Эффективность карведилола. Бета-блокаторы при сахарном диабете

Обновлено: 17.04.2024

За прошедшие несколько десятилетий в кардиологии произошли серьезные изменения, которые значительно обогатили арсенал имеющихся лечебно-профилактических методов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бета-адреноблокаторы, карведилол, сердечно-сосудистые заболевания, кардиология

За прошедшие несколько десятилетий в кардиологии произошли серьезные изменения, которые значительно обогатили арсенал имеющихся лечебно-профилактических методов.

Таблица 1. Антиаритмическое действие карведилола в исследовании CAPRICORN (данные взяты из отчетов о нежелательных явлениях. По [51])

Таблица 3. Динамика биохимических показателей на фоне терапии у пациентов основной и контрольной групп в исследовании АККОРД (по [64])

Внедрение в практику тромболитической терапии, кардиоинтервенционных процедур, разработка новых способов хирургического лечения сердечно-сосудистых заболеваний позволили значительно изменить структуру заболеваемости и смертности, значимо улучшить прогноз в различных группах пациентов. Вместе с тем основные проблемы современной кардиологии – артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, дислипидемия – еще далеки от своего полного разрешения. Поэтому создание новых эффективных, безопасных и экономически выгодных способов лечения является чрезвычайно актуальной задачей.

Бета-адреноблокаторы – фармакологическая группа, показавшая свою несомненную эффективность на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Вместе с тем эта группа чрезвычайно разнородна, и отдельные ее представители значительно различаются между собой по безопасности и переносимости. Бета-блокатор третьего поколения карведилол является лекарственным средством с наилучшим клиническим профилем и дополнительными преимуществами, выделяющими его из всей группы.


Особенности фармакологического действия

Карведилол – конкурентный ингибитор бета1-адренорецепторов (константа диссоциации (КД) – 0,8 нмоль/л), бета2-адренорецепторов (КД – 1 нмоль/л), альфа1-адренорецепторов (КД – 11 нмоль/л) без внутренней симпатомиметической активности [1, 2]. Карведилол представляет собой рацемат двух энантиомеров (R+ и S- форм). Блокада альфа1-рецепторов является следствием действия обоих энантиомеров, блокада бета-рецепторов связана с эффектами S- формы [3]. Основные фармакодинамические эффекты карведилола:

  • вазодилатация вследствие блокады альфа1-рецепторов (при длительной терапии выражена незначительно) [4];
  • снижение уровня метаболизма норадреналина в тканях сердца [5];
  • снижение потребности миокарда в кислороде вследствие блокады бета-адренорецепторов[4];
  • достоверное повышение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) [6];
  • достоверное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) [7];
  • достоверное снижение артериального давления (АД) и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) [8];
  • достоверное повышение ударного объема (УО) без влияния на сердечный индекс (СИ) [9];
  • достоверное уменьшение конечно-диастолического размера (КДР) и конечно-систолического размера КСР [10];
  • достоверное уменьшение вариабельности ЧСС и интервала
  • QT [11];
  • антиоксидантное действие как у здоровых добровольцев [12], так и у пациентов с различными заболеваниями сердца и сосудов [13–15];
  • антиапоптотическое действие in vitro и на экспериментальных моделях [16];
  • антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток крупных артерий в исследованиях in vitro [17];
  • достоверное улучшение почечного кровотока [18];
  • достоверное улучшение функции эндотелия [19];
  • достоверное повышение содержания в плазме сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) [20];
  • достоверное уменьшение уровней интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [21].

В рамках US Carvedilol Heart Failure Program было проведено четыре двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследования, в которые были включены пациенты с ХСН ишемической и неишемической патологии и различной тяжестью заболевания (II–IV функциональный класс (ФК) по NYHA). Комбинированный анализ этих исследований (всего 1094 пациента) [22] показал, что на фоне использования 12,5–100 мг карведилола в сутки общая смертность была достоверно ниже по сравнению с плацебо (3,2% и 7,8% соответственно, снижение относительного риска (ОР) 65%, p 7 суток) рандомизировались в группу карведилола (12,5–25 мг два раза в сутки, n = 43) или бисопролола (5–10 мг однократно в сутки, n = 47). Пациенты обследовались на 1, 3, 6 и 12-м месяце исследования. Рецидив ФП возник у 17 (32%) пациентов в группе карведилола и 23 (46%) в группе бисопролола. Хотя различия не являлись статистически достоверными, авторы пришли к заключению о необходимости проведения расширенного исследования по этому вопросу. При ретроспективном изучении 115 пациентов, получавших бета-блокаторы (карведилол, метопролол или атенолол) сразу после кардиохирургического вмешательства, самая низкая частота послеоперационной ФП отмечалась в группе карведилола (р 130/80 мм рт. ст.) и сахарным диабетом 2 типа (HbA1c 6,5–8,5%). Срок наблюдения составил 35 недель. Пациенты рандомизировались в группы карведилола (6,25–25 мг дважды в день, n = 498) или метопролола тартрата (50–200 мг дважды в день, n = 737). При необходимости достижения целевых значений артериального давления добавлялись гидрохлоротиазид или антагонисты кальция из группы дигидропиридинов. Основными исследуемыми параметрами считали различия между группами по средним изменениям исходного HbA1c после 5 месяцев поддерживающей терапии. Вторичными конечными точками определили изменения HbA1c в группах, влияние лечения на чувствительность к инсулину и микроальбуминурию.


Группы достоверно различались между собой по показателю изменения HbA1c от исходного (0,13%; 95% ДИ 0,04–0,22%; р = 0,004). Среднее значение HbA1c повышалось в группе метопролола (0,15%; p 70 лет, разделенных на три группы в зависимости от возраста. Краткая исходная характеристика участников приведена в таблице 4. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев после назначения карведилола. Хорошей переносимостью считали возможность использования минимум 6,25 мг карведилола дважды в день в течение более чем 3 месяцев. Общая переносимость составила 80%, в группе 70–75 лет – 84,3%, 76–80 лет – 76,8%, > 80 лет – 76,8%. Средняя достигнутая доза карведилола – 31,2 мг. При множественном анализе показано, что на переносимость влияют возраст, низкое диастолическое АД, ФВЛЖ, наличие сахарного диабета и хронической обструктивной болезни легких. Авторы делают вывод о том, что возраст не является критерием отмены карведилола у пациентов с ХСН [62]. Интерес представляют результаты исследования, свидетельствующие о том, что уровень мозгового натрийуретического пептида является предсказательным фактором в отношении переносимости карведилола у больных с ХСН.

БЛОКАТОРЫ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ — БАЛАНС СВОЙСТВ, ИНТЕРЕСОВ, РИСКОВ И ЗАДАЧ

Резюме. Сахарный диабет 2-го типа и артериальная гипертензия патогенетически связаны с инсулинорезистентностью и определяют высокий риск развития острых нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смерти. Препараты блокаторов бета-адренорецепторов эффективны в терапии артериальной гипертензии при сахарном диабете, однако в связи со сведениями о неблагоприятном влиянии на состояние углеводного и липидного обмена их нередко назначают не вовремя, в недостаточных дозах или же не назначают вовсе. При детальном рассмотрении вопроса очевидны пути исключения вероятности этих явлений, так что блокаторы бета-адренергических рецепторных структур — эссенциальный компонент адекватной гипотензивной терапии при сахарном диабете.

«ВЕТЕРАНЫ ДВИЖЕНИЯ»

Эффективность препаратов группы блокаторов бета-адренорецепторов (ББА) в лечении артериальной гипертензии (АГ) известна свыше 40 лет (Prichard B. N., 1964; Prichard B. N., Gillam P. M., 1964). Впервые же о существовании двух типов адренергических рецепторных структур — альфа и бета — упоминается в публикации Реймонда П. Олквиста (Raymond P. Ahlquist) 1948 года. Примечательно, что «пионер» среди ББА — дихлоризопреналин (1-(3�4´-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол-гидрохлорид — дихлор-аналог изопротеренола) сам обладал выраженной симпатомиметической активностью (Moran N. C., Perkins M. E., 1958; Powell C. E., Slater I. H., 1958; Prichard B. N., 1964). Тем не менее начиная с 1970-х препараты ББА прочно заняли ведущие позиции в спектре средств терапии АГ (Zacharias F. J., Cowen K. J., 1970; Tarazi R. C., Dustan H. P., 1972; Hansson L. et al., 1974).

ОБЩАЯ ПАРАДИГМА

Также и в 1997 г. в Шестом отчете Совместного национального комитета по предотвращению, выявлению, исследованию и лечению состояний с высоким давлением крови (The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure — JNC VI) препараты ББА рекомендовали (наряду с диуретиками) в качестве гипотензивных средств первого ряда в лечении больных, не имеющих абсолютных прерогативных показаний для агентов прочих классов. В дальнейшем, в 2002 г., по результатам исследования LIFE такое позиционирование ББА было поставлено под сомнение в связи с выявлением сравнительных преимуществ антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) лозартана перед ББА атенололом в отношении предотвращения случаев смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта (Dahlof B. et al., 2002). Однако дизайн исследования подвергся существенной критике в связи с включением больных с гипертрофией левого желудочка сердца и невключением лиц со стабильной стенокардией и ИМ в предшествовавшие 6 мес (популяции, где ББА не показаны и особо показаны соответственно). В этой связи в мае и июне 2003 г. увидели свет рекомендации JNC VII и Европейского общества преодоления гипертензии/Европейского кардиологического общества (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology — ESH/ESC) с более четким определением роли ББА в терапии АГ (Chobanian A. V. et al., 2003; European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003). Принципиальное отличие заключалось в подходе, то есть в рекомендации лечения не симптома высокого артериального давления, а пациента с АГ. В свете этого ББА следует применять во всех случаях, когда они абсолютно показаны или же их применение принесет пользу, а противопоказания отсутствуют (таблица). Режим терапии следует проводить по принципу «начинать с малого — двигаться медленно», в особенности при сердечной недостаточности. Кроме того, предпочтительно назначение комбинаций нескольких гипотензивных агентов вместо одного из них в максимально допустимой дозе. ББА оптимально сочетаются в схемах терапии с диуретиками, препаратами антагонистов кальция (АК) дигидропиридинового ряда («дипинами») и блокаторами альфа-адренорецепторов.

Абсолютные
показания		 Применение
благоприятно		 Абсолютные
противопоказания		 Возможные
противопоказания
Ишемическая болезнь сердца Сахарный диабет БА/ХОБЛ Заболевания периферических сосудов
ИМ Тахиаритмия (в том числе МА) AV-блокада
II–III степени		 Занятия спортом/выраженная физическая активность
Застойная сердечная недостаточность Мигрень Нарушение толерантности к углеводам
Гипертиреоз
Эссенциальный тремор
Гипертензия периоперативного периода
Беременность

МА — мерцательная аритмия; БА — бронхиальная астма; ХОБЛ — хронические обструктивные болезни легких.

В Руководстве ESH/ESC по лечению АГ 2007 года (Mancia G. et al., 2007) утверждается, что применение тиазидовых диуретиков (так же, как хлорталидона и индапамида), ББА, АК, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и АРА способно адекватно снижать артериальное давление и предотвращать кардиоваскулярные явления. Таким образом, все эти средства подходят для инициального и поддерживающего гипотензивного лечения как в виде монотерапии, так и комбинации нескольких из них.

Что касается ББА, то результаты двух недавно проведенных широкомасштабных исследований и метаанализ показали их ограниченную способность предотвращать острые нарушения мозгового кровообращения при равной с агентами прочих групп эффективности в отношении коронарных событий и смертности (Dahlof B. et al., 2002; 2005; Lindholm L. H. et al., 2005). На сегодня доказано, что применение ББА благоприятно сказывается на состоянии больных со стенокардией, сердечной недостаточностью и недавно перенесенным ИМ — важнейшими обусловленными АГ явлениями и состояниями (Freemantle N. et al., 1999; Heidenreich P. A. et al., 1999; Shekelle P. G. et al., 2003). В Руководстве ESH/ESC по лечению артериальной гипертензии 2007 года (раздел формулировки выбора гипотензивных средств — «Position statement: Choice of antihypertensive drugs») отмечается, что наличие у пациента субклинических проявлений органных поражений, явных клинических признаков патологии кардиоваскулярной системы, почек, а также сахарного диабета (СД) 2- го типа и/или определенных физиологических состояний обусловливает превосходство эффективности одних агентов перед другими (Mancia G., et al., 2007). Так, ББА имеют преимущества при перенесенном ИМ, стенокардии, сердечной недостаточности, тахиаритмии (в том числе перманентной МА), глаукоме, а также при беременности. Некоторые ББА одобрены для применения при систолической дисфункции левого желудочка (как бессимптомной, так и клинически явной) (Packer M. et al., 1996; 2001; Lechat P. et al., 1998; CIBIS-II Investigators, 1999; Merit-HF Study Group, 1999).

ОГРАНИЧИВАЮЩИЕ ОБСТОЯТЕЛЬСТВА

В связи с предрасполагающим действием в отношении увеличения массы тела, нарушений липидного обмена и повышением (в сравнении с прочими агентами) частоты развития новых случаев СД 2- го типа ББА, по мнению экспертов ESH/ESC, непредпочтительны при АГ на фоне множественных метаболических факторов риска (метаболического синдрома и основных его компонентов — ожирения по абдоминальному типу, нарушения толерантности к углеводам и/или пограничной гипергликемии натощак), что еще более повышает вероятность развития СД 2- го типа (Sharma A. M. et al., 2001; Lindholm L. H. et al., 2002a; Opie L. H., Schall R., 2004; Kjeldsen S. E. et al., 2006; Mancia G. et al., 2006). Впрочем, это же применимо и к мочегонным средствам тиазидового ряда, обладающим диабетогенными и дислипидемическими свойствами (Mancia G. et al., 2006). А кроме того, ББА, ИАПФ и АРА менее эффективны у лиц негроидной расы (Cushman W. C. et al., 2000; Brewster L. M. et al., 2004).

«СПУТНИКИ»

СД 2- го типа и АГ во многих случаях, а порой и неизбежно, сопутствуют друг другу. Так, в возрасте 45 лет приблизительно у 40% больных СД 2- го типа диагностируют АГ, а в 75 лет — у 60% из них (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998). В испытании вмешательств при множественных факторах риска (Multiple Risk Factor Intervention Trial — MRFIT) распространенность АГ составляла 40% среди пациентов диабетического профиля при 24% — среди лиц без нарушений углеводного обмена (Stamler J. et al., 1993). В свою очередь распространенность СД 2- го типа у больных с АГ приблизительно в 2 раза превышает таковую у лиц с нормотонией (Lindholm L. H. et al., 2002b). Уже не новость, что и СД 2- го типа, и АГ обусловливают высокий риск развития кардиоваскулярных явлений, причем первый в 2 раза повышает риск у мужчин и в 3 раза у женщин, а АГ коррелирует с уровнем кардиоваскулярной смертности в диабетической популяции более значимо, чем в общей (Kannel W. B., McGee D. L., 1979; Stamler J. et al., 1993). В соответствии же с данными клинических испытаний результативная нормализация величины артериального давления безоговорочно необходима всем больным СД 2- го типа с АГ. При этом рекомендуется применение препаратов диуретиков, ИАПФ, АРА, блокаторов кальциевых каналов (АК) и ББА. Критерии нормотонии у больных с АГ на фоне СД 2- го типа более строги в сравнении с таковыми у лиц без нарушения углеводного обмена, и у них типичным оказывается необходимость сочетанного применения гипотензивных агентов нескольких классов для достижения целевых значений артериального давления (Chobanian A. V. et al., 2003). Что принципиально важно применительно к ББА, так это то, что клинические испытания у больных с АГ и ИМ и/или сердечной недостаточностью показали достоверное результирующее сокращение у них частоты кардиоваскулярных явлений — ИМ, острых нарушений мозгового кровообращения и летальных исходов. Более того, долговременная терапия препаратами ББА обеспечивает снижение уровня кардиоваскулярной смертности при СД 2-го типа с АГ и сердечной недостаточностью на 35%, а общего риска событий со стороны системы кровообращения — на 20–30% (Neal B. et al., 2000; Shibata M. C. et al., 2001). Результаты метаанализа данных 6 масштабных клинических исследований среди больных с сердечной недостаточностью свидетельствуют о снижении в результате применения определенных ББА (бизопролол, метопролол, карведилол) абсолютного риска летального исхода у диабетических больных, хотя и не до уровня, достигаемого при АГ без СД 2- го типа (Haas S. J. et al., 2003). А для карведилола — ББА с вазодилатационными свойствами в исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival — проспективное рандомизированное исследование совокупной выживаемости на фоне применения карведилола) получены данные о снижении смертности ото всех причин (общей смертности) при сердечной недостаточности до величины, типичной для недиабетической популяции (Mohacsi P. et al., 2001). Таким образом, благоприятные результаты у больных СД 2- го типа на фоне приема препаратов ББА очевидны и несомненны, но их применение у этих пациентов нередко ограничено, недостаточно или отсутствует вообще. И напрасно.

ОСОБЕННОСТИ И ОБСТОЯТЕЛЬСТВА

Гликемические эффекты ББА обусловлены ролью β2- адренорецепторов в системе регуляции продукции глюкозы в организме (William-Olson T. et al., 1979; Helgeland A. et al., 1984; Lager I. et al., 1986). В этой связи селективные блокаторы β1-адренорецепторных структур не должны иметь таких свойств, что, впрочем, не нашло подтверждения в ряде исследований (Pollare T. et al., 1989). Сопоставимое, если не более весомое, значение здесь имеет в большинстве случаев отмечаемое увеличение массы тела больных, принимающих ББА (Hughes T. A. et al., 1984; Watts N. B. et al., 1990). Механизм эффекта пока неясен, однако ряд авторов указывают на снижение уровня метаболизма на 10–12% (Acheson K. et al., 1983; Buemann B. et al., 1992; Pischon T., Sharma A. M., 2001), изменения процессов обеспечения температурного баланса (Astrup A. et al., 1989) и потребления кислорода тканями организма (Welle S., Campbell R. G., 1983) в результате приема ББА. Отдельно упоминается феномен ограничения суетливости и бессмысленных движений как следствие подавления тревожности (Levine J. A. et al., 1999).

Что касается гипогликемических состояний как побочного эффекта сахароснижающей терапии при СД 2- го типа, то ни в одном из проведенных исследований не выявлено ни нарушений восприятия пациентами начинающегося гипогликемического эпизода, ни собственно риска развития этих событий (Deacon S. P. et al., 1977; Lager I. et al., 1979; Viberti G. C. et al., 1980; Ryan J. et al., 1985; Clausen-Sjöbom N. et al., 1987; Hirsch I. B. et al., 1991). Даже у склонных к указанным явлениям лиц ББА не влияют на риск их возникновения (Blohmé G. et al., 1981; Mühlhauser I. et al., 1991). При возникновении же гипогликемических статусов у реципиентов кардиоселективных ББА последующее восстановление обычного для них состояния углеводного обмена происходит без каких-либо отличий от таковых у пациентов, которые не принимают эти средства, причем на фоне как инсулинотерапии, так и лечения пероральными противодиабетическими препаратами (Deacon S. P. et al., 1977; Lager I. et al., 1979; Corrall R. et al., 1981; Clausen-Sjöbom N. et al., 1987). Здесь следует упомянуть, что применение при СД 2-го типа ИАПФ, напротив, сопровождается повышением риска развития тяжелых гипогликемических состояний на фоне применения препаратов инсулина и/или производных сульфонилмочевины (Arauz-Pacheco C. et al., 1990; Herings R. M. et al., 1995; Morris A. D. et al., 1997; Shorr R. I. et al., 1997).

Нежелание врачей назначать ББА в качестве средств начальной терапии при АГ на фоне СД 2-го типа связано также со сведениями о вызываемой ими вазоконстрикции, отягощающей течение расстройств периферического кровообращения, а также отрицательном инотропном действии, что может повысить тяжесть сердечной недостаточности (Jacob S. et al., 1998). И опять-таки, в уже ставшем классическим исследовании UKPDS (United Kingdom, Prospective Diabetes Study — проспективное диабетологическое исследование в Соединенном Королевстве) результаты применения ББА в отношении снижения заболеваемости и смертности оказались идентичными эффектам ИАПФ (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998).

ОПТИМАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА И РЕШЕНИЯ

ББА с дополнительными вазодилатационными свойствами (реализуются посредством ряда механизмов) оказывают минимальное или же не оказывают вовсе неблагоприятное действие на углеводный и липидный метаболизм, что позволяет позиционировать их как агенты эффективного снижения кардиоваскулярного риска у больных СД 2-го типа с АГ (Bell D. S., 2002). В частности, карведилол и небиволол лишены или оказывают минимальное диабетогенное (так же, как и дисметаболическое) действие в сравнении с классическими «собратьями по классу» (Kaiser T. et al., 2006; Torp-Pedersen C. et al., 2007).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение ББА при СД 2-го типа в сочетании с АГ — эссенциальный компонент адекватной терапии, нацеленной на предотвращение кардиоваскулярных событий, и диагноз первого из указанных заболеваний не является и не может быть противопоказанием. В данном направлении ББА с вазодилатационными свойствами имеют преимущество перед прочими представителями того же класса агентов ввиду как отсутствия неблагоприятных метаболических эффектов, так и наличия у них ряда дополнительных позитивных свойств. Контроль же показателей углеводного и липидного обмена необходим у лиц с любыми компонентами метаболического синдрома (и их сочетаниями) при применении в терапии лекарственных средств всех существующих классов.

ЛИТЕРАТУРА

БЛОКАТОРИ БЕТА­­- АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ — БАЛАНС ВЛАСТИВОСТЕЙ, ІНТЕРЕСІВ, РИЗИКІВ І ЗАВДАНЬ

Афанасьєв Дмитро Євгенійович, Чикалова І Г

Резюме. Цукровий діабет 2-го типу й артеріальна гіпертензія патогенетично пов’язані з інсулінорезистентністю і визначають високий ризик розвитку гострих порушень мозкового кровообігу, інфаркту міокарда і кардіоваскулярної смерті. Препарати блокаторів бета-адренорецепторів ефективні в терапії артеріальної гіпертензії при цукровому діабеті, однак у зв’язку з відомостями про несприятливий вплив на стан вуглеводного і ліпідного обміну їх нерідко призначають невчасно, у недостатніх дозах або ж не призначають зовсім. При детальному розгляді питання очевидні шляхи виключення імовірності цих явищ, так що блокатори бета-адренергічних рецепторних структур — есенціальний компонент адекватної гіпотензивної терапії при цукровому діабеті.

Ключові слова:блокатори бета-адренорецепторів, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, інсулінорезистентність, дисліпідемія

BETA-BLOCKERS IN DIABETES MELLITUS — BALANCE OF PROPERTIES, CONCERNS, RISKS AND TASKS

Afanasyev D E, Chykalova I G

Summary. Type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension are linked in pathways to insulin resistance, defining the high risk of acute cerebrovascular disorders, myocardial infarction and cardiac death. Beta-blockers are effective in arterial hypertension management in diabetic patients, however some data of unfavorable impact on lipid and carbohydrate metabolism limit, hamper or exclude their use here. Precise review leads to approach excluding such events, therefore beta-blockers are essential for adequate management of hypertension in diabetes mellitus.

Key words: beta-blockers, diabetes mellitus, arterial hypertension, insulin resistance, dyslipidemia.

Эффективность карведилола. Бета-блокаторы при сахарном диабете

Эффективность карведилола. Бета-блокаторы при сахарном диабете

О сравнительной эффективности карведилола при прямом сравнении с метопрололом можно будет судить после завершения в 2001 г. исследования COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial). Другое исследование ещё с одним астрономическим названием — Козерог — CAPRICORN (Carvedilol Post Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction) — должно пролить свет на эффективность бета-блокаторов при лечении сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда в эру реперфузии. Исследование CARMEN (Carvedilol АСЕ Inhibitors Remodelling Mild Heart Failure Evaluation) даст ответ на вопрос о роли бета-блокаторов при лечении бессимптомной дисфункции левого желудочка.

Обычно бета-блокаторы назначают при сердечной недостаточности на фоне приёма диуретиков и ингибиторов АПФ. Напомним о необходимости начинать лечение больных с ХСН Р-блокаторами только при стабильном течении заболевания (минимум на протяжении месяца), а также использовать вначале минимальные дозы бета-блокаторов (например, для карведилола — это 3,25 мг 2 раза в сутки, для бисопролола — 1,5 мг в сутки, для метопролола — 12,5 или даже 6,25 мг в сутки, для пропранолола — 10 мг 3—4 раза в сутки), которые постепенно повышают с интервалами 1—4 недели до получения оптимального терапевтического эффекта.

Следует предупредить больного с сердечной недостаточностью в стадии компенсации о возможности некоторого ухудшения самочувствия в самом начале терапии бета-блокаторами. Обычно состояние больных начинает улучшаться спустя несколько недель — месяцев от начала лечения Р-блокаторами. При развитии декомпенсации сердечной недостаточности лечение этими препаратами приходится отменить. Из побочных эффектов следует отметить развитие импотенции, а также появление кошмарных сновидений, развитие депрессии. Говоря о депрессии отметим, что это побочное действие более присуще липофильным бета-блокаторам? которые проникают через гематоэнцефалический барьер. В частности, метопролол, пропранолол, тимолол наиболее растворимы в липидах, а бисопролол и карведилол менее липофильны. Атенолол нерастворим в липидах.

карведилол

Бета-блокаторы при сахарном диабете

Как известно, бета-блокаторы могут, во-первых, нивелировать клинические проявления гипогликемии, в частности развитие тахикардии, тремора, чувства голода. Единственным настораживающим признаком развития гипогликемии на фоне приёма бета-блокаторов остаётся избыточное потоотделение. Такой вывод был сделан при ретроспективном анализе эффективности тимолола после инфаркта миокарда в различных группах больных в рамках Норвежского исследования, о котором говорилось выше.

Анализ базы данных, содержавшей сведения о 281 больном с сопутствующим сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда, также показал преимущество назначения этим пациентам бета-блокаторов (J. Kjekshus et al., 1990). Более того, среди больных сахарным диабетом с рентгенологическими признаками застоя в лёгких смертность в течение года составила на фоне приёма бета-блокаторов 7 % против 17 % среди "диабетиков", не получавших этих препаратов (р < 0,04).

Конечно, наиболее веские доводы в пользу назначения бета-блокаторов больным сахарным диабетом, перенесшим инфаркт миокарда, могло бы дать крупное рандомизированное исследование, посвященное данному вопросу.

- Вернуться в оглавление раздела "Кардиология."

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Бета-адреноблокаторы при сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа: карведилол и риск гипогликемий

Цель. Оценка безопасности применения карведилола с точки зрения его воздействия на количество и выраженность гипогликемических эпизодов у больных СД 2 с сердечной недостаточностью, получающих терапию АПФ-ингибиторами. Материалы и методы. Группа обследованных пациентов состояла из 13 больных сахарным диабетом 2 типа с сердечной недостаточностью, обусловленной наличием ишемической болезни сердца. Каждое из обследований включало в себя следующие исследования. Эхокардиография, оценка диастолической дисфункции миокарда, контроль артериального давления, непрерывный мониторинг глюкозы, определение уровня гликированного гемоглобина. Результаты. При первом, втором и третьем обследовании не отмечалось статистически достоверных различий уровней систолического и диастолического артериального давления.
Средние показатели гликемии натощак и через 2 часа после еды у больных СД 2 с сердечной недостаточностью до, во время и после лечения карведилолом не изменились. Эпизоды тяжелой гипогликемии (

For citation:

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению диабета, опубликованных в январе 2007 г., применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и b-адреноблокаторов является основой эффективного лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных сахарным диабетом (СД) [1].

Рекомендации 2007 г. обращают особое внимание врачей на то, что назначение иАПФ больным сахарным диабетом, получающих сахароснижающую терапию, может увеличить риск развития гипогликемических состояний. Внимание к этой стороне действия АПФ-ингибиторов обусловлено тем, что в последние несколько лет на основании результатов ряда широкомасштабных исследований достоверно доказано, что гипогликемии являются независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности. В вышеуказанных рекомендациях 2007 г. подчеркивается настоятельная необходимость тщательного мониторирования уровня глюкозы крови при назначении АПФ-ингибиторов больным СД, особенно в начальный период сочетанной кардиальной и сахароснижающей терапии.

Риск развития гипогликемий при этом зависит от многих факторов и, по-видимому, не одинаков у различных контингентов больных СД. По имеющимся данным, больные с сердечной недостаточностью имеют повышенную склонность к гипогликемиям из-за уменьшения компенсаторных способностей организма противостоять снижению уровня глюкозы в крови. Подобная функциональная недостаточность во многом определяется нарушением процессов глюконеогенеза в печени и секреции глюкагона поджелудочной железой, которые в норме включены в систему защиты организма от выраженного снижения глюкозы в крови.

Потенциальная опасность гипогликемий у больных СД с сердечной недостаточностью, получающих АПФ-ингибиторы, может возрастать при добавлении к терапии b-адрено­блокаторов.

Во-первых, b-адреноблокаторы затрудняют своевременную диагностику гипогликемий и, как следствие, затрудняют ее купирование. Это связано с тем, что b-адреноблокаторы подавляют клинические симптомы гипогликемии. Подобное действие более выражено у неселективных, чем у селективных b-адреноблокаторов.

Во-вторых, неселективные b-адреноблокаторы способны препятствовать воздействию катехоламинов на b2-адренорецепторы, которые отвечают за стимуляцию глюконеогенеза и гликогенолиза в печени у больных с сердечной недостаточностью, таким образом уменьшая поступление глюкозы из печени в кровяное русло. Кроме того, использование b-адреноблокаторов при СД связано с рядом других нежелательных эффектов на показатели углеводного обмена. Так, ухудшение компенсации углеводного обмена происходит вследствие снижения секреции инсулина, уменьшения периферического инсулинозависимого захвата глюкозы, повышения инсулинорезистентности.

Тем не менее, согласно данным клинических исследований, применение b-адреноблокаторов у больных СД при недостаточности кровообращения, как правило, улучшает прогноз больных, уменьшает клинические проявления сердечной недостаточности и улучшает качество жизни больных. В связи с этим рекомендации 2007 г. подчеркивают необходимость их использования на фоне терапии АПФ-ингибиторами у больных СД с явлениями сердечной недостаточности [1].

Одним из b-адреноблокаторов, рекомендованных к применению у больных СД с сердечной недостаточностью является высоколипофильный неселективный b-адреноблокатор с α1-блокирующей активностью карведилол. К сожалению, адекватные сведения о влиянии карведилола на частоту развития гипогликемий у больных СД с сердечной недостаточностью практически отсутствуют.

Целью настоящей работы было оценить безопасность применения карведилола с точки зрения его воздействия на количество и выраженность гипогликемических эпизодов у больных СД 2 с сердечной недостаточностью, получающих терапию АПФ-ингибиторами.

Материалы и методы

Группа обследованных пациентов состояла из 13 больных сахарным диабетом 2 типа с сердечной недостаточностью, обусловленной наличием ишемической болезни сердца. Критерием включения было наличие у больных фракции выброса левого желудочка менее 45% и наличие клинических признаков сердечной недостаточности: снижение толерантности к физической нагрузке, одышки при физической нагрузке, жесткого дыхания в легких при аускультации и отеков нижних конечностей.

Группа состояла из 10 мужчин и 3 женщин, возраст которых колебался от 51 до 70 лет, средний возраст – 59,8±6,7 лет. Гипертоническая болезнь 2–3-й ст. отмечалась у 10 больных. У 3 больных подъем артериального давления был связан с наличием у них диабетической нефропатии. Ни у одного из больных не было выявлено признаков почечной недостаточности. Среди обследованных больных ожирение было отмечено у 10 больных (ожирение 1-й ст. – 8 человек, 2-й ст. – 2 человека). Все больные до включения в исследование получали АПФ-ингибиторы (периндоприл – 2 человека и эналаприл – 11 человек) и b-адреноблокаторы (атенолол – 9 человек, метопролол – 3 человека, бисопролол – 1 человек). Терапия пероральными сахароснижающими препаратами проводилась у 2 больных (сульфаниламиды – у 1 человека, бигуаниды + сульфаниламиды – у 1 человека). 7 человек находились на инсулинотерапии, комбинированную терапию (ПССП + инсулинотерапия) получали 4 человека. Средний уровень гликемии при включении в исследование составил – 7,1±2,1 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин – 8,4±1,4%. Анамнез гипогликемий отмечался у 4 больных. Ни у одного из больных не было анамнеза тяжелых гипогликемий, послуживших причиной их госпитализации или экстренной помощи со стороны третьих лиц.

Протокол исследования предусматривал 3 этапа наблюдения: период исходного обследования при включении; обследование после замены исходного b-адреноблокатора на карведилол (талитон, фирмы ЭГИС), средняя продолжительность терапии – 62,0±17,4 дня, средняя доза карведилола – 25±12,5 мг/сутки и заключительное обследование после отмены карведилола и возвращения к исходной терапии (средняя продол­жительность – 56,5±21,8 дня).

Каждое из обследований включало в себя следующие исследования.

1. Эхокардиография проводилась по методу Симпсона на аппарате «HDI-5000c» фирмы ATL (США) с использованием трансторакального мультичастотного датчика Р4-2.

2. Оценка диастолической дисфункции миокарда проводилась в импульсно-волновом режиме допплер-эхокардиографического исследования с учетом Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2002) с помощью измерений пика раннего диастолического наполнения левого желудочка (Е), пика позднего предсердного диастолического наполнения левого желудочка (А), вычисления их соотношения Е/А. За нормальные значения были приняты соотношения пиков Е/А>1.

3. Контроль артериального давления. Измерение АД проводилось аускультативным методом Короткова в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца (American Heart Assotiation, 1981) и Всемирной организации здравоохранения (1993). У лиц с ожирением и окружностью плеча более 32 см для измерения давления использовалась широкая манжетка сфигмоманометра фирмы «Omron Healthcare, Inc.» (США).

4. Непрерывный мониторинг глюкозы системой CGMS Gold, Medtronic MiniMed USA. Принцип действия сенсора основан на электрохимической реакции с глюкозой, содержащейся в интерстициальной жидкости пациента. Фермент глюкозо-оксидаза используется для трансформации глюкозы на поверхности сенсора в электронные сигналы. Сенсор непрерывно посылает эти сигналы по кабелю на монитор. Монитор записывает средний сигнал каждые 5 минут, создавая 288 записей за 24 часа. Все данные хранятся в памяти монитора. Исследование проводилось в течение трех суток.

В результате мониторирования рассчитывались следующие показатели:

средние показатели гликемии натощак;

средние показатели гликемии через 2 часа после еды;

количество эпизодов снижения гликемии ниже физиологического уровня (

общая продолжительность эпизодов снижения гликемии

количество тяжелых гипогликемических эпизодов (гликемия < 2,5 ммоль/л).

5. Определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Определение гликозилированного гемоглобина (Hb A1c) в капиллярной крови методом катионной хроматографии проводилось на аппарате «Dia Stat» фирмы «Bio-Rad» (Германия).

Статистическая обработка данных проведена с помощью прикладных программ SPSS 12. Данные представлены как средние и стандартные отклонения (М±SD). Достоверными считались различия при р

Результаты

При первом, втором и третьем обследовании не отмечалось статистически достоверных различий уровней систолического и диастолического артериального давления (табл. 1).

Средние показатели гликемии натощак и через 2 часа после еды у больных СД 2 с сердечной недостаточностью до, во время и после лечения карведилолом не изменились (р>0,05). На всех этапах обследования не было зафиксировано и достоверной динамики гликозилированного гемоглобина (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о том, что смена группы b-адреноблокаторов не сопровождалась существенным изменением показателей компенсации углеводного обмена у больных СД с сердечной недостаточностью.

При анализе данных мониторирования концентрации глюкозы в крови с помощью системы CGMS были получены следующие данные.

Результаты проведенного исследования оказались для нас достаточно неожиданными.

Можно было предполагать, что дополнительный α1-блокирующий эффект у неселективного b-адреноблокатора в лучшем случае как-то сгладит нежелательные последствия его применения в отношении проявлений гипогликемии. Максимум, на который можно было рассчитывать, это то, что влияние карведилола на гипогликемию не будет существенно отличаться от аналогичного влияния селективных b-адрено­блокаторов.

Однако мы «просчитались». Замена селективных b-адреноблокаторов на карведилол сопровождалась достоверным объективным уменьшением частоты возникновения и снижением длительности эпизодов гипогликемии. Более того, при применении карведилола полностью исчезали тяжелые формы гипогликемических состояний, которые до начала приема карведилола отмечались, а после его отмены вновь появлялись у больных на фоне приема селективных b-адреноблокаторов.

Впервые данные нашего исследования о влиянии карведилола на проявления гипогликемии у больных сахарным диабетом с сердечной недостаточностью, получающих терапию АПФ-ингибиторами, были доложены на Российском съезде кардиологов в сентябре 2006 г.

Год спустя, в сентябре 2007 г. в журнале «Diabetes, Obesity and Metabolism» впервые были опубликованы данные о сравнении влияния карведилола и метопролола на показатели гипогликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию, блокирующую активность ренин-ангиотензиновой системы (АПФ-ингибиторы и/или АТ-блокаторы) [2].

Эти результаты были получены в рамках первого рандомизированного, двойного-слепого, многоцентрового, самого крупного в настоящее время контролируемого клинического исследования «Гликемический контроль при Сахарном диабете: Сравнение Карведилола и Метопролола у Гипертоников (The Glycemic Effect in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metоprolol Comparison in Hypertensives –GEMINI). В исследовании cравнивался метаболический эффект добавления вышеуказанных b-адреноблокаторов к лечению лиц с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией, уже получающих блокаторы ренин-ангиотензиновой системы [2]. В исследование были включены 1210 больных, из которых 726 после рандомизации получали метапролол (средняя доза 104, 7 мг/сут), 424 – карведилол (средняя доза 15, 6 мг/сут).

Исследование GEMINI продолжалось 5 месяцев. Первые результаты были подведены еще в 2004 г. [3]. Было обнаружено, что добавление метопролола и карведилола в одинаковой степени снижали систолическое и диастолическое давление. Однако метаболические последствия добавления этих b-адреноблокаторов оказались различными. Так, при приеме карведилола в отличие от метопролола отмечался достоверно более стабильный уровень гликированного гемоглобина A1c (средние сдвиги HbA1c на карведилоле 0,02%, p = 0,65; на метопрололе – 0,15%, p < 0, 001); достоверное снижение резистентности к инсулину (на карведилоле резистентность снижалась на 9, 1%, p = 0,004 ; на метопрололе – на 2%, p = 0,48); достоверно более выраженное снижение микроальбуминурии ( на карведилоле на 14%, p < 0,01; на метопрололе на 2,5%, p = NS) и достоверно более медленное появление новых случаев микроальбуминурии (на 40% меньше при приеме карведилола по сравнению с метопрололом; p = 0,04).

Кроме того, в исследовании GEMINI с помощью специального опросника оценивалась выраженность клинической симптоматики сахарного диабета, сгруппированной в 8 групп, отражающих различные стороны психического состояния, нейропатии, кардиологии, офтальмологии, гипергликемии и гипогликемии. Именно этот фрагмент исследования был опубликован в 2007 г.

По данным опросника GEMINI, добавление карведилола к терапии больных сахарным диабетом 2 типа вело к достоверному уменьшению частоты появления симптомов гипогликемии (–12; 95% CI-0,23, –0,02 ; p=0,02). При добавлении метопролола каких-либо достоверных сдвигов в частоте симптомов гипогликемий выявлено не было (0, –0,08, 0,08; p=0,98) (№ 3). В то же время при использовании объективных данных об уровнях гликемии, получаемых при контроле глюкозы крови в течение дня самими больными, достоверных отличий по частоте гипогликемий получено не было. Так, бессимптомная гипогликемия отмечалась у 11,6% больных на карведилоле и у 10, 3% больных на метопрололе (p=0,46). Объективно подтвержденные симптомы гипогликемии на карведилоле отмечались у 8,4% больных, а на метопрололе – у 8,8% (p=0,81).

Несмотря на то, что авторы исследования GEMINI подчеркивают, что методически оценка эпизодов гипогликемии в их исследовании была недостаточно совершенна, из него вполне очевидно вытекает заключение о том, что карведилол в отношении гипогликемий, по крайней мере, не более опасен, чем метопролол. Это принципиально важно, так как неселективные b-блокаторы традиционно рассматриваются как препараты, ухудшающие прогноз гипогликемий у больных сахарным диабетом.

Выводы нашего исследования не противоречат по большему счету американскому GEMINI. Безусловно, карведилол не более опасен в изучаемом плане, чем метопролол. Более того, он достоверно более безопасен. Различие в формулировке выводов наиболее вероятно вытекает из различия примененных методов оценки гипогликемий. Очевидно, что, используя более высокие технологии, продвигаешься в изучаемой проблеме на несколько шагов дальше.

Только последующие исследования смогут достоверно объяснить механизмы обнаруженной «гипогликемической» безопасности карведилола в условиях сердечной недостаточности.

Карведилол отличается от всех других b-адреноблокаторов рядом дополнительных свойств, которые, вероятно, имеют клиническое значение: он оказывает α1-адреноблокирующее действие, отличается высокой липофильностью, предупреждает развитие толерантности к нитратам и проявляет выраженную антиоксидантную активность. По степени липофильности он превосходит все липофильные b-адреноблокаторы: ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, тимолол [4]. Доказано, что липофильные b-адреноблокаторы, которые способны более легко проникать через гематоэнцефалический барьер, повышают активность вагуса, снижают возможность желудочковой фибрилляции и снижают риск внезапной смерти [5, 6–10].

Основные механизмы развития «гипогликемической» безопасности карведилола могут включать в себя повышение доставки глюкозы в центры головного мозга в связи с увеличением под его влиянием церебрального кровотока [4], увеличение при его приеме более выраженной специфической компенсаторной реакции ЦНС на снижение уровня глюкозы в крови и увеличение секреции глюкагона в ответ на гипогликемическую стимуляцию кровотока [11].

В заключение хочется напомнить, что только карведилол достоверно улучшает прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с сахарным диабетом. Ни бисопролол, ни метопролол CR/ XL не оказывают существенного влияния на течение ХСН у больных сахарным диабетом [4]. А такие больные составляют до 20–30% от всех больных ХСН. Трудно избавиться от мысли, что вышеописанная «гипогликемическая» безопасность карведилола играет при этом одну из ведущих ролей.

Выводы исследования

1. Карведилол, неселективный b-адреноблокатор с a1-активностью уменьшает риск развития гипогликемий по сравнению с селективными b-адреноблокаторами при совместном использовании с АПФ-ингибиторами у больных с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью.

2. Карведилол является препаратом первого выбора при лечении сердечной недостаточности при сахарном диабете 2 типа.

Бета-адреноблокаторы при сахарном диабете: метаболические проблемы и их оптимальное решение

В настоящее время β-блокаторы применяются для лечения практически всех сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), хронической ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда и при вторичной профилактике после перенесенного инфаркта, сердечной недостаточности (СН), суправентрикулярных и желудочковых аритмий, пролапса митрального клапана, нейроциркуляторной дистонии, гипертрофической кардиомиопатии, гликозидной интоксикации, синдрома удлиненного Q-Т, тетрады Фалло, митрального стеноза. Кроме перечисленных кардиологических заболеваний, перечень показаний к использованию β-блокаторов включает в себя профилактику мигрени, эссенциальный тремор, абстинентный синдром (delirium tremens), ситуативную тревогу, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, глаукому, портальную гипертензию и желудочно-кишечное кровотечение [1]. Пожалуй, нет другого класса сердечно-сосудистых препаратов с таким широким спектром показаний.

Вместе с тем есть клинические ситуации, когда отношение к назначению β-блокаторов не совсем однозначно из-за присущих им нежелательных эффектов. Одной из проблемных категорий пациентов, у которых применение β-блокаторов активно дискутируется со времени их внедрения в терапевтическую практику, являются больные сахарным диабетом (СД). Использование первых препаратов данной группы привело к формированию негативного образа, ассоциированного с неблагоприятными метаболическими свойствами [2]: • типичные β-блокаторы способствуют повышению гликемии натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулинорезистентности;
• типичные β-блокаторы повышают уровни триглицеридов и снижают холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• неселективные β-блокаторы могут пролонгировать индуцированную инсулином гипогликемию и маскировать ее симптомы;
• β-блокаторы вызывают увеличение веса.

Эти опасения справедливы в отношении определенного ряда β-блокаторов. Но имеющиеся в современном арсенале β-блокаторы достаточно гетерогенны и различаются по избирательности связывания β-рецепторов (неселективные β1-, β2-адреноблокаторы и селективные β1-адреноблокаторы), наличию внутренней симпатомиметической активности. Некоторые β-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами, опосредованными блокадой α1-адренорецепторов (карведилол, лабеталол) или стимуляцией β2-рецепторов (целипролол), или через механизмы, независимые от адреноблокады (небиволол, буциндолол). Кроме этого, β-блокаторы подразделяют на липофильные и гидрофильные (табл. 1) [3].

Свойства β-блокаторов напрямую связаны с тем, какие именно адренорецепторы они блокируют. В таблице 2 представлены локализация β1-, β2-адренорецепторов в различных тканях и эффекты, связанные с их активацией [3]. Блокада этих рецепторов вызывает обратный эффект. Очевидно, что все положительные эффекты β-блокаторов в основном обусловлены их воздействием на β1-рецепторы, в то же время большинство негативных эффектов сопряжено с блокадой β2-адренорецепторов.

Метаболические эффекты β-блокаторов при СД

Повышение инсулинорезистентности и ухудшение гликемического контроля – основные проблемы при использовании β-блокаторов у больных СД. Эти негативные эффекты отмечаются при использовании как неселективных β-блокаторов, так и β1-селективных, например атенолола и метопролола. Так, терапия пропранололом в исследовании MRC приводила к повышению глюкозы крови и увеличению назначения гипогликемических препаратов у постинфарктных больных в исследовании BHAT [2]. В британском проспективном исследовании UKPDS значение метаболических побочных действий обычных β-блокаторов проявилось в том, что у больных, получавших β1-селективный блокатор атенолол, достоверно увеличилась потребность в сахароснижающих препаратах по сравнению с таковой у пациентов, получавших каптоприл [4]. В клиническом испытании GEMINI у больных СД и АГ метопролол способствовал увеличению концентрации гликозилированного гемоглобина [5].

Причины снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов не совсем понятны. Описаны несколько механизмов, которые, как предполагается, могут участвовать в усилении инсулинорезистентности (табл. 3).

Наиболее важны гемодинамические эффекты этих препаратов [7]. В нормальных условиях инсулин вызывает вазодилатацию и увеличивает кровоток в скелетных мышцах, что тесно сопряжено с утилизацией глюкозы. При СД эндотелийзависимая инсулинопосредованная вазодилатация нарушена, и это считается основной причиной снижения индуцированного инсулином захвата глюкозы в периферических тканях. В норме острая стимуляция симпатической нервной системы снижает стимулированный инсулином захват глюкозы в мышцах посредством вазоконстрикции и снижения кровотока. Этот эффект опосредован α1-адренорецепторами. При лечении типичными β-блокаторами неблокированная α1-активность может вызывать вазоконстрикцию и снижение кровотока, что приводит к уменьшению индуцированного инсулином захвата глюкозы, другими словами – к инсулинорезистентности. Необходимо отметить, что стимуляция β2-рецепторов вызывает вазодилатацию, поэтому неселективная β-блокада предотвращает β2-стимулированное увеличение кровотока. В соответствии с этой теорией чувствительность к инсулину при использовании β1-селективных адреноблокаторов ухудшается в меньшей степени, чем под влиянием неселективных β-блокаторов [6].

Лечение β-блокаторами может также влиять на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Бета-блокаторы способны подавлять первую фазу секреции инсулина, возможно, посредством угнетения β2-опосредованного высвобождения инсулина.

Увеличение массы тела – еще один предполагаемый механизм снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов. Увеличение веса пациентов, принимающих β-блокаторы, отмечено во многих исследованиях. Перечень потенциальных механизмов этого эффекта включает снижение уровня метаболизма, изменения процессов обеспечения температурного баланса и потребления кислорода тканями организма, снижение термического эффекта пищи, ингибирование липолиза [8]. Хотя избыточная масса тела тесно взаимосвязана с инсулинорезистентностью, эта ассоциация не считается первостепенным механизмом снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов.

При инсулинзависимом СД β-блокаторы могут маскировать некоторые адренергические симптомы гипогликемии (тремор, тахикардию) при сохранении сильного потоотделения [3]. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих β-блокаторы, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара в крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы. Поэтому у инсулинзависимых пациентов высокоселективная β1-адреноблокада наиболее предпочтительна. При СД 2-го типа проблема гипогликемии и β-адреноблокады минимальна, особенно при использовании метформина или тиазолидиндионов.

Бета-блокаторы способны оказывать негативное влияние на липидный спектр крови: они увеличивают уровни триглицеридов и снижают концентрацию холестерина ЛПВП, увеличивают количество малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что ассоциировано с инсулинорезистентностью [9]. Эти эффекты обусловлены ингибированием двух важных ферментов метаболизма липопротеидов: липопротеинлипазы и лецитин-холестерин ацилтрансферазы в результате β-блокады. Альфа-1-блокада, напротив, повышает активность этих ферментов, способствуя снижению уровней триглицеридов и повышению холестерина ЛПВП. Таким образом, большинство негативных метаболических эффектов β-блокаторов при СД сопряжены с блокадой β2-адренорецепторов (нарушение обмена глюкозы и липидов, снижение периферического кровотока). Вместе с тем всесторонняя адреноблокада (β1, β2 и α1) дает возможность не только уменьшить негативные эффекты β-блокады, но и улучшить некоторые метаболические параметры. Очевидно, применение высокоселективных и неселективных β-блокаторов с дополнительной α1-блокадой, вазодилатирующих β-блокаторов позволит избежать нежелательных метаболических нарушений.

Клинические данные

Наиболее убедительными доказательствами метаболического преимущества при СД обладает карведилол – неселективный β-блокатор с α1-блокирующими свойствами. Обусловленная α1-блокадой вазодилатация в скелетной мускулатуре увеличивает инсулинопосредованное поступление глюкозы в миоциты и снижает инсулинорезистентность. Снижение инсулинорезистентности не только обеспечивает уменьшение гликемии и триглицеридов, но также повышает уровень холестерина ЛПВП. К важным дополнительным преимуществам карведилола относят его выраженные антиоксидантные свойства [15, 16]. Проведенные до настоящего времени сравнительные исследования метаболических характеристик карведилола и β1-селективных адреноблокаторов при лечении больных СД неоспоримо свидетельствуют о превосходстве карведилола.

Так, при сравнении эффектов β1-селективного блокатора атенолола и карведилола у больных СД 2-го типа с АГ установлено, что атенолол и карведилол одинаково эффективно снижали артериальное давление и уменьшали массу миокарда левого желудочка, но на метаболические параметры оказывали различное, в большей степени прямо противоположное действие: уровни гликемии и инсулина натощак снижались при терапии карведилолом и повышались под влиянием атенолола, чувствительность тканей к инсулину повышалась у больных, получавших карведилол, и снижалась в группе атенолола. Кроме того, карведилол уменьшал уровни триглицеридов, повышал холестерин ЛПВП, снижал перекисное окисление липидов. При этом карведилол, как и атенолол, не пролонгировал гипогликемию [17].

По нашим данным, трехмесячная терапия карведилолом (кориол, KRKA) у больных ИБС и СД приводила к снижению инсулинорезистентности, которую определяли по индексу HOMA-IR, уровня гликозилированного гемоглобина, признаков оксидативного стресса, тогда как β1-селективный адреноблокатор бисопролол не оказывал позитивного влияния на эти показатели.

Наиболее крупным клиническим испытанием, в котором проводилось сравнение влияния β-блокаторов на метаболические параметры у больных СД, явилось исследование GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) [5]. Целью этого испытания было изучение влияния метопролола тартрата и карведилола на контроль гликемии при лечении АГ у больных СД 2-го типа. В исследование были включены 1 235 пациентов, 737 из которых получали метопролол в дозе 50-200 мг дважды в день, а 498 – карведилол в дозе 6,25-25 мг дважды в день в течение 35 недель. До включения пациентов в исследование антидиабетическая терапия была стабильной в течение 3 месяцев, а гипотензивная (с обязательным использованием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотенизна II) – в течение 1 месяца. После 5 месяцев наблюдения в группе карведилола средние значения гликозилированного гемоглобина не изменились, а в группе метопролола увеличились на 0,15% (p < 0,001). Чувствительность к инсулину (определяемая по индексу НОМА-IR) улучшилась на фоне приема карведилола (индекс снизился на 9,1%, p < 0,004), но не метопролола (- 2,0%, p = 0,48). Карведилол оказывал выраженное нефропротекторное действие: риск развития микроальбуминурии при приеме карведилола был значительно ниже, чем в группе метопролола (6,4 и 10,3% соответственно).

Исследователями GEMINI был проведен также анализ липидных показателей и изменения массы тела пациентов. При оценке влияния карведилола и метопролола на показатели липидного обмена оказалось, что в конце этого исследования в группе карведилола уровни общего холестерина, триглицеридов и холестерина не-ЛПВП были достоверно ниже, чем у пациентов, получавших метопролол. Кроме того, в группе метопролола чаще возникала необходимость первичного назначения статинов или увеличения их дозы [18]. При анализе влияния этих β-блокаторов на вес пациентов было установлено, что терапия метопрололом ассоциировалась с достоверным увеличением массы тела, тогда как в группе карведилола значимого изменения веса пациентов не отмечено [19].

Одной из вторичных точек исследования GEMINI было сравнение влияния карведилола и метопролола на качество жизни больных СД по опроснику Diabetes Symptom Checklist, в котором оценивались симптомы, ассоциированные с СД, по 6 доменам: психология (утомляемость, когнитивный дистресс), нейропатия (боль и чувствительность), кардиология, офтальмология, гипер- и гипогликемия [20]. Карведилол проявил явные преимущества перед метопрололом и привел к достоверно более выраженному уменьшению диабет-ассоциированных симптомов в целом и в доменах симптомов гипер- и гипогликемии. Полученные данные однозначно свидетельствуют об улучшении качества жизни больных СД с АГ при лечении карведилолом.

Доказана эффективность карведилола и при лечении СН у больных СД. В соответствии с современными рекомендациями по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД (2007) β-блокаторы являются обязательным компонентом лечения СН при СД [21]. При этом на основе результатов многоцентровых исследований рекомендуется использовать только следующие β-блокаторы: метопролол, бисопролол и карведилол. До настоящего времени не проводилось исследований, спланированных специально для лечения больных СД и СН. Рекомендации основаны на анализе подгрупп больных СД, включенных в исследования MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS. В клиническом испытании метопролола сукцината MERIT-HF установлена тенденция к снижению общей смертности у больных СД, однако это улучшение было недостоверным [22]. В исследовании CIBIS-II бисопролол у больных СД также способствовал проявлению тенденции к снижению риска смерти, которая не достигала статистической значимости [23]. И только в исследованиях карведилола (US carvedilol trials, COPERNICUS) установлено достоверное снижение смертности в подгруппах больных СД 26. Интересно, что в одном из 4 исследований US carvedilol trials – MOCHA, в котором оценивались дозозависимые эффекты карведилола, снижение смертности и увеличение фракции выброса левого желудочка у больных СД с СН установлено при использовании всех доз карведилола, включая 6,25 мг [27].

Очевидно, преимущества использования карведилола у больных СД с СН определяются отмеченными ранее позитивными свойствами: вазодилатация, способствующая уменьшению инсулинорезистентности и дислипидемии, улучшение почечного кровотока и снижение резистентности периферических сосудов, повышение чувствительности к инсулину, уменьшение микроальбуминурии. Кроме того, поскольку в поврежденном сердце происходит перераспределение адренорецепторов в сторону увеличения β2- и α1-рецепторов (табл. 4), карведилол, вероятно, имеет большую способность уменьшать кардиотоксическое действие адренергической системы на миокард при СН [28].

Бета-блокаторы являются обязательным компонентом терапии больных СД с ИБС, СН, в остром постинфарктном периоде и для профилактики повторного инфаркта миокарда, так как достоверно снижают риск общей и сердечно-сосудистой смертности. Неселективные β-блокаторы без вазодилатирующей активности (пропранолол), и, в меньшей степени, типичные β1-селективные адреноблокаторы (атенолол, метопролол) усиливают инсулинорезистентность периферических тканей и способствуют развитию дислипидемии, поэтому их следует избегать в лечении больных СД. Высокоселективные β-блокаторы практически не оказывают негативных метаболических эффектов, а β-блокаторы с вазодилатирующей активностью, такие как небиволол, карведилол, способны улучшать показатели углеводного и липидного обмена и повышать чувствительность тканей к инсулину, оказывать нефропротекторный эффект, в связи с чем этим препаратам следует отдавать предпочтение при лечении пациентов с СД или метаболическим синдромом. При этом наиболее оптимальным выбором, «идеальным β-блокатором для больных СД» [15], с полным правом можно считать карведилол, доказанные преимущества которого определяются его α1-блокирующими свойствами.

Полный список литературы, включающий 28 пунктов, находится в редакции.

Читайте также: