Дауна, необходимо провести кариотипирование родителей. При
нормальном кариотипе родителей, повторный риск рождения
больного ребенка приближается к популяционному (1%)
При выявлении сбалансированной транслокации у одного из
родителей риск рождения больного ребенка определяется типом
перестройки и полом носителя:
Тип транслокации
(14;21)
(21;22)
(21;21)
Носитель
Риск для
потомства (%)
мать
10
отец
2,5
никто из родителей
˂1
один из родителей
возможно как для
(14;21), статистика
недостаточна
никто из родителей
низкий (возможно˂1)
любой из родителей
100
никто из родителей
низкий (возможно˂1)
Методы оценки состояния плода
ПРЯМЫЕ
(обследование плода)
НЕПРЯМЫЕ
(обследование беременной)
Клиническое
Медико-генетическое
консультирование
НЕИНВАЗИВНЫ
Е
ИНВАЗИВНЫЕ
Анализ
эмбрионспецифически
х белков:
•α–фетопротеин
• хорионический гонадотропин
• РАРРА
Цитогенетическая,
биохимическая
и молекулярная
пренатальная диагностика
Ультразвуковое
сканирование
Методы
лабораторной
генетики
34. Показания для проведения инвазивной пренатальной диагностики с целью исключения хромосомной патологии
• Возраст матери от 35 лет и старше
• Наличие в анамнезе ребенка или плода с
хромосомной патологией или МВПР
• Установленное семейное носительство
хромосомной аномалии
• Выявление у плода УЗ-маркеров хромосомных
болезней
• Высокий риск хромосомной болезни у плода по
отклонению уровня сывороточных белков
I.6 Азооспермия: эпидемиология, классификация, патогенез и диагностика
Нарушение тестикулярной сигнальной системы витамина A и витамина K вносит вклад в изменение состава внеклеточного матрикса при идиопатической аплазии герминальных клеток
Протеомный анализ показал, что сигнальные системы витаминов A и K участвуют в развитии аплазии герминальных клеток яичка. Цель Изучить патогенетические характеристики соматической тестикулярной микросреды, ассоциированные с идиопатической аплазией герминальных клеток. Дизайн Поперечное исследование. Условия проведения Специализированный реферативный центр репродуктивной медицины. Пациент(ы) Образцы тестикулярной ткани, полученные у мужчин с идиопатической необструктивной азооспермией (иНОА), проспективно направленных на…
Хромосомные аномалии у 1663 бесплодных мужчин с азооспермией: клинические последствия
Вопрос исследования: Какова встречаемость хромосомных аномалий у мужчин с азооспермией и каковы их клинические последствия в плане повышения риска отсутствия сперматогенеза, невынашивания и потомства с врождёнными аномалиями развития? Краткий ответ: Частота хромосомных аномалий при азооспермии составила 14.4%, а количество мужчин с азооспермией, среди которых нужно было провести скрининг (КНС), чтобы выявить одного мужчину с хромосомной аномалией, было равно 72, чтобы предотвратить один случай невынашивания — 370–739, и чтобы…
Исследование по оценке ассоциаций в целом транскриптоме показало два новых гена, связанных с необструктивной азооспермией в китайской популяции
Цель исследования: Изучить ассоциации между уровнями экспрессии генетически цис-регулированных генов и подверженностью необструктивной азооспермии (НОА). Дизайн исследования: Исследование по оценке ассоциаций в целом транскриптоме (TWAS). Условия исследования: Медицинский университет. Вмешательства: Не производились. Основные результаты: Показатели cis-hg2 для каждого гена оценивались с помощью программного обеспечения GCTA. Выраженность эффекта цис-мононуклеотидных полиморфизмов (МНП) на экспрессию генов измерялась с…
Предиктивная модель для получения сперматозоидов при тестикулярной экстракции сперматозоидов у мужчин с необструктивной азооспермией
Вопрос исследования: Может ли быть разработана внешне валидизированная модель, основанная на биологических переменных, для прогнозирования успешного получения сперматозоидов с помощью тестикулярной экстракции сперматозиодов (TESE) у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА) в крупной общенациональной когорте? Краткий ответ: Наша предиктивная модель, включающая шесть переменных, была способна эффективно различать мужчин с высокой и низкой вероятностью получения сперматозоидов при TESE. Что уже известно: Использование ICSI в комбинации с TESE…
Заморозка сперматозоидов при риске азооспермии в день ICSI
Вопрос исследования: В каких случаях показана заморозка эякулированных сперматозоидов перед ICSI? Краткий ответ: Заморозка сперматозоидов должна выполняться только тогда, когда в одной из спермограмм общее количество сперматозоидов составляет менее 106. Что уже известно: Из-за вариаций в индивидуальных показателях спермограммы, в случаях тяжёлой азооспермии есть риск отсутствия сперматозоидов в день ICSI, что приводит к отмене попытки. Заморозка сперматозоидов позволяет избежать этой проблемы, но мало…
Микроделеции Y-хромосомы у бесплодных мужчин с необструктивной азооспермией и тяжёлой олигозооспермией
Актуальность Целью этого исследования было изучение частоты и видов микроделеций Y-хромосомы у бесплодных мужчин для анализа связи между уровнями репродуктивных гормонов и Y-микроделеций. Методы В общей сложности среди 1226 бесплодных мужчин был проведён скрининг на предмет микроделеций Y-хромосомы с использованием мультиплексной ПЦР-системы. Анализ кариотипа выполнялся с использованием лимфоцитов периферической крови по стандартному методу G-banding. Измерялся уровень репродуктивных гормонов в сыворотке крови. Результаты Из числа 1226…
Клиническая ценность ультразвукового (УЗ) анализа семенных канальцев в прогнозировании успешного получения сперматозоидов у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА)
Цель исследования Тестикулярная экстракция сперматозоидов с микродиссекцией (микро-TESE) стала методикой золотого стандарта для получения сперматозоидов при НОА. В настоящее время, однако, нет надёжных предикторов наличия тестикулярных сперматозоидов у пациентов с НОА. Целью этого исследования было прояснить клиническую ценность УЗ-анализа семенных канальцев для прогнозирования успешности микро-TESE. Дизайн Проспективное обсервационное исследование. Материалы и методы Мы изучили 706 пациентов с НОА или криптозооспермией, которые подверглись…
Читайте также: