Циспластин и карбоплатин для химиотерапии рака
Обновлено: 24.04.2024
Карбоплатин — химиопрепарат из группы препаратов платины второго поколения, которые также относят к алкилирующим агентам. Это одна из самых распространенных групп химиопрепаратов, их применяют при многих онкологических заболеваниях. Такое лечение часто называют «химиотерапией платиной».
Другие препараты платины: цисплатин, оксалиплатин, липоплатин, сатраплатин, недаплатин, пикоплатин, циклоплатам, триплатина тетранитрат.
Карбоплатин представлен под коммерческим названием Параплатин. Поговорим о том, при каких онкологических заболеваниях применяют данный препарат, как проводят лечение, какие возможны побочные эффекты, и как их можно предотвратить и контролировать.
При каких типах рака применяют
Список показаний достаточно широк. Карбоплатин применяют при раке легких (мелкоклеточном и немелкоклеточном), головы и шеи, яичников, тела и шейки матки, молочных желез, мочевого пузыря, яичек. Препарат эффективен при герминогенных опухолях, мягкотканной саркоме, меланоме.
Как карбоплатин уничтожает раковые клетки?
Среди всех препаратов платины лучше всего изучен механизм действия цисплатина. Считается, что карбоплатин действует примерно аналогичным образом. Он связывается с ДНК, способствует формированию сшивок внутри спирали и между цепочками, между ДНК и белковыми молекулами. Из-за этого поврежденная ДНК не может быть восстановлена, нарушается ее репликация (синтез новой ДНК), которая необходима для клеточного деления. Раковая клетка перестает размножаться, запускается апоптоз — запрограммированная клеточная смерть.
Как проводят лечение?
Карбоплатин вводят внутривенно разными способами:
- Через капельницу.
- Через центральный венозный катетер. Она представляет собой небольшую емкость, напоминающую по форме монету. Одна из стенок этого резервуара представлена мембраной из полимерного материала. Врач делает разрез на коже, помещает внутрь резервуар и соединяет его катетером с веной. Рану ушивают. Впоследствии, когда нужно ввести препарат, кожу с мембраной протыкают с помощью специальной иглы. Обычно инфузионные порт-системы применяют у пациентов, которые нуждаются в длительном лечении.
Процедура введения препарата продолжается около часа.
Химиотерапию карбоплатином проводят циклами. Пациенту вводят препарат, после чего делают перерыв 3–4 недели — это и есть продолжительность цикла. Такие «передышки» нужны для того, чтобы организм мог восстановиться — ведь химиопрепараты повреждают не только раковые, но и быстро размножающиеся здоровые клетки.
Обычно курс лечения состоит из 4–6 циклов.
Важно правильно рассчитать дозировки и график введения химиопрепарата. Лечащий врач должен учитывать рост и вес пациента, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, индивидуальную переносимость.
Иногда, например, при раке яичников, карбоплатин вводят внутрибрюшинно — через прокол в стенке живота.
Информация для медицинских работников
В среднем карбоплатин находится в крови в течение 3,5 часов.
Концентрация платины в составе молекулы препарата в плазме крови существенно превышает ее концентрацию в свободном виде.
Карбоплатин связывается с плазменными белками и в течение длительного времени покидает организм, главным образом через почки. Период его полувыведения — не менее 5 суток. У больных с клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин или более примерно 70% введенной дозировки выводится в составе мочи спустя 12–16 часов. В суточной моче обнаруживается платина в составе карбоплатина, и лишь от 3 до 5% введенной дозировки выводится с мочой спустя 24–96 часов.
При снижении КК падает и почечный клиренс препарата. Поэтому пациентам с КК менее 60 мл/мин дозировки карбоплатина нужно уменьшать.
Возможные побочные эффекты
Побочные эффекты напрямую зависят от дозировки препарата. Как правило, они легко прогнозируемы, и их вполне можно держать под контролем. В «Евроонко» есть такое правило: каждый пациент должен переносить курс химиотерапии комфортно. Для этого врачи тщательно подбирают препараты и дозы, назначают поддерживающую терапию.
Тяжелые побочные эффекты при лечении карбоплатином развиваются очень редко. Все они обратимы, по завершении лечения пациент приходит в норму.
Частые побочные эффекты карбоплатина (возникают более чем у 30% пациентов):
- Снижение уровня эритроцитов (анемия). Проявляется в виде бледности, слабости, головокружений, головных болей.
- Снижение уровня лейкоцитов приводит к снижению сопротивляемости организма к инфекциям.
- Снижение уровня тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости.
- Тошнота и рвота обычно начинают беспокоить в течение 24 часов после введения препарата.
- Изменение вкуса. Пища, которая нравилась больному ранее, теперь может казаться невкусной или вызывать отвращение. Еда может казаться «пресной».
- Выпадение волос. Этот побочный эффект — далеко не самый опасный, но именно он чаще всего вызывает беспокойство у пациентов, особенно у женщин. В «Евроонко» для защиты волос применяются охлаждающие шапочки — они уменьшают приток крови к коже головы во время введения препарата.
- Слабость.
- Изменение уровня магния в крови.
Реже, примерно у 10–30% пациентов, возникают такие симптомы, как: жжение в месте введения препарата, боли в животе, запоры, диарея, язвы в ротовой полости, инфекции, периферическая нейропатия (онемение, чувство покалывания, «ползания мурашек»), проявления токсичности по отношению к центральной нервной системе (головокружения, заторможенность, звон в ушах — эти симптомы чаще встречаются у людей старше 65 лет), поражение почек (если назначают большие дозы карбоплатина, или у пациента есть проблемы с почками), потеря слуха на высокие звуки, изменение уровней натрия, кальция и калия в крови, инсульты и другие сердечно-сосудистые события (опасны для жизни менее чем в 1% случаев), изменение «печеночных» показателей в биохимическом анализе крови. У некоторых пациентов возникают аллергические реакции.
Поговорите с врачом до начала лечения. Спросите, какие побочные эффекты возможны в вашем случае, что можно сделать, чтобы их предотвратить, как с ними бороться.
Правила безопасности и контроль состояния во время химиотерапии
Перед тем как начинать курс химиотерапии карбоплатином, врач назначит общий и биохимический анализы крови. Проводят пробу Реберга — она нужна для оценки клиренса креатинина и функции почек. Анализы повторяют во время и по завершении лечения.
Нужно немедленно обратиться к врачу, если у вас возникли такие симптомы, как:
- Озноб и повышение температуры более 38 °C.
- Одышка, затрудненное дыхание.
- Боль в грудной клетке.
Другие возможные симптомы не требуют экстренной помощи, но о них тоже нужно рассказать доктору: примеси крови в стуле или моче, черный дегтеобразный стул, кровотечения, синяки на коже, частый (4–6 раз в сутки) жидкий стул, язвы во рту и на губах, боль в животе, судороги в мышцах, повышенная утомляемость, головокружение.
Если во время курса лечения вам пришлось обратиться к стоматологу или к другому врачу, обязательно предупредите, что вы получаете химиотерапию.
Фертильность, беременность и кормление грудью
Любые химиопрепараты могут причинить вред плоду, и карбоплатин не исключение. Нельзя планировать беременность за несколько месяцев до начала курса лечения, во время него и несколько месяцев спустя. Если вы ведете половую жизнь, нужно использовать контрацепцию. Грудное вскармливание тоже строго противопоказано.
Карбоплатин может привести к нарушению репродуктивной функции. Если вы планируете завести ребенка после лечения, нужно заранее обсудить этот вопрос с врачом.
Актуальные аспекты применения карбоплатина
в современной химиотерапии солидных опухолей
В настоящее время в современной онкологии используется широкий спектр противоопухолевых препаратов. Одним из наиболее важных и часто применяемых является карбоплатин.
История открытия и развития препаратов платины начинается в 1969 году, когда американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы перестали делиться. Он сделал анализ и понял, что там образовалась платиновая соль, давно известное химическое соединение платины. Так появилась идея развития новых противоопухолевых препаратов на основе платины, которая получила возможность особо бурного развития в последние 20 лет, когда были созданы различные производные платины: цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин. Все эти препараты широко применяются в настоящее время в составе схем химиотерапии различных нозологий.
Препараты платины имеют схожий механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена со связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Действие не зависит от периода клеточного цикла [1].
Из наиболее часто встречаемых побочных эффектов можно отметить следующие. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, боль в животе. Со стороны нервной системы и органов чувств возможные осложнения – периферическая полинейропатия, астения, судорожный синдром. Однако по сравнению с цисплатином нейротоксичность карбоплатина выражена в гораздо меньшей степени и встречается в 1-6% случаев. Со стороны сердечно-сосудистой системы и органов гемопоэза – миелосупрессия (наиболее часто отмечается тромбоцитопения, реже – лейкопения, нейтропения, анемия). Со стороны органов дыхания – одышка, бронхоспазм, кашель. Со стороны органов мочеполовой системы – нарушение функции почек. Со стороны кожных покровов – в редких случаях возможно развитие алопеции и аллергической реакции в виде зуда и крапивницы. Со стороны обмена веществ встречаются гипомагниемия, гипокальциемия, изменение концентрации натрия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровня АсАТ, креатинина, общего билирубина, снижение клиренса креатинина.
До недавнего времени стандартом химиотерапии рака яичников являлась схема цисплатин + циклофосфан, но по результатам дальнейших исследований было установлено, что комбинация таксанов и цисплатина превосходит ее за счет увеличения частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медианы времени до прогрессирования (13 и 18 мес.) и общей выживаемости (24 и 38 мес.) соответственно [2].
Следующим этапом явилась замена цисплатина на карбоплатин ввиду выраженной нефро- и нейротоксичности, а также эметогенности первого. При сравнительном анализе было показано, что применение карбоплатина в сочетании с таксанами не ухудшало результатов лечения, но при этом наблюдалось снижение частоты и интенсивности токсических побочных эффектов [3,4].
Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях, таких как Alberts (342 больных), Ten Bokkel (339 больных), Edmondson (103 больных).
Вышеизложенные факты привели к тому, что в настоящее время «золотым стандартом» лекарственного лечения рака яичников стало применение таксола и карбоплатина.
Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) позволяет проводить лечение с минимальной токсичностью и наибольшей эффективностью [5,6].
Возвращаясь к теме научного мониторирования применения препаратов и внедрения их в практику, нельзя не отметить, что после установления таксанов и карбоплатина в виде оптимального режима терапии рака яичников в лечении этой патологии наступило некоторое затишье, которое было нарушено исследованием GOG 182, целью которого представлялось улучшение результатов химиотерапии первой линии с помощью добавления в комбинацию паклитаксела и карбоплатина третьего препарата. Однако по-прежнему неизменной составляющей схем оставался карбоплатин.
Всего в исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после выполнения циторедуктивной операции. Схема исследования представлена в таблице 1.
Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии.
| Группа 1 (контрольная) | Карбоплатин AUC × 6 Паклитаксел 175 мг/м 2 3 часа каждые 3 недели × 8 курсов |
| Группа 2 | Карбоплатин AUC × 5 1 день Паклитаксел 175 мг/м 2 3 часа 1 день Гемцитабин 800 мг/м 2 1 и 8 дни каждые 3 недели × 8 курсов |
| Группа 3 | Карбоплатин AUC × 5 Паклитаксел 175 мг/м 2 3 часа Доксил 30 мг/м 2 каждые 3 недели × 8 курсов |
| Группа 4 | Карбоплатин AUC × 5 3 день Топотекан 1.5 мг/м 2 1-3 дни каждые 3 недели 4 курса затем Карбоплатин AUC × 6 Паклитаксел 175 мг/м 2 3 часа каждые 3 недели × 4 курса |
| Группа 5 | Карбоплатин AUC × 6 8 день Гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни каждые 3 недели × 4 курса затем Карбоплатин AUC × 6 Паклитаксел 175 мг/м 2 3 часа каждые 3 недели × 4 курса |
Однако в ходе исследования было показано, что добавление третьего препарата не улучшало результатов лечения и значительно усиливало гематологическую токсичность [7].
Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182.
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | Группа 5 | |
|---|---|---|---|---|---|
| Время до прогрессирования | 16.1 мес. | 16.4 мес. | 16.4 мес. | 15.3 мес. | 14.4 мес. |
| Продолжительность жизни | 40.0 мес. | 40.4 мес. | 40.8 мес. | 39.1 мес. | 40.2 мес. |
| Нейтропения 4 ст. | 59 | 74 | 69 | 57 | 56 |
| Тромбоцитопения 3-4 ст. | 22 | 64 | 38 | 36 | 58 |
К такому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел. Добавление топотекана не привело к удлинению времени до прогрессирования, но увеличило гематологическую токсичность терапии [8].
В Греции было проведено исследование, в котором добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Что касается токсичности, наблюдалось увеличение степени и длительности нейтропений. Таким образом, был сделан вывод о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной [9].
Следующим шагом на пути к усовершенствованию результатов химиотерапии рака яичников явились попытки добавления к стандарту «карбоплатин + паклитаксел» бевацизумаба – антитела к VEGF, ингибирующего ангиогенез сосудов опухоли. Так, в исследовании Cannistra et al. бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после лечения топотеканом и липосомальным доксорубицином. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) – артериальная тромбоэмболия [10].
Эти данные свидетельствуют об эффективности такой тройной комбинации, однако описанные серьезные нежелательные побочные эффекты существенно ограничивают возможность добавления бевацизумаба к терапии больных, ранее не получавших лечения. В связи с этим практически окончательно установлена ведущая роль комбинации карбоплатина и таксанов в терапии первой линии рака яичников.
Несомненно, принципиально важным применение препаратов платины, и в том числе Карбоплатина-Эбеве, остается при лечении рака яичников. Но что касается более широкого обсуждения вопроса использования карбоплатина, возможно рассмотреть его применение в лечении других видов онкопатологий. В частности, достаточно хорошие результаты получены при изучении комбинаций карбоплатина с другими препаратами в терапии немелколкеточного рака легкого.
Комбинация производных платины и таксанов в настоящее время признана стандартом терапии первой линии немелкоклеточного рака легкого. Если рассматривать вопрос о выборе конкретного производного платины, обычно применяется в комбинации с таксанами цисплатин. Однако при проведении анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин, был сделан вывод, что больным диссеминированным НМРЛ возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина – 30% и 24% соответственно. Одновременно с этим лучшая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдали тошноту, рвоту и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина единственным частым проявлением токсичности была тромбоцитопения. Таким образом, можно сделать вывод о том, что включение в схему терапии диссеминированного НМРЛ карбоплатина не ухудшает отдаленные результаты, но обладает лучшей переносимостью, не оказывая отрицательного влияния тем самым на качество жизни пациентов [11,12].
В другом исследовании, проведенном Eleni M. Karapanagiotou et al., обсуждалась комбинация карбоплатина и пеметрекседа в адъювантном лечении резектабельных больных со стадией IB, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения. Был выбран следующий режим: карбоплатин AUC 5 и пеметрексед дни 1 и 14 с общей длительностью цикла 28 дней. Результатом такого исследования явилось наличие времени до прогрессирования, равного 26 месяцам, с умеренной, вполне управляемой токсичностью. На основании этого был сделан вывод, что комбинация карбоплатина и пеметрекседа не уступает в эффективности другим режимам, но имеет меньшую токсичность, что способствует более широкому внедрению ее в практику [13].
Отдельного внимания в современной практике заслуживает тройной негативный рак молочной железы (ER, PR, HER2-отрицательный). Для этих пациентов единственным возможным вариантом лечения остается применение только химиотерапии. В настоящее время в литературе накоплены данные о том, что тройной негативный рак молочной железы имеет высокую чувствительность к платиновым агентам. Так, на ASCO 2007 были доложены результаты применения комбинации таксаны+карбоплатин у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами тройного негативного рака молочной железы. 57% больных имели частичный эффект терапии. Среднее время до прогрессирования опухоли составило 16 недель (диапазон от 4 до 28 нед.). Эти данные предварительно свидетельствовали об эффективности карбоплатин-содержащих режимов химиотерапии в лечении тройного негативного рака молочной железы [15].
Достаточно хорошие результаты также показал еженедельный режим неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с включением Карбоплатина-Эбеве при невозможности применения антрациклинов [16].
Интересным можно назвать пилотное исследование по применению карбоплатина в комбинации с навельбином и интерлейкином-2 (IL-2). Известно, что меланома является опухолью, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, а пациенты с распространенной метастатической болезнью имеют плохой прогноз. Существуют данные о том, что некоторую эффективность в лечении диссеминированной меланомы показали препараты платины и винкаалкалоиды. Интерлейкин-2, предполагалось, увеличивает чувствительность опухоли к химиотерапии. Двадцать два пациента были включены в исследование, 11 из которых имели диссеминированную меланому кожи, 6 – меланому радужной оболочки глаза и 3 – метастазы меланомы без выявленного первичного очага. В результате лечения карбоплатином, винорельбином и интерлейкином-2 1 пациент имел частичный эффект, 9 пациентов имели стабилизацию болезни в среднем 6 месяцев (диапазон от 3.0 до 8.6 месяцев). Среднее время до прогрессирования у всех пациентов было равно 1.8 месяца (диапазон 0.7-8.6 мес.), а медиана выживаемости составила 7.2 месяца (диапазон от 1.4 до 42.0 мес.). Токсичность была умеренной, вполне управляемой и проявлялась в основном миелосупрессией. Таким образом, был сделан вывод о том, что применение карбоплатина в сочетании с винорельбином и интерлейкином-2 может быть рассмотрено в качестве химиотерапии 2 линии у пациентов с прогрессированием после лечения дакарбазином [17].
Хорошее соотношение эффективности и, так сказать, приемлемой токсичности карбоплатина в сочетании с гемцитабином было продемонстрировано в многоцентровом исследовании II фазы, в которое было включено 50 больных с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы. Режим лечения заключался во введении гемцитабина 800 мг/м 2 в 1 и 8 дни и карбоплатина AUC 4 в 8 день каждого трехнедельного цикла. В среднем больные получили 6 циклов лечения. Из 35 пациентов, у которых был получен ответ на лечение, 8 (17%) имели частичный эффект, 15 (32%) и 12 (25%) имели стабилизацию и прогрессирование соответственно. При этом медиана времени до прогрессирования составила 4.4 месяца, медиана общей выживаемости – 7.4 месяца, однолетняя выживаемость составила 28%. Токсичность режима была незначительной и предсказуемой (8% анемии, 6% нейтропении и 13% тромбоцитопении). Однако необходимо отметить, что клинический эффект был выражен значительно уже после 2 циклов лечения и проявлялся в снижении интенсивности болевого синдрома и, как следствие, уменьшении количества болеутоляющих препаратов, а также в увеличении массы тела. Учитывая изложенные результаты, можно сделать вывод о целесообразности и эффективности применения карбоплатина, в том числе и Карбоплатина-Эбеве, в комбинации с гемцитабином для лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. При этом снова стоит отметить, что описанный режим имеет приемлемый профиль токсичности, что, в свою очередь, также имеет принципиальное значение для дальнейшего использования его в практике [19]. Достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость также демонстрирует карбоплатин в сочетании с паклитакселом в лечении больных раком пищевода [20], в той же комбинации при лечении карциносаркомы матки [21], в сочетании с ралтитрекседом в терапии метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи [22].
В онкоофтальмологической практике хорошо зарекомендовал себя карбоплатин в лечении ретинобластомы [23].
Таким образом, подводя итог вышесказанному, необходимо сделать вывод о том, что опыт применения карбоплатина, как зарубежный, так и отечественный, достаточно велик, описанные моменты являются лишь некоторыми примерами успешных клинических испытаний. В дополнение можно сказать, что карбоплатин, в том числе и Карбоплатин-Эбеве, как представитель «семейства» препаратов платины, в настоящее время широко и успешно применяется для лечения различных онкопатологий. Продолжаются исследования по включению карбоплатина в состав новых комбинаций.
Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.
Циспластин и карбоплатин для химиотерапии рака
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Рак яичников – хроническое, фатальное, практически неизлечимое заболевание, не имеющее специфической клинической картины. В статье рассмотрены этапы формирования современного «золотого стандарта» лечения рака яичников, приведены клинические исследования, сравнивающие общую и безрецидивную выживаемость, а также побочные эффекты цисплатина и карбоплатина. Прослежены этапы внедрения паклитаксела в рутинную практику современного онколога, начиная с рецидивирующего эпителиального рака яичников и до современных стандартов лечения, в которых паклитаксел занимает центральное место в химиотерапии первичных эпителиальных злокачественных новообразований яичников. Проведен сравнительный анализ побочных эффектов паклитаксела и доцетаксела. Однако стандарты лечения, даже «золотые», в 80% случаев не предотвращают рецидив болезни, что настоятельно требует дополнительных мишеней для противоопухолевого воздействия. К таким препаратам, уже внедренным в клинические стандарты, относятся бевацизумаб и олапариб. Несмотря на достижения в лечении рака яичников, поиски и разработки эффективных схем лечения остаются актуальными и требуют дальнейшего изучения. Успехи в достижении большего времени без прогрессирования заболевания нивелируются отсутствием достижений в увеличении общей продолжительности жизни больных, частотой и выраженностью побочных эффектов.
2. Моисеенко Т.И., Непомнящая Е.М., Исакова Ф.С. Содержание Са-125 и Не-4 в крови при опухолях яичников // Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека: сборник научных трудов Всероссийской конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 09-10 октября 2015 г.). СПб.: Типография «Береста», 2015. С. 203-206.
5. Бесова Н.С., Хохлова С.В. Принципы лечения распространенного рака яичников // Вместе против рака. 2006. № 1. С.23-34.
6. Артамонова Е.В., Манзюк Л.В., Паниченко И.В. Эволюция химиотерапии первичного рака яичников по данным клинических исследований паклитаксела // Онкогинекология. 2012. № 3. С. 22-32.
7. Eisenhauer E.A., Ten Bokkel Huinink W.W., Swenerton K.D., Gianni L., Myles J., Van Der Burg M.E.L., Kerr I., Vermorken J.B., Buser K., Colombo N., Bacon M., Santabárbara P., Onetto N., Winograd B., Canetta R. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. Journal of Clininical Oncology. 1994. vol. 12.no. 12. P. 2654-2666.
8. Liebmann J.E., Fisher J., Teague D., Cook J.A. Sequence dependence of paclitaxel (Taxol) combined with cisplatin or alkylators in human cancer cells. Oncology Research. 1994. vol. 6. P. 25-31.
9. Архипова О.Е., Черногубова Е.А., Лихтанская Н.В., Тарасов В.А., Кит О.И., Матишов Д.Г. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика // Фундаментальные исследования. 2013. № 7-3. С. 504-510.
10. Monsarrat B., Alvinerie P., Wright M, Dubois J., Guéritte-Voegelein F., Guénard D., Donehower R.C., Rowinsky E.K. Hepatic metabolism and biliary excretion of Taxol in rats and humans. Journal of the National Cancer Institute. Monographs. 1993. P. 39-46.
11. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.F., Kucera P.R., Partridge E.E., Look K.Y., Clarke-Pearson D.L., Davidson M. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with III and IV ovarian cancer. The New England journal of medicine. 1996. vol. 334. P. 1-6.
12. Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A., Walker J.L., Homesley H.D. , Fowler J., Monk B.J., Greer B.E., Boente M., Liang S.X. Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study. Journal of Clinical Oncology. 2010. vol. 285s (Supl; abstract LBA1).
13. Gonzales-Martin A. Safety of front-line bevacizumab (BEV) combined with weekly paclitaxel (wPAC) and q3w carboplatin (C) for ovarian cancer (OC): Results from OCTAVIA . Journal of Clinical Oncology. 2012. vol. 30. no. 15. Abstract 5017.
14. Чубенко В.А. Осложнения таргетной терапии // Профессиональное общество онкологов –химиотерапевтов RUSSCO. Официальная газета общества. 2012. № 9. С. 3-4.
15. Pfisterer J., Plante M., Vergote I. du Bois A., Hirte H., Lacave A.J., Wagner U., Stähle A., Stuart G., Kimmig R., Olbricht S., Le T., Emerich J., Kuhn W., Bentley J., Jackisch C., Lück H.J., Rochon J., ZimmermannA.H., Eisenhauer E. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinumsensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGOOVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. Journal of Clinical Oncology. 2006. vol. 24. no. 29. P. 4699-4707.
16. Pujade -Lauraine E., Hilpert F., Weber B., Reuss A., Poveda A., Kristensen G., Sorio R., Vergote I., Witteveen P., Bamias A., Pereira D., Wimberger P., Oaknin A., Mirza M. R., Follana P., Bollag D., Ray-Coquard I. Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open Label Randomized Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology. 2014. vol. 32. no.13. P. 1302-1308.
17. Румянцев А.А. Современные аспекты лечения BRCA-ассоциированного рака яичников // Фарматека. 2018. № 12. С. 7-13.
18. Чернопятова И.А., Парсаданян А.М. Таргетная терапия бевацизумабом при платинорезистентном раке яичников // Научно-практический журнал «Аспирант». 2016. № 1. С. 34-36.
20. Давыдов М.И., Петровский А.В. Онкология. Клинические рекомендации. 2-е издание, исправленное и дополненное. М: Практическая онкология, 2018. 976 с.
21. Pujade-Lauraine E., Lederman J.A, Selle F., Gebski V., Penson R.T., Oza A.M., Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., Friedlander M., Colombo N., Harter P., Fujiwara K., Ray-Coquard I., Banerjee S., Liu J., Lowe E.S, Bloomfield R., Pautier P. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2mutation(SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2017. vol. 18. no. 9. P. 1274-1284.
22. Артамонова Е.В., Коваленко Е.И., Снеговой А.В., Аксарин А.А., Анциферова Т.А., Белоногов А.В., Билан Е.В., Биленко С.Н., Варвус И.М., Горковенко Е.А., Еникеев Р.Ф., Ермолаева А.М., Крамская Л.В., Кононенко И.Б., Печеный А.П., Сафина С.З., Чуприянова Т.В., Чухуа Г.Г., Шемякина А.И., Шикина Е.В. Олапариб в поддерживающей терапии платиночувствительных рецидивов BRCA-ассоциированного рака яичников в реальной клинической практике: первые результаты наблюдательного исследования в российской популяции пациенток // Современная онкология. 2018. № 3. С. 19-25.
Рак яичников – хроническое, фатальное, практически неизлечимое заболевание – большая проблема современной онкологии. Диагностика злокачественных новообразований яичников на ранних стадиях онкологического процесса затруднительна, в настоящий момент не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить заболевание на начальных этапах развития.
Малосимптомное течение болезни, возможно, объясняется тем, что прогрессирование рака яичников происходит в основном путем диссеминации по париетальной и висцеральной брюшине. У 2/3 пациенток болезнь диагностируется на III–IV стадии заболевания, когда процесс распространяется за пределы малого таза, с вовлечением органов брюшной полости, отмечаются массивное поражение брюшины, асцит, опухолевый плеврит, гематогенные метастазы в печени, легких и костях [1]. Предлагаемые диагностические программы, включая лучевые способы диагностики и определения уровня онкомаркеров для выявления злокачественных новообразований яичников, не отвечают требованиям ВОЗ к скринингу в онкологии [2].
При эпителиальном раке яичников обладают противоопухолевой активностью около двух десятков химиопрепаратов. Однако лечение согласно существующим стандартам основывается на двух постулатах: основой терапии являются препараты платины, при этом цисплатин и карбоплатин в составе полихимиотерапии равноэффективны [3].
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность химиопрепаратов, используемых в лечении первичного и рецидивирующего рака яичников. Проследить этапы эволюции современного стандарта лечения эпителиальных злокачественных новообразований яичников.
Как же формировался существующий на сегодняшний день «золотой стандарт» лечения рака яичников? Переворот в лечении рака яичников принадлежит цисплатину. Химиотерапия по схеме: цисплатин, доксорубицин и циклофосфан – стала стандартной с 1980-х гг., позволив увеличить продолжительность жизни больных с 14 до 24 месяцев (по сравнению с ранее применяемыми мелфаланом, тиофосфамидом, хлорамбуцилом) [4]. Платиновая полихимиотерапия в лечении распространенных форм рака яичников после оптимальных циторедуктивных операций позволила повысить 5-летнюю выживаемость лишь на 6% [5].
С 1992–1998 гг. начался следующий этап клинических исследований по изучению паклитаксела в терапии 1-й линии у пациенток с диссеминированным раком яичников. In vitro было установлено, что очень большое значение имеет последовательность введения химиопрепаратов: паклитаксел должен быть введен до производных платины [8]. Дело в том, что препараты платины увеличивают число клеток в S-фазе клеточного цикла, в то время как паклитаксел, действующий в G2/M фазе, оказывается неэффективным [9]. Кроме того, цисплатин, введенный перед паклитакселом, за счет уменьшения его плазменного клиренса значительно увеличивает токсичность последнего [6, 10]. В рандомизированном исследовании GOG-111 продемонстрировано значительное преимущество схемы ТР по сравнению с режимом СР: медиана выживаемости составила 38 месяцев по сравнению с 24 месяцами [11]. В исследовании OV-10 получены аналогичные результаты. В итоге режим ТР стал широко внедряться в повседневную клиническую практику онкологов.
В 1998–1999 гг. проанализирована возможность замещения цисплатина на карбоплатин ввиду нефро-, ото- и нейротоксичности цисплатина [6]. В то же время пути и способы введения цисплатина и таксанов в организм больных распространенным раком яичников имеют существенные различия. Наилучшие результаты по времени до прогрессирования заболевания оказались у больных с внутрибрюшинным введением цисплатина в сочетании с системной химиотерапией паклитакселом каждые 3 недели, до 6 курсов [4]. Стандарты лечения, даже «золотые», в 80% случаев не спасают больных распространенным раком яичников от рецидива заболевания, что настоятельно требует поисков дополнительных к химиотерапии способов воздействия на конкретные молекулярно-биологические механизмы в опухолевой клетке. В настоящее время мишенью для таргетного воздействия определен процесс ангиогенеза. Рандомизированные исследования по сравнению режимов «паклитаксел + цисплатин» и «паклитаксел + карбоплатин» продемонстрировали равную эффективность по непосредственным и отдаленным результатам на фоне гораздо более высокой токсичности комбинации с цисплатином.
Ожидаемых результатов не дали исследования трехкомпонентных и последовательных режимов химиотерапии рака яичников, так же как и попытки улучшить результаты лечения за счет увеличения общего числа курсов [6].
Итак, комбинация карбоплатина в дозе (AUC 5–7) и паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 один раз в три недели общим количеством 6 (8) циклов была признана «золотым стандартом» первой линии химиотерапии эпителиального рака яичников [6].
Платформой для интеграции бевацизумаба в режимы лечения рака яичников стали исследования III фазы GOG 218 (2010 г.), которые сравнивали три варианта лечения: стандартная ХТ (паклитаксел + карбоплатин), стандартная ХТ + бевацизумаб на протяжении 6 курсов ПХТ, стандартная ХТ с бевацизумабом на протяжении 15 месяцев либо до прогрессирования заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования процесса составила 10,3 месяца, 11,2 месяца, 14,1 месяца соответственно, однако это не влияло на общую выживаемость больных [12].
По результатам анализа ICON 7 было показано, что при подключении бевацизумаба на фоне химиотерапии и потом в качестве поддерживающей терапии в течение года можно увеличить медиану продолжительности жизни на 9,5 месяцев у нерезектабельных больных, а также больных с III–IV стадиями после неоптимальных циторедуктивных операций [13].
Безопасность добавления бевацизумаба к еженедельным введениям паклитаксела оценили в представленном на ASCO 2012 г. однорукавном исследовании OCTAVIA. Наиболее частыми нежелательными явлениями III–IV степени была нейтропения (60%), анемия (8%), тромбоцитопения (7%).
Побочные эффекты бевацизумаба связаны с прямым нарушением взаимодействия рецептора и лиганда сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR/VEGF). Так, артериальная гипертензия отмечена в 4,2%, тромбозы – в 6,3%, кровотечения из слизистых и опухоли, так же как и перфорация желудочно-кишечного тракта, – в 0,5% случаев. Примечателен тот факт, что, несмотря на низкий уровень перфорации на фоне лечения (не более 4% по данным разных исследователей), этот показатель за счет развивающихся осложнений может увеличить общую летальность больных до 21,7%, снижая общий эффект от применяемого лечения. Продолжительность гипертензии определяется временем подавления VEGF, а влияние бевацизумаба на уровень артериального давления является дозозависимым. Сочетание ингибитора VEGF и химиотерапии (проанализированы результаты у 1745 пациенток) приводит к двукратному увеличению риска тромбозов по сравнению только с химиотерапией без включения бевацизумаба. Показанием для отмены таргетных препаратов являются клинические проявления тромбоза [14]. Помимо этого, в преклинических исследованиях показано дозозависимое нарушение заживления ран на фоне терапии бевацизумабом за счет нарушения неоваскуляризации и развития гипоксии. В связи с этим бевацизумаб не рекомендован в качестве неоадъювантного препарата в лечении рака яичников.
Тем не менее лечение любого рецидива является паллиативным и направлено на устранение симптомов заболевания и улучшение качества жизни больных. Положительно зарекомендовали себя следующие схемы, используемые для лечения платиночувствительных рецидивов: гемцитабин + карбоплатин (отличается высокой гематологической токсичностью, в связи с чем далеко не всегда удается ввести гемцитабин в 15-й день), карбоплатин + пегилированный липосомальный доксорубицин (на первый план выходит кожная токсичность – ладонно-подошвенный синдром), цисплатин + пероральный этопозид (лейкопения, тромбоцитопения). Во всех исследованиях показано достоверно значимое увеличение времени до прогрессирования заболевания на фоне отсутствия достоверных различий в общей продолжительности жизни [4, 15]. Выбор схемы лечения во второй линии зависит от переносимости, удобства введения и токсичности цитостатиков, и, как ни банально это звучит, наличия лекарственного препарата в лечебном учреждении. Если интервал между завершением первой линии химиотерапии и возникновением рецидива составил более 1 года, можно вернуться к схеме карбоплатин – паклитаксел (исследование AGO-OVAR).
При платинорезистентных интервалах ожидаемая продолжительность жизни (при учете назначения второй линии химиотерапии) в среднем менее года. Применяют паклитаксел в монорежиме и в комбинации с эпирубицином, топотеканом, трабектидином, пегилированным липосомальным доксорубицином [4]. Важно отметить, что комбинированная терапия в этих случаях не приводит к улучшению отдаленных результатов, при этом значимо увеличивается выраженность токсических реакций. Большинство из перечисленных цитостатиков имеют примерно одинаковую эффективность. В результате стандартом лечения платинорезистентного рака является монохимиотерапия неплатиновым агентом. В исследовании AURELIA показано, что добавление бевацизумаба к монотерапии паклитакселом (еженедельное введение), топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином значимо увеличивает медиану времени до прогрессирования от 3,4 месяца до 6,7 месяца [16]. Анализируя полученные данные, исследователи пришли к выводу, что бевацизумаб – эффективный препарат как при рецидивах заболевания, так и в первой линии лечения [17, 18]. При лечении рецидивов заболевания бевацизумаб достоверно увеличивает как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость больных [19]. В первой линии лечения бевацизумаб увеличивает выживаемость без прогрессирования, не оказывая существенного влияния на общую выживаемость.
Согласно клиническим рекомендациям от 2018 г. применение бевацизумаба рекомендовано при лечении первичного рака яичников, а также при рецидивах в дозе 7,5 или 15 мг/кг с интервалом в три недели, в течение 18–22 курсов (или до прогрессирования, но только в том случае, если оно не наступит раньше), начиная с 1-го или 2-го курса химиотерапии [20].
При рецидивах после окончания второй или третьей линии химиотерапии применять бевацизумаб следует до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
Заключение. Подводя итог, можно сделать вывод, что поиски и разработки эффективных схем лечения как первичного, так и рецидивирующего рака яичников остаются актуальными и требуют дальнейшего изучения. Успехи в достижении большего времени без прогрессирования заболевания с применением таргетных препаратов нивелируются отсутствием увеличения общей продолжительности жизни больных и частотой и выраженностью побочных эффектов. Согласно клиническим рекомендациям в случае неэффективности двух режимов химиотерапии дальнейшее проведение химиотерапии сомнительно ввиду прогнозируемой низкой эффективности. В данном случае рекомендованы либо симптоматическая терапия, либо включение в клинические исследования.
Вспоминая слова одного из основателей отечественной терапевтической школы Матвея Яковлевича Мудрова: «Не стоит лечить болезни по одному только ее имени, а должно лечить самого больного, его состав, его организм, его силы», необходимо помнить о том, что стандарты не всегда работают, а в персонифицированном подходе к лечению в каждом конкретном случае есть будущее медицины.
Химиотерапия с платиной — карбоплатин
Противоопухолевый препарат карбоплатин выпускается сегодня также под торговыми наименованиями кемокарб, карботера, параплатин, циклоплатин, паракт. Его специально искали, потому что целую пятилетку своей результативностью удивляло онкологов первое платиновое производное — цисплатин, побочно тяжело повреждающее почки. И во второй половине 70-х годов прошлого века из самой настоящей платины был синтезировано лекарство второго поколения карбоплатин, обладающее таким же противоопухолевым эффектом, но совсем не повреждающее почки.
Механизм действия карбоплатина
Молекула препарата не имеет заряда, что позволяет легко просачиваться через клеточные мембраны. Внутри клетки она отбрасывает часть своих атомов и становится положительно заряженной и готовой для взаимодействия с отрицательно заряженными частицами спирали ДНК. При этом взаимодействии образуются внеплановые соединения внутри спирали, которые её спутывают и приводят клетку к гибели.
Показания к назначению
«Химиотерапия с платиной» имеет широкий спектр противоопухолевого действия, не применяется только при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической системы. Наибольшая эффективность карбоплатина отмечена при раке яичников и яичек, а химиотерапию называют «золотым стандартом».
Карбоплатин входит в основные комбинации терапии рака лёгкого мелкоклеточного и немелкоклеточного. Обязательно используется при злокачественных опухолях головы и шеи, раке шейки и тела матки, мочевого пузыря. Это не первоочередное средство для лечения рака молочной железы, но при некоторых его формах совершенно незаменим. Помогает при меланоме и ретинобластоме, при саркомах мягких тканей и костей.
Способы введения
Эффективность и токсичность карбоплатина определяются не только введённой дозой, но и скоростью его выведения из организма. Поэтому, в отличие от всех остальных противоопухолевых препаратов, его доза рассчитывается не в миллиграммах на площадь тела пациента, а по формуле, где задействован креатинин крови, определяемый при биохимическом анализе крови. По уровню креатинина определяется способность почек к выведению токсинов.
Препарат платины в расчётной дозе вводится внутривенно капельно от четверти часа до часа и может даже целые сутки вводиться инфузоматом. Разовую дозу можно вводить за один раз или разбить на 3–5 дней, повторяется курс через 3–4 недели. При токсическом повреждении крови и почек дозу препарата можно снижать на четверть.
Побочные действия после химиотерапии с платиной
Карбоплатин может сильно испортить картину крови, причём не столько снизить лейкоциты, сколько тромбоциты и эритроциты. Как правило, максимальное снижение лейкоцитов и тромбоцитов регистрируется через две-три недели, а гемоглобин зависим от суммарной дозы принятого внутрь препарата за все курсы. В некоторых случаях процесс восстановления крови сильно затягивается и может потребоваться заместительная терапия тромбомассой или эритроцитарной массой.
Как и все производные платины, препарат повреждает нервные окончания, вызывая сначала снижение чувствительности, а после и двигательные нарушения. Пациентам должна проводиться динамическая аудиометрия — исследование слуха, - потому что производное платины повреждает слуховые нервы и без контроля может довести до глухоты. Нейротоксическое повреждение может проявляться только длительной слабостью — астенией.
Лекарственное средство вызывает тошноту и рвоту, поэтому капельницу предваряют приёмом и введением противорвотных препаратов, но и после лечения тошнота и рвота может продержаться сутки и более. Поэтому пациенту назначают программы по снижению неприятных последствий.
Как правило, карбоплатин не вызывает тотальной алопеции. Не рекомендуют при химиотерапии производным платины делать вакцинации, так как возможно развитие инфекции при ослаблении иммунитета.
Циспластин и карбоплатин для химиотерапии рака
Ученые из МГУ и Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцарии) синтезировали возможную альтернативу платиновым противоопухолевым препаратам из рутения. Результаты работы опубликованы в Journal of Organometallic Chemistry.
Несколько последних десятилетий в противоопухолевой терапии активно используют соединения платины. Почти половина химиотерапевтических курсов включает такие известные препараты цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин. Цисплатин - исторически первый из клинически применяемых препаратов, он оказался высокоэффективен в лечении злокачественных опухолей яичка: безрецидивная выживаемость благодаря препарату повысилась с 10 % до 85 %. Однако платиновые препараты токсичны и вызывают множество таких побочных эффектов как, например, рвота, развитие почечной недостаточности, анемии и иммуносупрессии.
В поисках эффективных, но менее токсичных онкотерапевтических средств на химическом факультете МГУ имени М.В. Ломоносова интенсивно развивается новая область - неорганическая медицинская химия. "Сотрудники кафедры медицинской химии и тонкого органического синтеза под руководством заведующего кафедрой профессора Милаевой Елены Рудольфовны и руководителя группы противораковых соединений ведущего научного сотрудника Алексея Анатольевича Назарова синтезировали комплексные соединения рутения с фосфорорганическими производными глюкозы, -- рассказал декан химического факультета член-корр. РАН, профессор Степан Николаевич Калмыков. – Их коллеги из Федеральной политехнической школы Лозанны исследовали противоопухолевую активность полученных комплексов".
В качестве исходного реагента российские химики использовали карбонильный кластер рутения Ru3(CO)12. В молекуле кластера атомы металла смыкаются в трехчленный цикл, содержащий по четыре молекулы угарного газа CO, координированных с атомами рутения. В МГУ провели реакцию замещения в кластере от одной до трех молекул CO фосфорорганическими производными глюкозы. Биохимики из Швейцарии определяли, как полученные комплексы влияют на деление раковых клеток. Исследователи пришли к выводу, что чем больше молекул COзамещено в комплексе на органический лиганд, тем меньше соединение подавляет размножение клеток. Противопухолевая активность одного из комплексов не уступала активности цисплатина.
"Одно из ключевых требований к лекарственной субстанции – это ее растворимость в воде, -- поясняет Алексей Назаров. -- Большинство органических комплексов фосфора в воде не растворяются. Нам удалось получить водорастворимые фосфорорганические комплексы рутения на основе глюкозы, а наши коллеги подтвердили их цитотоксичность для раковых клеток. Чтобы включить вещество в список кандидатов в лекарственные препараты для терапии рака, на следующем этапе исследования необходимо изучить токсичность комплексов по отношению к нормальным клеткам и провести доклинические испытания на лабораторных животных".
А пока идут испытания, в рамках совместного гранта РФФИ и Немецкого научно-исследовательского сообщества (DFG) авторский коллектив кафедры медицинской химии и тонкого органического синтеза разрабатывает новые комплексные соединения золота, которые, как известно с давних времен, применяются для лечения ревматоидных артритов, а в настоящее время привлекают внимание исследователей для создания новых кандидатов в противоопухолевые средства. Некоторые результаты можно посмотреть в журнале Metallomics: integrated biometal science.
Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору
Читайте также: