Диуретики при застойной сердечной недостаточности. Торсемид и метолазон

Обновлено: 24.04.2024

Мочегонные средства (диуретики) усиливают выделение солей и воды с мочой, снижают содержание жидкости в тканях и полостях организма. Благодаря таким свойствам диуретики нашли широкое применение в терапии многих заболеваний. Посетители аптек часто обращаются к провизорам с просьбой разъяснить особенности их действия и применения

Способностью влиять на объем циркулирующей крови и сосудистый тонус объясняют широкое использование диуретиков при лечении больных с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, в том числе при сердечной астме и отеке легких, острой и хронической почечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, отравлении водорастворимыми веществами, а также при глаукоме. По выраженности натрийуретического эффекта мочегонные средства подразделяют на:

– сильнодействующие, к которым относятся петлевые диуретики — производные сульфамоилантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.) и производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота);
– с умеренно выраженным действием — производные бензотиадиазина (хлортиазид, гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, политиазид, циклотиазид и др.), включая сходные по механизму канальциевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения — тиазидоподобные диуретики (хлорталидон, клопамид, индапамид, ксипамид, метолазон и др.);
– слабодействующие, в том числе калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид и др.), осмотические диуретики (маннитол, мочевина и др.).

Тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики тормозят в почечных канальцах процессы реабсорбции (обратного всасывания) из первичной мочи в кровь воды, ионов натрия, калия, хлора, бикарбоната, однако различаются по месту действия на уровне почечных канальцев. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют обратное всасывание ионов натрия из первичной мочи в кровь на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, расположенной в мозговом слое почек. Калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Традиционно тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства применяют при лечении артериальной гипертензии (как для проведения поддерживающей терапии, так и при гипертонических кризах), что связано с их низкой стоимостью и высокой эффективностью, при отеках, вызванных сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, гестозе, несахарном диабете, а также с целью профилактики образования камней в мочевых путях.

Действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков начинается через 1–2 часа после приема внутрь и продолжается в течение 12–24 часов. Значительное снижение артериального давления достигается при использовании сравнительно низких доз диуретиков. При дальнейшем повышении дозы антигипертензивный эффект увеличивается незначительно, тогда как частота развития гипокалиемии и других серьезных побочных эффектов существенно возрастает. В отличие от петлевых и калийсберегающих тиазидные диуретики уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой, поэтому в настоящее время они являются антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении артериальной гипертензии в сочетании с остеопорозом.

В невысоких дозах (12,5–25 мг гидрохлоротиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков) препараты хорошо переносятся. Типичный побочный эффект при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков — снижение содержания калия (гипокалиемия) и магния в сыворотке крови. Такое состояние проявляется повышенной утомляемостью, слабостью в ногах, миалгией; возможно развитие желудочковых аритмий и др. С целью профилактики гипокалиемии у пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется применять тиазидные диуретики в минимальных дозах в комбинации с калийсберегающими диуретиками или солями калия.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут приводить к повышению в крови уровня холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, что способствует развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом даже кратковременное их применение может вызвать нарушение толерантности к углеводам и гипергликемию. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики способствуют задержке в организме солей мочевой кислоты, что может ухудшить состояние больных подагрой. Противопоказаниями к их назначению являются гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, период беременности (I триместр) и кормления грудью.

Тиазидный диуретик гидрохлоротиазид выпускается в форме таблеток 25 мг, 50 мг и 100 мг; суточная доза составляет от 12,5 до 200 мг. Гидрохлоротиазид также выпускается в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл и др.), антагонистами рецепторов ангиотензина II (амлодипин, валсартан, лозартан, ирбесартан и др.), калийсберегающими диуретиками (триамтерен) и др.

Тиазидоподобный диуретик индапамид наряду с диуретическим эффектом оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина и является препаратом выбора при лечении артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, умеренной почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Индапамид выпускается в форме таблеток 2,5 мг, таблеток ретард 1,5 мг; суточная доза — 1,5–2,5 мг.

Тиазидоподобный диуретик ксипамид по ряду характеристик сходен с петлевыми диуретиками: оказывает выраженное натрийуретическое и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью и, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой. Выпускается в форме таблеток 10 мг, 20 мг и 40 мг; средняя суточная доза — 10–20 мг.
Хлорталидон входит в состав комбинированных гипотензивных средств, содержащих препарат группы блокаторов β1-адренорецепторов — атенолол.

Клопамид выпускается в комбинации с резерпином и дигидроэргокристина метансульфонатом. Противопоказан при повышенной чувствительности к сульфаниламидам, резерпину и алкалоидам спорыньи, при депрессии, эпилепсии, болезни Паркинсона, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, в период беременности и кормления грудью.

Растительные препараты с мочегонным эффектом:

Березы почки
Можжевельника плоды
Пол-пала трава
Толокнянки листья
Хвоща полевого трава

Мочегонные средства: петлевые диуретики

Такие петлевые диуретики, как фуросемид и буметанид, характеризуются быстрым, но кратковременным диуретическим действием, которое усиливается при повышении дозы. После приема внутрь диуретический эффект отмечается в течение 30–60 минут и продолжается 4–9 часов; после внутривенного введения эффект развивается в течение 5–15 минут и сохраняется 2–3 часа. В связи с этим петлевые диуретики используют в неотложных случаях, например, при отеке легких или гипертоническом кризе. После прекращения диуретического эффекта скорость выведения ионов натрия с мочой из организма уменьшается до уровня ниже исходного («феномен рикошета»). В связи с этим при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточное выделение ионов натрия и, соответственно, недостаточно эффективны в качестве антигипертензивных препаратов. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма, короткодействующие петлевые диуретики назначают 2 раза в сутки.

Эффект петлевых диуретиков продолжительного действия (торасемид, пиретанид) длится дольше, без эффекта рикошета. Они более эффективны при лечении артериальной гипертензии, чем фуросемид и буметанид; назначаются 1 раз в сутки.

Петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их при лечении артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью.
Побочные эффекты те же, что и при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Противопоказаниями к применению петлевых диуретиков являются гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, подагра.
Фуросемид и этакриновую кислоту чаще всего применяют при отечном синдроме различного генеза и острой почечной недостаточности. Фуросемид также используют при лечении артериальной гипертензии. Парентеральное введение препарата показано при отеке легких, сердечной астме, отеке мозга, эклампсии, тяжелой степени артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 40 мг, раствора для инъекций 10 мг/мл в ампулах 2 мл.

Этакриновая кислота при внутривенном введении и приеме внутрь может проявлять ототоксичность вплоть до полной потери слуха. Препарат не пригоден для длительного применения, поэтому не используется для лечения артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 50 мг.
Торасемид применяют для лечения отеков различного происхождения и артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, таблеток ретард 5 мг и 10 мг; раствора для инъекций 5 мг/мл в ампулах 2 мл и 4 мл, раствора для инфузий 10 мг/мл в ампулах 20 мл. При лечении эссенциальной артериальной гипертензии суточная доза для взрослых составляет 2,5–5 мг в один прием.

Мочегонные средства: калийсберегающие диуретики

Калийсберегающие диуретики достоверно уменьшают выделение с мочой ионов калия при слабом натрийуретическом действии. Одним из серьезных побочных эффектов при их использовании является риск гиперкалиемии, что может привести к развитию смертельно опасных аритмий. Все калийсберегающие диуретики противопоказаны при наличии гиперкалиемии или при повышенном риске ее развития, например, у больных с сопутствующим заболеванием почек, сахарным диабетом, у пациентов пожилого возраста.

С целью профилактики гиперкалиемии калийсберегающие диуретики обычно назначают в комбинации с более активными петлевыми или тиазидными диуретиками. При этом значительно усиливается выделение натрия, а выведение калия задерживается. Так, триамтерен и амилорид выпускаются в комбинации с гидрохлоротиазидом и используются в лечении артериальной гипертензии и отеков сердечно-сосудистого, печеночного и почечного происхождения.

Спиронолактон, который является конкурентным антагонистом гормона надпочечеников альдостерона, повышает выделение натрия и уменьшает — калия и мочевины. Диуретический эффект выражен слабо и развивается медленно — через 2–5 суток. Может оказывать гипотензивное действие, которое непостоянно. Спиронолактон используют для коррекции калиевого баланса, нарушенного при использовании других мочегонных средств (тиазиды, ацетазоламид). При длительном использовании спиронолактона совместно с препаратами калия может развиться гиперкалиемия. Препарат имеет стероидное строение, поэтому при длительном его применении возможны гормональные расстройства: гинекомастия у мужчин, маскулинизация и нарушение менструального цикла у женщин. Выпускается в форме таблеток 25 мг, 50 мг, 100 мг. Суточная доза для взрослых составляет 25–200 мг в один или несколько приемов.

Антагонист альдостерона эплеренон применяют в комплексном лечении сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда, а также в терапии артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 25 мг и 50 мг. При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Другие мочегонные средства

Мочегонные средства из группы ингибиторов карбоангидразы и осмотические диуретики в настоящее время применяются ограниченно.
Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) действуют на уровне проксимальных извитых канальцев нефрона. Ацетазоламид оказывает незначительное и преходящее натрийуретическое и диуретическое действие. Частота развития осложнений, прежде всего выраженного метаболического ацидоза, высокая. В связи с высоким риском развития ацидоза применение ацетазоламида обычно ограничивается пятью сутками. Препарат используют при лечении глаукомы для снижения внутриглазного давления, устранения отеков при сердечной недостаточности, в комплексной терапии эпилепсии, для профилактики высотной болезни. Выпускается в форме таблеток 250 мг.
Осмотические диуретики (маннитол) уменьшают обратное всасывание жидкости на уровне тонкого сегмента петли Генле и ионов натрия в нижележащих отделах нефрона. Маннитол вводится только внутривенно. Применяют при отеке мозга, повышении внутричерепного давления вследствие почечной или почечно-печеночной недостаточности, эпилептическом статусе, остром приступе глаукомы, осложнениях, вызванных введением несовместимой крови, а также при проведении форсированного диуреза при острых отравлениях барбитуратами и другими веществами. Побочные эффекты включают дегидратацию организма, сопровождающуюся сухостью кожных покровов, диспепсией, миастенией, судорогами, сухостью во рту, жаждой, галлюцинациями, снижением артериального давления, а также нарушения электролитного баланса, тахикардию и тромбофлебит.

Провизору на заметку
Посоветуйте посетителю аптеки, принимающему диуретики:
– придерживаться диеты с низким содержанием натрия, прежде всего ограничить потребление соли с пищей;
– при приеме тиазидных или петлевых диуретиков употреблять продукты, богатые калием (бананы, курага, изюм) и/или принимать препараты, содержащие калий (после консультации у специалиста);
– при приеме калийсберегающих диуретиков избегать чрезмерного потребления продуктов, богатых калием.
Алкоголь и снотворные препараты могут усугублять побочные эффекты при приеме диуретиков

Применение диуретиков при ХСН

Медикаментозная и немедикаментозная терапия при хронической сердечной недостаточности (ХСН); диуретики, классификация и принципы использования.

Эта статья в формате видеолекции здесь.

Рассмотрим основные звенья патогенеза ХСН
Первоначальное повреждение миокарда (перегрузка давлением или объемом, инфаркт миокарда, миокардит и др.) приводит к снижению сердечного индекса и повышению конечного диастолического давления в левом желудочке, что провоцирует активацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (норадреналин, ангиотензин II, повышение напряжения стенок желудочков, эндотелин-1, провоспалительные цитокины, радикалы кислорода). Повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (вазоконстрикция), происходит задержка Nа и воды (возникает гиперволемия и электролитные нарушения), в результате чего возникает аритмия, прямое повреждение миокарда, усугубляются процессы ремоделирования миокарда (его гипертрофия и апоптоз, экспрессия фетальных генов, изменение межклеточного вещества), что приводит к прогрессированию сердечной недостаточности (ухудшение самочувствия, осложнения, смерть).
В рамках данной темы рассмотрим именно вопрос задержки жидкости в структуре патогенеза.

Клинические проявления задержки жидкости в организме при ХСН представлены одышкой при небольшой нагрузке или в покое (специфичность 51%), положением ортопноэ (специфичность 89%), набуханием шейных вен (специфичность 70%), периферическими отеками (специфичность 72%), влажными хрипами в легких (специфичность 81%), увеличением печени (специфичность 97%).

Методы лечения ХСН
- Немедикаментозные: диета (ограничение поваренной соли), режим физической активности, психологическая реабилитация, врачебный контроль, школы для больных ХСН.
- Медикаментозная терапия.
- Хирургические, механические, электрофизиологические методы (используются при неэффективности медикаментозной и немедикаментозной терапии).

Рассмотрим подробнее немедикаментозный метод, в частности, диету.
Диета подразумевает ограничение поваренной соли (1 молекула Na связывает 400 молекул воды). Избыток Na стимулирует образование антидиуретического гормона (АДГ), что способствует задержке воды в организме и развитию отечного синдрома.

I ФК – до 3 г. Na = до 7,5 г. поваренной соли (не употреблять солёную пищу).
II ФК – до 1,5 г. Nа = до 3,8 г. соли (не употреблять солёную пищу и не досаливать домашнюю еду при приготовлении).
III ФК – менее 1 г. Na = менее 2,5 г. поваренной соли (употреблять продукты с уменьшенным содержанием соли, домашнюю еду готовить без соли).

Что касается медикаментозной терапии, лекарственные препараты для лечения ХСН (в первую очередь с фракцией выброса менее 40%) делятся на два класса:
- Доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости именно при ХСН (основные и применяемые в определенных клинических ситуациях);
- Не доказавшие влияния на прогноз при ХСН, улучшающие симптоматику в определенных клинических ситуациях.

Диуретики относятся к группе препаратов, доказавших свою эффективность и применяемых в определенных клинических ситуациях, к которым относится, например, наличие отечного синдрома.
В развитии отечного синдрома задействованы сложные нейрогормональные механизмы. Отеки представляют собой накопление жидкости во внеклеточном пространстве, и её выведение складывается из 3 этапов:
1. Перевод жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло: возможно путем применения активных диуретиков, ингибиторов АПФ (ИАПФ), сартанов, антагонистов минералокортикоидов (АМКР) в диуретических дозах, введением плазмы или альбумина.
2. Доставка жидкости к почкам и её фильтрация (усиление почечной фильтрации): при фибрилляции предсердий (ФП) – дигоксин, при синусовом ритме – допамин, при систолическом артериальном давлении (САД) выше 100 мм рт. ст. – эуфиллин.
3. Блокада реабсорбции первичной мочи в почечных канальцах: диуретики.

Диуретики применяются у больных ХСН с признаками задержки жидкости и застоя для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитализаций. При сохраненной или промежуточной сократимости миокарда (по уровню фракции выброса) диуретики используют с осторожностью, чтобы чрезмерно не снизить наполнение левого желудочка и уровень артериального давления. АМКР в дозировке 25–50 мг/сутки вместе с ИАПФ и бета-адреноблокаторами назначают в качестве нейрогуморального регулятора.

Классификация диуретиков, применяемых при ХСН

1. Действующие на проксимальные канальцы: ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) усиливают выделение бикарбоната натрия (моча становится щелочной), что способствует выведению калия и воды. Диурез усиливается на 10-15%. Эффект в данном случае выше при метаболическом алкалозе (препараты подкисляют внутреннюю среду организма).

2. Действующие на восходящую часть петли Генле:
- Тиазиды и тиазидоподобные (гидрохлортиазид, оксодолин, метолазон, клопамид, циклометиазид, индапамид): увеличивают диурез на 30-50% (только при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/минуту), уменьшают выведение кальция с мочой, в результате чего также замедляют остеопороз.
- Петлевые (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид): эффект наиболее сильный, т.к. данная группа препаратов действует на всем протяжении восходящей части петли Генле; могут вызывать дизлипидемию (редко).

К основным недостаткам препаратов тиазидного ряда и петлевых диуретиков относится гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к «рикошетной» задержке жидкости, гипо-К- и гипо-Мg-емии и задержке мочевой кислоты (в результате чего возможно обострение подагры). Также повышается уровень глюкозы, особенно при обильном диурезе (что следует учитывать для больных сахарным диабетом).

3. Действующие на дистальные канальцы (диурез слабый, замедляют выделение К, вызывают ацидоз):
- Конкурентные антагонисты альдостерона (АМКР) (спиронолактон, эплеренон): уменьшают фиброзирование и ремоделирования сердца, что приводит к уменьшению объемов сердца, повышению его функциональной активности. Не показаны при СКФ менее 50 мл/минуту/м² (эплеренон) и менее 30 мл/минуту/м² (спиронолактон).
- Неконкурентные антагонисты альдостерона (триамтерен).

I ФК (нет проявлений застоя жидкости): мочегонные препараты не используются.
II ФК с признаками застоя жидкости: применяются петлевые (или тиазидные) диуретики + спиронолактон 100–150 мг (2 препарата).
II ФК без клинических признаков застоя: малые дозы торасемида 2,5–5 мг (1 препарат).
III ФК (декомпенсация): петлевые (лучше торасемид) + тиазидные + спиронолактон в дозировке 100–300 мг/сутки + ацетазоламид (предупреждает развитие алкалоза) - (4 препарата).
III ФК (поддерживающее лечение): петлевые (лучше торасемид) ежедневно в дозировках, достаточных для баланса диуреза + АМКР (25–50 мг/сутки) + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) по 0,25мг 3 раза/сутки 4–5 дней 1 раз в 2 недели (3 препарата).
IV ФК (активная разгрузочная терапия должна проводиться постоянно): петлевые (торасемид однократно или фуросемид 2раза/сутки или внутривенно капельно в высоких дозах) + тиазидные + АМКР + ацетазоламид 0,25 мг 3 раза/сутки 3–4 дня 1 раз в 2 недели.
IV ФК при тяжёлых, полостных и рефрактерных отёках: возможна дополнительная механическая эвакуация жидкости (парацентез (при напряженном асците), плевральная пункция (при гидротораксе со смещением средостения) или перикардиоцентез (при гидроперикарде с угрозой тампонады) или изолированная ультрафильтрация. Всего - 5 препаратов/воздействий.

1. Торасемид - самый эффективный и безопасный петлевой диуретик. Создан в 1988 г. (в России используется с 2006 г.), препарат 1-го выбора при лечении ХСН. Начальная доза составляет 5-10 мг, максимальная дозировка - 100-200 мг/сутки, время действия 14-18 час. Активнее фуросемида в 4 раза, а усвояемость не зависит от приема пищи; метаболизирует в печени (на 80%).
Дополнительные эффекты: блокада РААС (на 23% снижает уровень альдостерона, что уменьшает фиброзирование мокарда и улучшает его диастолическую функцию; имеются сведения и об антиадренергических эффектах препарата.

2. Фуросемид: начальная дозировка - 20–40 мг, максимальная дозировка - 500–600 мг (до 1800 мг/сутки). Длительность диуретического эффекта составляет 6-8 часов. Для тяжелых больных применяют 2раза/сутки, в критических состояниях используют длительную инфузию (до 24 часов), как альтернативу увеличению однократной дозы.
Двукратное применение фуросемида для лечения ХСН на практике затруднительно (активный диурез в ночные часы после второй дозы препарата) и выполнимо лишь у больных с сердечной недостаточностью III–IV ФК с рефрактерным отечным синдромом.

3. Гипотиазид: необходимо аккуратное и правильное применение во избежание серьезных нежелательных явлений и для достижения оптимального эффекта (нежелательно применение у больных с сахарным диабетом).

4. Индапамид и хлорталидон можно применять в начальными стадиях ХСН при сохранной фильтрационной функции почек.

5. Эплеренон в сравнении со спиронолактоном:
- более селективно блокирует минералокортикоидные рецепторы и значительно реже вызывает побочные эффекты;
- не вызывает гинекомастии, аменореи, гирсутизма;
- реже вызывает ухудшение функции почек;
- менее активно увеличивает риск гипер-К-емии.

Тактика лечения диуретиками:
- 1фаза – активная разгрузочная терапия: форсированный диурез (но не превышающий 1,5 л/сутки). Контроль осуществляется по массе тела путем взвешивания (должна быть потеря 0,75-1кг/сутки). Дозы диуретиков: торасемид 2,5-200мг/сутки, гидрохлортиазид 25-100мг/сутки, фуросемид 20-500 мг/сутки, этакриновая кислота 25-50 мг/сутки.
- 2 фаза – поддерживающая: поддержание стабильного диуреза и массы тела, путем взвешивания (увеличение массы тела на 2 кг за 3 дня обычно является результатом задержки жидкости, в этом случае необходимо разобраться с причинами).

Рефрактерность к диуретикам подразделяется на раннюю и позднюю. Ранняя рефрактерность (торможение эффекта) является результатом гиперактивности нейрогормонов и пропорциональна интенсивности дегидратации. Лечение в этом случае представлено ограничением поваренной соли, адекватным диурезом, добавлением ИАПФ и спиронолактонов. Поздняя рефрактерность проявляется при длительном лечении диуретиками. Лечение в такой ситуации: каждые 3-4 недели менять активные диуретики.

Напомним, что применение салуретиков всегда должно сочетаться с приемом блокаторов РААС (ИАПФ, сартанов, АМКР) и К-сберегающих препаратов (АМКР, реже – триамтерен). Обильный диурез значительно повышает активность РААС. Опасность гиперактивации РААС должна быть «демпфирована» нейрогормональными модуляторами.
Подробно данную тему мы рассматриваем также на курсах повышения квалификации по кардиологии, терапии и функциональной диагностике.

Отеки при хронической сердечной недостаточности

Отеки представляют избыточное накопление в организме внеклеточной жидкости и натрия.
На ранних стадиях сердечной недостаточности (СН) могут отмечаться так называемые скрытые отеки. Известно, что задержка в организме до 5 л жидкости может протекать практически незаметно.
При СН отеки вначале появляются на ногах, затем у лежачих пациентов - на пояснице, могут становиться распространенными (анасарка). Максимально выражены отеки на конечностях, половых органах, брюшной стенке, пояснице. Отечная жидкость в форме транссудата скапливается также и в серозных полостях (перикард, плевра, брюшная полость).

Отеки при преимущественно правожелудочковой СН и венозном застое отличаются массивностью, плотным характером, кожа над ними цианотична, истончена, на ней могут встречаться трофические расстройства.
Отеки при гипофункции левого желудочка (ЛЖ) появляются рано, предшествуют венозному стазу, не массивны, мягки, смещаемы, кожа над ними бледная, они локализуются на удаленных от сердца участках.
Причины появления и нарастания отеков многообразны.
При хронической СН (ХСН) в их формировании принимает участие несколько механизмов, реализующих свое действие на различных уровнях и приводящих к задержке натрия и воды.
Закономерное снижение сердечного выброса приводит к уменьшению эффективного артериального кровотока в органах, в том числе и в почках. Снижение перфузионного давления почек сопровождается уменьшением клубочковой фильтрации, что является начальным фактором задержки натрия и воды. Почечный кроваток и плазмоток снижаются больше, чем фильтрация, что объясняется выраженным спастическим влиянием катехоламинов и ангиотензина II.
При ХСН катехоламины и ангиотензин II, оказывая спастическое действие на отводящий сосуд клубочка, приводят к увеличению гидравлического градиента в канальцевых капиллярах. Уменьшение почечного кровотока сопровождается активацией юкстагломерулярного аппарата и повышенной секреции ренина. Ренин превращает ангиотензиноген в неактивное соединение ангиотензин I, который под влиянием конвертирующего фермента превращается в вазоактивный ангиотензин II.
При СН замедляется инактивация ангиотензина II и альдостерона, повышается чувствительность дистальных канальцев к альдостерону. В результате возрастает дистальная реабсорбция натрия, развиваются гипокалиемия и метаболический алкалоз.
Патогенетические факторы образования отеков при ХСН представлены на схеме 1.
При СН происходят перерастяжение правого предсердия и рефлекторное повышение задержки натрия и ренина в организме. В итоге реабсорбция натрия значительно увеличивается, что стимулирует синтез АДГ и сопровождается значительной задержкой жидкости в организме. Механизмы задержки натрия и воды представлены на схеме 2.

Патогенетические факторы образования отеков при ХСН
Основными средствами лечения отеков являются диуретики.
Местом приложения диуретиков являются клубочек, проксимальный каналец, кортикальный сегмент восходящей части петли нефрона, восходящая часть петли нафрона (на всем протяжении) и дистальный каналец.
Преимущественно используются диуретики, действующие в трех последних локализациях.
Препараты, действующие на клубочек (гликозиды, эуфиллин), диуретиками не являются. Лекарства, влияющие на проксимальный каналец, - ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) и осмотические диуретики (мочевина, маннитол), используются в неврологической, офтальмологической и нейрохирургической практике; диакарб добавляется для усиления эффекта к петлевым диуретикам.

В лечении отеков в настоящее время активно используются:
• тиазидные и тиазидоподобные диуретики: гидрохлортиазид, циклометиазид, оксодолин, клопамид, индапамид и др.
• сильнодействующие петлевые диуретики: фуросемид, буметанид, этакриновая кислота, торасемид, пиретанид и др.
• калийсберегающие диуретики с относительно слабым диуретическим действием: спиронолактоны, триамтерен, амилорид
• комбинированные диуретики: триампур (гидрохлортиазид + триамтерен).
В таблице представлены основные мочегонные препараты для лечения ХСН.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики оказывают диуретическое и натрийуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия и воды в той части восходящего колена петли Генле, которая находится в корковом слое почек (кортикальный сегмент восходящей части петли нефрона). Они дают умеренный по сравнению с петлевыми средствами диуретический и натрийуретический эффект и неэффективны при почечной недостаточности. Усиление диуретического действия при увеличении дозы ограничено (доза гипотиазида -12,5 - 25 - 100 мг)
Гидрохлортиазид выпускается в таблетках по 25 и 100 мг. Суточная доза - от 12,5-25 до 200 мг. Диуретическое действие наступает через 1-2 ч после приема внутрь, наиболее выражено в течение 4-6 ч и заканчивается через 10-12 ч.
Индапамид - это сульфамидное нетиазидное производное, оказывает пролонгированное, антигипертензивное и относительно небольшое диуретическое действие в дозе 1,5-2,5 мг/сут. При приеме в более высоких дозах диуретический эффект нарастает. Механизм действия индапамида заключается в снижении сократительной способности гладких мышечных волокон сосудов, что связано с изменением трансмембранного переноса ионов, в основном кальция, в стимуляции синтеза простагландинов, главным образом Е2, обладающих сосудорасширяющим свойством; уменьшении общего периферического сосудистого сопротивления. При назначении препарата рекомендуется контролировать калиемию и урикемию, не следует сочетать индапамид с калийвыводящими диуретиками. Индапамид назначают по 1-2 таблетки (1,5-2,5-5 мг) в день.
При лечении индапамидом не требуется соблюдать строгой бессолевой диеты, необходимо динамическое наблюдение за интервалом QT, который может удлиняться и способствовать появлению жизнеопасных аритмий.
Тиазидовые диуретики могут вызывать водно-электролитные нарушения - гипокалиемию, гипомагнезиемию, реже - нарушения толерантности к глюкозе, гиперурикемию, метаболический алкалоз, гипонатриемию и дегидратацию; они влияют на липидный состав крови, несколько повышая концентрацию триглицеридов и снижая уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Петлевые диуретики
Петлевые диуретики оказывают выраженное диуретическое и натрийуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия на всем протяжении восходящего сегмента петли Генле. Безусловно, это самые эффективные мочегонные препараты, остающиеся средством выбора в лечении тяжелых форм ХСН с отечным синдромом.
Петлевые диуретики занимают существенное и стабильное место в лечении отеков у больных ХСН. Эти виды диуретиков подразделяются на короткодействующие (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид) и длительно действующие (торасемид, пиретанид).
В клинической практике для лечения ХСН преимущественно используют производные сульфамоилбензойной кислоты (фуросемид и др.), которые весьма успешно себя зарекомендовали благодаря активному диуретическому эффекту, высокой биодоступности, малой ототоксичности по сравнению с этакриновой кислотой.
Фуросемид выпускается в ампулах по 2 и 10 мг 1% раствора (10 мг/мл) и в таблетках по 20 и 40 мг.
Буметанид выпускается в ампулах по 2,4 и 10 мл 0,05% раствора (0,5% мг/мл) и в таблетках по 1 и 5 мг.
Этакриновая кислота выпускается в ампулах по 0,05 мг и в таблетках по 50 и 100 мг. Выраженность диуретического эффекта четко связана с дозой препарата.
После внутривенного введения диуретический эффект петлевых диуретиков развивается в течение 5-15 мин и сохраняется 2-3 ч. После приема внутрь эффект отмечается в течение 30-60 мин и продолжается до 4-9 ч.
Побочные явления при приеме петлевых диуретиков принципиально те же, что и при применении тиазидовых препаратов. Однако необходимо учитывать более частые водно-электролитные нарушения и развитие артериальной гипотензии, обусловленной уменьшением объема циркулирующей крови. Этакриновая кислота, назначаемая внутривенно и внутрь, способна проявлять ототоксичность вплоть до полной потери слуха.
Новые петлевые диуретики - торасемид, пиретанид - отличаются от фуросемида еще более высокой и стабильной биодоступностью (80-90%), что позволяет использовать их внутрь при тяжелой ХСН.
По-видимому, этим объясняется менее выраженное калийуретическое действие торасемида, чем у тиазидных диуретиков и фуросемида. Указывается на калийсберегающее (антиальдостероновое) действие торасемида, он вызывает меньшую потерю калия с мочой, чем фуросемид, ослабляет действие альдостерона. Доза торасемида 5-10 мг оказывает даже большее диуретическое действие, чем 40 мг фуросемида.
В ряде исследований убедительно показаны преимущества торасемида перед фуросемидом у пациентов ХСН II-IV функционального класса (ФК) по NYHA. Отмечено уменьшение частоты госпитализаций в связи с нарастанием декомпенсации при терапии торасемидом, подтверждена метаболическая нейтральность этого препарата.
При снижении эффективности петлевого диуретика можно добавить ацетазоламид по 250 мг перед завтраком и обедом 3-5 дней в неделю. Препарат в отличие от остальных диуретиков вызывает ацидоз и при его применении "сверху" петлевых и тиазидных мочегонных ослабляет вызванный ими алкалоз, что и приводит к усилению их действия. При развитии тяжелой резистентности к диуретической терапии приходится принимать более интенсивные меры: внутривенное введение больших доз диуретиков, допамина в "почечных" дозах (2-5 мкг/кг/мин), введение альбумина, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и спиронолактона.

Схема лечения пациентов с ХВН мочегонными препаратами
Современная схема лечения пациентов с ХСН диуретиками включает две фазы.
Момент декомпенсации. Это активная фаза - период форсированного диуреза. Больному назначается доза препарата, обеспечивающая диурез, превышающий на 800-1000 мл количество введенной жидкости, и соответствующее снижение массы тела (например, 80 мг фуросемида внутривенно).
Поддерживающая фаза. С помощью ежедневного приема подобранной (оттитрованной) дозы мочегонного (например, 20 мг фуросемида в сутки) добиваются ежедневного диуреза.

Особенности тактики лечения диуретиками больных ХСН
(Рекомендации Европейского общества кардиологов - ЕОК, 2001)

Начальная терапия диуретиками:
• петлевые и тиазидные диуретики всегда назначаются в дополнение к ИАПФ;
• при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин не следует использовать тиазидные диуретики, за исключением случаев их назначения совместно с петлевыми диуретиками.
Недостаточный эффект:
• увеличить дозу диуретика;
• комбинировать петлевые и тиазидные диуретики;
• при сохраняющейся задержке жидкости петлевые диуретики назначают два раза в день;
• при тяжелой ХСН добавляют метолазон и проводят частые определения креатинина и электролитов крови.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, альдактон, верошпирон, триамтерен, амилорид):
• назначают, если гипокалиемия сохраняется после использования ИАПФ и петлевых (или тиазидных) диуретиков;
• в течение 1-й недели назначают низкие дозы калийсберегающих диуретиков под контролем сывороточных уровней калия и креатинина, после чего корректируют дозу. Анализы повторяют через 5-7 дней до стабилизации уровня калия.
Причины резистентности к высоким дозам диуретиков:
• потребление больным большого количества натрия с пищей;
• совместное назначение диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств;
• значительное нарушение функции почек или снижение их перфузии.
Методы преодоления резистентности к диуретикам:
• внутривенное введение диуретиков (иногда в виде непрерывной инфузии);
• комбинированное применение двух или трех препаратов с разным механизмом действия.
Эксперты ЕОК (2001) рекомендуют регулярное измерение массы тела больному, получающему диуретики ежедневно или 2 раза в неделю. Масса тела в начале терапии диуретиками должна снижаться не более чем на 0,5-1 кг в день.
При увеличении массы тела больше чем на 2 кг за 1-3 дня больной должен самостоятельно принять диуретик или повысить его дозу.
Потребление поваренной соли с пищей необходимо ограничить до 5-6 г/сут, жидкости - до 1-1,5 л в день.

Осложнения и факторы, приводящие к развитию нарушений при использовании диуретиков

1. Нарушения обмена натрия и воды

Чрезмерно активная диуретическая терапия, диета с малым содержанием поваренной соли, активная терапия мочегонными после субкомпенсации

2. Нарушение обмена калия

Активная диуретическая терапия, форсированный диурез, отказ от применения калийсберегающих мочегонных, неадекватное введение калия с пищей и в виде препаратов (панангин, оротат калия)

Длительное применение больших доз калийсберегающих препаратов, сочетание этих средств с препаратами калия

3. Нарушения кислотно-основного состояния

Длительное изолированное применение активных диуретиков при резком снижении содержания хлора

Длительное изолированное применение калийсберегающих диуретиков

4. Обменные нарушения

Следствие относительной задержки мочевой кислоты

Относительное повышение уровня сахара в крови из-за снижения объема плазмы

5. Нарушения реологии крови

Повышение вязкости крови,

Сокращение объема внеклеточной жидкости

наклонность к тромбообразованию

6. Нарушения гемодинамики

Снижение сердечного выброса

Снижение почечной фильтрации

7. Редкие осложнения

Провокация почечной колики

Исходная мочекаменная болезнь

Понос и тошнота

Триамтерен и этакриновая кислота

8. Индивидуальная непереносимость

Калийсберегающие диуретики
Калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, оказывают слабое диуретическое действие.
Положительный эффект спиронолактона, триамтерена и амилорида заключается в достоверном уменьшении экскреции ионов калия при слабом натрийуретическом действии. Калийсберегающие диуретики следует сочетать с более активными петлевыми или тиазидовыми препаратами. Спиронолактон является конкурентным антагонистом альдостерона, стимулирующим работу натриевого насоса в базально-латеральной мембране эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев.
Таким образом, осуществляется реабсорбция ионов натрия и одновременно облегчается экскреция ионов калия. Калийсберегающее действие спиронолактона максимально выражено при первичном или вторичном гиперальдостеронизме.
Эффект спиронолактона заметно усиливается при сочетании с активными диуретиками. Антагонисты альдостерона вызывают электролитный дисбаланс и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющих важнейшую роль в прогрессировании ХСН.
Хотя формально диуретики и не включаются в патогенетическое лечение ХСН, они практически необходимы для устранения симптомов, связанных с задержкой жидкости, являясь средствами первой необходимости в комплексном лечении ХСН. Активные мочегонные препараты следует употреблять в комбинации с антагонистами альдостерона, что позволяет снизить их дозы и блокировать негативное воздействие диуретиков на активность РААС.
Многочисленные исследования показали большую роль альдостерона в патогенезе отеков при ХСН.
Альдактон не только оказывает диуретическое действие и нормализует электролитный профиль, но и предотвращает развитие интерстициального фиброза миокарда и ремоделирование периферических сосудов.
Антагонисты альдостерона показаны при ХСН уже II ФК, когда 1/3 больных имеют повышенный уровень альдостерона плазмы. Оптимальная доза спиронолактона составляет 25-50 мг.
Естественно, при этом необходимы тщательный контроль за уровнем калия в плазме и своевременное использование активных мочегонных.
Триамтерен и амилорид являются блокаторами натриевых каналов люминальной мембраны эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев, подавляют реабсорбцию ионов натрия. Выведение натрия с мочой увеличивается, а экскреция ионов калия уменьшается.
Триамтерен выпускается в таблетках по 50 мг, амилорид - в таблетках по 5 мг. Средние дозы триамтерена 50-200 мг/сут (в 2 приема), амилорида 5-20 мг/сут.

Комбинированные диуретики
Имеются комбинированные лекарственные средства, содержащие тиазидовый или петлевой диуретик с калийсберегающим препаратом. У нас в стране наиболее известен триампур (триампур композитум), в каждой таблетке которого содержится 12,5 мг гипотиазида и 25 мг триамтерена.
Следует подчеркнуть, что нередко назначают неработающие дозы триампура - 1-2 таблетки. Следует использовать 2-8 таблеток (всю дозу назначают утром натощак или в 2 приема в первой половине дня).
Возможными побочными эффектами спиронолактона могут быть гиперкалиемия и гипонатриемия. Кроме того, спиронолактон может вызвать головную боль, сонливость, диспепсические расстройства, снижение потенции и гинекомастию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.
Противопоказанием к использованию калийсберегающих диуретиков является гиперкалиемия, обусловленная почечной недостаточностью или одновременным назначением препаратов калия, ИАПФ или других калийсберегающих средств.

Осложнения диуретической терапии
Осложнения диуретической терапии чаще отмечаются при слишком активном лечении мочегонными средствами в сочетании с бессолевой диетой.
Динамическое наблюдение за адекватностью диуретической терапии, постепенное устранение отечного синдрома, контроль за уровнем электролитов в крови, комбинированное использование петлевых диуретиков и калийсберегающих препаратов, рациональная диета обеспечивают профилактику многочисленных побочных реакций при использовании мочегонных препаратов.
Мочегонные препараты следует назначать только при появлении начальных признаков отечного синдрома, активность диуретической терапии должна соответствовать выраженности отеков.
Неадекватная диуретическая терапия приводит к быстрому возникновению толерантности (рефрактерности) к мочегонным препаратам, способствует прогрессирующей активации вазоконстрикторных и антинатрийуретических нейрогуморальных систем.
При нарастании отечного синдрома дозы диуретиков приходится увеличивать: вместо тиазидовых препаратов назначают более активные петлевые диуретики, применяют различные комбинации двух-трех мочегонных средств с различным механизмом действия. Это обычно усиливает диуретический эффект.
В данной ситуации особенно важна коррекция неблагоприятных электролитных и метаболических расстройств, что предотвращает развитие резистентности к диуретикам.
Для предупреждения значительной потери калия при лечении тиазидовыми и петлевыми диуретиками ограничивают потребление поваренной соли (до 5 г/сут) и воды (до 1,5 л/сут). Гипокалиемии в большинстве случаев можно избежать, комбинируя тиазидовые и петлевые диуретики с калийсберегающими препаратами.
При лечении отеков диуретиками, не всегда адекватном, возникает ряд патологических синдромов. Рассмотрим важнейшие из них.

Гипокалиемия
Уменьшение концентрации К+ в плазме ниже 3,8 мэкв/л сопровождается апатией, мышечной слабостью, ухудшением аппетита, снижением диуреза. На ЭКГ гипокалиемия проявляется увеличением зубцов U, снижением амплитуды зубцов Т, смещением книзу сегментов ST, экстрасистолией. Устранение гипокалиемии достигается обогащением калием пищи больных и/или назначением им препаратов калия - калия хлорид 4-6 г, аспаркам по 1-2 таблетки 3-4 раза в день и др.

Диуретики при застойной сердечной недостаточности. Торсемид и метолазон

Для лечения застойной сердечной недостаточности обычно используют диуретики. Диуретики снижают сердечную преднагрузку, уменьшая сосудистый объем в результате повышенной экскреции Na+ почками. Эффективность сердечного насоса возрастает, уменьшается венозное давление, и, соответственно, ослабевают признаки и симптомы отека. Лечение тиази-дами (например, гидрохлоротиазидом) и петлевыми диуретиками (например, фуросемидом) снижает внутри- и внесосудистую задержку жидкости при ЗСН и оказывает благоприятный эффект как при острой, так и при хронической ЗСН (доказать это трудно, поскольку диуретики, как правило, назначают всем пациентам, поэтому чистый контроль отсутствует; их применение оставляет хорошее впечатление, в связи с чем по этическим соображениям их получают все пациенты). Тиазиды и петлевые диуретики применяют перорально при хронической ЗСН, тогда как фуросемид вводят в/в также при острой ЗСН.

Торсемид действует в просвете толстой части восходящей петли Генле, где он ингибирует систему переноса Na+/K+/2Cl-. У пациентов с ЗСН классов II—IV (New York Heart Association) пероральный прием торсемида в дозе 10-20 мг/сут вызывает гораздо большее снижение массы тела и отеков, чем у пациентов, получающих плацебо. Диуретический эффект длится около 6-8 час. Для экскреции Na+ отношение доза-ответ является линейным в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг перорально. Важно отметить, что при дозах до 10 мг отсутствует повышение калиурии, показывая, что данный препарат в этом отношении, подобно другим петлевым диуретикам, отличается от тиазидов. Т1/2 составляет 3,5 час. Торсемид элиминируется в результате метаболизма в печени (80%) и экскреции с мочой (20%). Более 99% торсемида связывается в плазме, поэтому очень малое его количество поступает в мочу канальцев в результате клубочковой фильтрации. Почечный клиренс в основном осуществляется путем активной секреции в мочу проксимальными канальцами.

Метолазон — тиазидный диуретик, используемый для устранения отеков, сопровождающих ЗСН. При отеках, а также почечных заболеваниях его назначают перорально в дозе 5-20 мг 1 раз в день. Для пациентов, страдающих пароксизмальной одышкой во сне, могут потребоваться более высокие дозы, чтобы обеспечить более длительный диурез и салиурез на 24-часовой период.

Побочные эффекты, возникающие при диуретической терапии, обычно бывают лишь при длительном применении диуретиков. Они включают:
• активацию гормональных путей;
• изменение баланса электролитов;
• изменение обменных процессов.

Изменение баланса электролитов относится к ионам Na+, Mg2+, Ca2+ и К+ в сыворотке. Особенно серьезной является потеря ионов К+, которая может вызвать желудочковую аритмию. Чтобы предотвратить потерю К+, используют калийсберегающие диуретики спиронолактон или триамтерен.

Основные возможные метаболические изменения у некоторых пациентов — это повышение концентрации глюкозы и мочевой кислоты. Необходимо проводить тщательный мониторинг у пожилых пациентов, у которых в ходе диуретической терапии нередко снижается функция почек и могут возникнуть азотемия, недержание мочи, гиповоле-мия и головокружение.

Взаимодействие диуретиков с другими лекарственными средствами происходит редко. Однако диуретическое действие петлевых диуретиков, например фуросемида, может стать слабее при одновременном применении аспириноподобных НПВС. Вероятным механизмом может быть ингибирование синтеза почечного простагландина под влиянием НПВС, особенно эндогенных вазодилататоров ПП2 и ПГЕ2.
При использовании петлевых диуретиков вместе с аминогликозидными антибиотиками могут возникнуть явления ото- и нефротоксичности.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Торасемид – петлевой диуретик с особыми свойствами

Петлевой диуретик торасемид характеризуется высокой биодоступностью и пролонгированным эффектом, что обуславливает ряд благоприятных фармакодинамических свойств препарата. Торасемид обладает выраженным антигипертензивным эффектом; его можно использовать у больных артериальной гипертонией как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Преимущества торасемида перед фуросемидом при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в т.ч. в плане прогноза, были доказаны в крупных исследованиях. Фармакокинетические свойства торасемида практически не изменяются при хронической печеночной и почечной недостаточности. Побочные эффекты препарата количественно и качественно сопоставимы с таковыми у других диуретиков. Все это делает торасемид достойным более широкого применения в современной, клинической практике.

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

1. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 3-е издание. Москва 2005; 1527 с.

3. Brater DC, Leinfelder J, Anderson SA. Clinical pharmacology of torasemide, a new loop diuretic. Clin Pharmacol Ther 1987; 42: 187-92.

4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. и др. Место диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности. Часть I. Кардиология 2005; 8: 76-83.

5. Bоlke T, Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of today 1994; 8: 1-28.

6. Reyes AJ. Effects of diuretics on outputs and flows of urine and urinary sodium in healthy subjects. Drugs 1991; 41(Suppl 3): 35-9.

7. Achhammer I, Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension: Experience with torasemide. Drugs 1991; 41(Suppl 3): 80-91.

8. Porcellati C, Verdecchia P, Schillaci G, et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione arteriosa: Studio con trolla to in doppla cecita. BasRazion Terapia 1990; 20: 407-10.

9. Baumgart P, Walger P, von Eiff M, Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. In: Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 169-81.

11. Reyes AJ, Chiesa PD, Santucci MR, et al. Hydrochlorothiazide versus a nondiuretic dose of torasemide as once daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients; randomized and double-blind study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 183-209.

12. Boelke T, Piesche L. Influence of 2,5-5 mg torasemide o.d. versus 25-50 mg HCTZ/50-100 triamterene o.d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension. In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Excerpta Medica: Amsterdam 1993; 279-82.

13. Achhammer I, Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o.d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide o.d. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 211-20.

14. Boelke T, Achhammer I, Meyer-Sabellek WA. Blutdrucksenkung und metabolische Veranderungen bei essentiellen Hypertonikem nach Langzeitgabe unterschiedlicher Diuretika. Hochdruck 1990; 9: 40-1.

15. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7(Suppl 1): 63-8.

17. Stauch M, Stiehl M. Controlled double blind clinical trial on the efficacy and tolerance of torasemide in patients with congestive heart failure. A multi-center study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 121-6.

18. Düsing R, Piesche L. Second line therapy of congestive heart failure with torasemide. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 105-20.

19. Noe LL, Vreeland MG, Pezzella SM, Trotter JP. A pharmaeconomical assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure. Clin Ther 1999; 21(5): 854-6.

21. Suki W. Use of diuretics in chronic renal failure. Kidney Int Suppl 1997; 59: S33-5.

23. Stolear IC, Achhammer I, Georges B. Efficacy of torasemide in the treatment of patients with high-grade renal failure on dialysis. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 259-67.

24. Schutz W, Dörfler A, Stiehl L, Achhammer I. Double-blind clinical trial investigating the efficacy and long-term tolerance of torasemide 200 mg p.o. compared with furosemide 500 mg p.o. and placebo p.o. in patients with chronic renal failure on haemodialysis, multicenter study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 249-57.

25. Fiaccadori F, Passeti G, Pedretti G, et al. Comparative analysis of torasemide and furosemide in liver cirrhosis. Cardiology 1994; 84(Suppl 2): 80-6.

26. Brunner G, Estrada E, Plesche L. Efficacy and safety of torasemide (5 to 40 mg o.d.) in the treatment of oedema in patients with hydrppically decompensated liver failure. In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Excerpta Medica: Amsterdam 1993; 27-30.

Читайте также: