Эйкозаноиды. Воспаление бронхов и выделение эйкозаноидов.

Обновлено: 12.07.2024

Эйкозаноиды регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

Эйкозаноид Эффект Место синтеза Активатор синтеза
PGЕ2 простагландин Расслабляет гладкую мускулатуру, расширяет сосуды, инициирует роды, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-лимфоцитов Большинство тканей, особенно почки
PGF2α простагландин Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращение матки. Большинство тканей
PGD3 простагландин Расширяет сосуды, снижает агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов. Клетки гладкой мускулатуры
PGI2 простациклин Снижает агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. Эндотелий сосудов, сердце Синтезируется в норме, блокируется при повреждении эпителия
ТХА2 тромбоксан Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи. Тромбоциты Синтезируется при контакте тромбоцита с поврежденной стенкой сосудов
ТХА3 тромбоксан Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи. Менее эффективен чем ТХА2. Тромбоциты
LTA4 лейкотриен Лейкоциты, тучные клетки
LTB4 лейкотриен Стимулирует хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов. Лейкоциты, эпителий сосудов
LTС4 лейкотриен LTD4 лейкотриен LTE4 лейкотриен Расширяют сосуды, увеличивают их проницаемость. Вызывают сокращение бронхов. Основные компоненты «медленно реагирующей субстанции» анафилаксии. Лейкоциты, альвеолярные макрофаги
LXA4 липоксин Стимулирует хемотаксис и образование супероксид аниона в лейкоцитах Лейкоциты

Эйкозаноиды PGE, PGD, PGI функционируют через аденилатциклазную систему.

Эйкозаноиды PGF2α, TXA2, лейкотриены функционируют через инозитолтрифосфатную систему, увеличивая уровень кальция в цитозоле.

При преобладании в пище эйкозапентаеновой (много в рыбьем жире) над арахидоновой кислотой, она вместо арахидоновой, включается в фосфолипиды. В результате, при активации фосфолипазы А2 из ФЛ больше выделяется эйкозапентаеновой кислоты чем арахидоновой. Из эйкозапентаеновой кислоты образуются более сильные ингибиторы тромбообразования, чем из арахидоновой, что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Инактивация эйкозаноидов происходит путем окисления гидроксильной группы в 5 положении до кетогруппы, восстановления двойной связи в 13 положении и β-окисления боковой цепи. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой.

ЛЕКЦИЯ № 15

Эйкозаноиды. Воспаление бронхов и выделение эйкозаноидов.

Эйкозаноиды. Воспаление бронхов и выделение эйкозаноидов.

Среди БАВ, выделяемых различными клетками воспаления, большую роль играют эйкозаноиды,- продукты обмена арахидоновой кислоты.
Имеются данные о синтезе различных эйкозаноидов в разных клетках: в частности, эозинофилы выделяют лейкотриен С4; базофилы и тучные клетки - цистеиновые лейкотриены С4, Д4, Е4, простагландин Д2; нейтрофилы и альвеолярные макрофаги - лейкотриен В4; эпителиальные клетки - простагландины Е2, F2, Д2, и простациклин.

Клетки начинают синтез эйкозаноидов под воздействием различных веществ (аллергенов, токсинов, инфекционных агентов), при этом происходит стимуляция липидного метаболизма, активация фосфолипаз приводит к высвобождению в свободном виде арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, а затем под влиянием циклоогксигеназных систем - простагландины, простациклины и тромбоксан. Гранулы тучных клеток содержат ферменты, запускающие каскад превращений арахидоновой кислоты. Легкие богаты простагландинами и принимают активное участие не только в их синтезе, но и в метаболизме, регулируя воспалительные реакции и тонус бронхов, поддерживая в норме баланс между различными группами простагландинов, которые имеют разнонаправленное физиологическое действие.

эйкозаноиды и воспаление бронхов

Установлено, что простагландины групп F2 и Д2, а также тромбоксан А2 вызывают бронхоспатическую реакцию и другие проявления, сопутствующие воспалению, а простагландины группы Е и простациклин - бронходилатацию. У больных БА даже в межприступный период в плазме крови повышено содержание метаболитов простагландина F и снижен уровень простагландина Е2. Найдена прямая связь между уровнем простагландина F2a в крови больных БА и степенью выраженности и длительностью бронхоспазма и установлена роль этого простагландина в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов и усилении действия различных БАВ, причем эти эффекты потенцируются лейкотриенами, особенно лейкотриеном Д4.

Это позволяет говорить о каскадном действии изначально малых количеств БАВ, а компенсаторное повышение выделения простациклина и его метаболитов эндотелием легочных сосудов, несмотря на его бронходилатирующее действие, не только не устраняет бронхообстрикцию, но даже может ее усугубить из-за неблагоприятного влияния на микроциркуляцию за счет потенцирования воспалительных изменений и образования отека. У больных БА найдено повышение содержания в бронхоальвеолярном лаваже лейкотриенов В4 и тромбоксана А2, образование которых также повышается при активации тромбоцитов и, в свою очередь, стимулирует их агрегацию, влияя на состояние микроциркуляции. Медленно действующее вещество анафилаксии, представляющее собою смесь цистеиновых лейкотриенов, участвует в бронхоспастической реакции, развитии отека и повышении сосудистой проницаемости, потенцируя действие гистамина, и обладает в сотни раз более активным действием, чем гистамин, причем наиболее сильным действием обладает цистеиновый лейкотриен Д4.

Продукты 15-липооксигеназы, выделяющиеся, в основном активированными эозинофилами, усиливают ранний астматический ответ на гистамин у больных БА.
Особенностью выделения лейкотриенов является их немедленный выброс без предшествующего депонирования в секреторных гранулах и последующее непосредственное участие в биохимических реакциях и воспалительной альтерации тканей. Наряду с цистеиновыми лейкотриенами, ЛТ В4, стимулирующий продукцию ИЛ1 и ИЛ2, активирующий нейтрофилы и различные клоны Т-лимфоцитов, вызывающий эозинофильно-нейтрофильное воспаление, играет ведущую роль в развитии поздней аллергической реакции у больных БА, при этом лейкотриены способны формировать специфическую гиперчувствительность бронхов. Имеются данные о значительном повышении выделения цистеиновых ЛТ клетками воспаления в бронхах больных с атопической БА и больных аспириновой астмой. У больных последней группы имеется повышенное выделение лейкотриенов клетками периферической крови после их стимуляции аспирином in vitro. Вместе с тем, известно, что антигены золотистого стафиллококка и вирус гриппа А также стимулируют выброс ЛТ. Таким образом, ЛТ - универсальные БАВ, участвующие в патогенезе воспаления при различных вариантах бронхообструктивното синдрома.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Эйкозаноиды. Воспаление бронхов и выделение эйкозаноидов.

377

Медиаторы (локальные гормоны) — широко распространенная группа сигнальных веществ, которые образуются почти во всех клетках организма и имеют небольшую дальность действия. Этим они отличаются от классических гормонов, синтезирующихся в специальных клетках желез внутренней секреции. Наиболее важными представителями медиаторов являются гистамин и эйкозаноиды . В этом разделе на примере эйкозаноидов рассматриваются основные свойства медиаторов.

Эйкозаноиды большая группа медиаторов, обладающих широким спектром биологической активности. Предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота (20:4) (см. с. 54) — полиненасыщенная жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов плазматических мембран.

Биосинтез . Эйкозаноиды образуются почти во всех клетках организма. Биосинтез начинается с гидролиза фосфолипидов плазматической мембраны под действием фосфолипазы А 2 [ 1 ]. Активность этого фермента строго контролируется гормонами и другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками. Свободная арахидоновая кислота также является биологически активным соединением. Однако гораздо большее значение имеют ее метаболиты: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые носят групповое название эйкозаноиды (от греч. eikosi — 20).

К эйкозаноидам ведут два главных пути биосинтеза. Первый инициируется простагландин-синтазой, обладающей свойствами циклооксигеназы и пероксидазы [ 2 ], второй — липоксигеназой [ 3 ].

Простагландин-синтаза [ 2 ] катализирует двухстадийную реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н 2 . Последующие реакции, катализируемые различными ферментами, приводят к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов .

Окисление полиеновых кислот при участии липоксигеназы приводит к образованию гидроперокси - и гидроксипроизводных жирных кислот , из которых путем дегидратации и за счет различных реакций переноса образуются лейкотриены . На схеме приведены структурные формулы отдельных представителей разных групп эйкозаноидов.

Биологическая активность эйкозаноидов. Эйкозаноиды обладают чрезвычайно разносторонней физиологической активностью. Они служат вторичными мессендже рами гидрофильных гормонов, контролируют сокращение гладко мышечной ткани (кровеносных сосудов, бронхов, матки), принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, HCl, мукоидов), оказывают влияние на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию клеток (лейкоцитов и тромбоцитов), являются эффективными лигандами болевых рецепторов.

Эйкозаноиды действуют как локальные биорегуляторы путем связывания с мембранными рецепторами в непосредственной близости от места их синтеза как на синтезирующие их клетки (аутокринное действие), так и на соседние клетки (паракринное действие). В некоторых случаях их действие опосредовано цАМФ и цГМФ.

Метаболизм . Эйкозаноиды инактивируются в течение нескольких секунд в результате восстановления двойных связей и окисления гидроксигрупп. Благодаря быстрому разрушению дальность действия эйкозаноидов ограничена.

Ацетилсалициловая кислота и другие жаропонижающие препараты являются специфическими ингибиторами простагландин-синтазы. Они необратимо инактивируют фермент путем ацилирования остатка серина вблизи активного центра, перекрывая тем самым подход субстрата к активному центру. Этим объясняется болеутоляющее, жаропонижающее и антиревматическое действие подобных препаратов. В желудке такие препараты подавляют биосинтез простагландинов, которые стимулируют выделение мукоидов, защищающих слизистую оболочку от действия протеолитических ферментов. Поэтому продолжительный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Бронхит

Бронхит

Бронхит – воспалительное заболевание бронхиального дерева. Отек и большое количество слизи в дыхательных путях на фоне воспаления затрудняют поступление воздуха к легким. В отличие от пневмонии, патологический процесс локализуется в бронхах и не затрагивает альвеолы. Главный симптом заболевания – кашель с выделением мокроты или без нее.

О заболевании

Воспалительный процесс при бронхите может затрагивать только слизистую оболочку бронхов или поражать всю толщу их стенки. В ряде случаев патология развивается первично как самостоятельный процесс, иногда становится следствием иных заболеваний органов дыхания, имеет вторичную природу. Более подвержены бронхиту дети, особенно раннего и дошкольного возраста, что обусловлено частыми ОРВИ и особенностями строения бронхиального дерева. Тем не менее, среди детей и подростков патология тоже широко распространена.

Виды бронхита

  • по длительности – острый, подострый, хронический;
  • по причине возникновения – инфекционный (вирусный, бактериальный), неинфекционный (аллергической, химической или физической природы), смешанный и неясной этиологии;
  • по локализации воспалительного процесса – с поражением крупных, средних и мелких бронхов;
  • по характеру воспаления – катаральный (мокрота представлена слизью), гнойный (мокрота мутная, зеленоватая, содержит гной), гнойно-некротический (с гноем, прожилками крови, элементами отмерших тканей);
  • по особенностям течения патологического процесса – простой, или необструктивный; обструктивный (сопровождается выраженным отеком стенки бронха и сужением вследствие этого его просвета).

В зависимости от вида бронхита варьируются его клинические проявления и принципы терапии.

Симптомы бронхита

Острый бронхит в большинстве случаев развивается во время ОРВИ, как одно из ее проявлений, когда инфекция спускается из верхних дыхательных путей в бронхи. Его признаки:

  • кашель (сначала сухой, со временем становится влажным, или продуктивным);
  • затруднение дыхания, одышка;
  • повышенная температура тела (до 37–38 градусов); иногда пациенты отмечают озноб, лихорадку, а отметка термометра достигает 40 градусов;
  • интоксикационный синдром (патогенные микроорганизмы выделяют в кровь токсичные продукты жизнедеятельности, которые, попадая в кровоток, вызывают слабость, упадок сил, отсутствие аппетита, ломоту во всем теле, головную боль).

При отсутствии своевременного лечения острый бронхит у взрослых трансформируется в хроническую форму заболевания, которая протекает волнообразно – с чередованием периодов обострения и ремиссии. Бронхит в стадии обострения проявляется сходно с острой формой патологии, но симптомы его могут быть менее ярко выражены. Признаки бронхита в стадии ремиссии в ряде случаев отсутствуют вовсе, иные же пациенты отмечают постоянное покашливание, особенно в утренние часы, некоторую общую слабость, легкую одышку. Обостряется хронический бронхит чаще в холодное и сырое время года.

При отсутствии своевременно начатой терапии инфекция из бронхов опускается в альвеолы, развивается пневмония.

Причины бронхита

Большинство случаев этой патологии связаны с поражением бронхиального дерева вирусами (чаще – группы ОРВИ) или бактериями (пневмококками, стрептококками, стафилококками, микоплазмой и прочими).

8 из 10 острых бронхитов имеют вирусную природу, обострения же хронических, как правило, связаны с активизацией условно-патогенной бактериальной флоры ротовой полости и трахеобронхиального дерева в благоприятных для нее условиях.

Также причинами развития бронхита могут стать:

  • курение;
  • загрязнение воздуха промышленными газами, проживание в экологически неблагоприятной местности;
  • работа с промышленными химикатами;
  • иммунодефициты;
  • аллергические реакции;
  • гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
  • частые переохлаждения.

Получить консультацию

Если у Вас наблюдаются подобные симптомы, советуем записаться на прием к врачу. Своевременная консультация предупредит негативные последствия для вашего здоровья.

Узнать подробности о заболевании, цены на лечение и записаться на консультацию к специалисту Вы можете по телефону:

Эйкозаноиды

Другие эйкозаноиды синтезируемые из цервоновой кислоты. Их вернее называть докозаноиды, т.к. число углеродных атомов равно 22, но в литературе устоялось название «неклассические» эйкозаноиды.

Эйкозаноиды — окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот содержащих 20 углеродных атомов (отсюда их название «eicosa», что по-древнегречески означает «двадцать») — дигомо-γ-линоленовой (эйкозатриеновой, С20:3), арахидоновой (эйкозатетраеновой, С20:4), тимнодоновой (эйкозапентаеновой, С20:5). Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот. Эйкозаноиды участвуют во множестве процессов, таких как рост мышечной ткани, раздражение и реакциях иммунитета на введенные токсины и патогены. Некоторые эйкозаноиды являются нейромедиаторами и гормонами.

Классификация

Все эйкозаноиды подразделяются на серии в зависимости от исходных полиненасыщенных жирных (карбоновых) кислот. Наиболее активным предшественником является входящая в состав непищевых фосфолипидов плазматических мембран арахидоновая (20:4) кислота, т.к. ее содержание в составе фосфолипидов организма человека значительно больше остальных. В свободной форме в клетках ее содержится очень мало. Освобождается из фосфолипидного бислоя мембраны при действии фосфолипазы А2 (PLA2) (3.1.1.4) мембран клеток в ответ на определенные стимулы. В меньшем количестве для синтеза эйкозанойдов используются дигомо-γ-линоленовая (20:3) и тимнодоновая (20:5). Так, продуктам преобразований этих кислот присваивается индекс по числу оставшихся после преобразований двойных связей, и указывается в конце буквенного сокращенного обозначения. Они проходят одинаковые пути преобразований. Выделяют несколько семейств эйкозаноидов как воспалительных так и противовоспалительных.

    Простаноиды группа семейств эйкозаноидов объединенных общими промежуточными метаболитами арахидоновой кислоты — PGG2 и PGH2:

      Простагландины (PG) — вызывают сокращение или расслабление гладкой мускулатуры, оказывают влияние на давление крови, деятельность сердечной мышцы, эндокринной системы, состояние бронхов, кишечника, матки. Они ответственны за воспалительные или аллергические реакции организма, влияют на транспорт ионов через некоторые мембраны, регулируют секрецию воды и натрия почками, контролируют передачу нервного импульса через синапс. Они не образуются, в каких-либо эндокринных железах, а синтезируются клетками самых разных тканей. Физиологическое действие одного и того же простагландина в разных тканях может быть различным. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 и некоторые их производные 15-keto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2.

      Простациклины или простагландин I (PGI) — является мощным фактором, препятствующим агрегации тромбоцитов, выступая в роли биологического антагониста тромбоксина А2, образуются в эндотелиальных клетках эндокарда и сосудов. Этот эффект особенно важен при массивном повреждении ткани, когда COX2-ассоциированный синтез простациклина становится противовесом локальным и системным прокоагулянтным сдвигам. Аналогичная ситуация наблюдается при формировании атеросклеротической бляшки, когда индуцированный воспалительными стимулами синтез PGI2 выполняет защитную функцию, препятствуя развитию тромбоза. Действие простациклина опосредовано рецептором IP, который широко представлен на тромбоцитах, гладких мышечных клетках и эндотелии. Помимо влияния на тромбообразование, PGI2 вызывает вазодилатацию и повышение проницаемости сосудов, что имеет большое значение для формирования воспалительного отека. Включают следующий метаболит арахидоновой кислоты — PGI2 и его производное 6-keto-PGF1α.

      Тромбоксаны (TX) — особая разновидность простаноидов образующихся в тромбоцитах – влияют на свертываемость крови. Тромбоксан А2 (TXА2) – один из наиболее значимых участников воспалительного процесса. Локальный тромбоз, возникающий вследствие активации тканевого тромбопластина, сопровождается агрегацией тромбоцитов и усилением синтеза TXА2, который привлекает и активирует новые кровяные пластинки. Чрезмерная агрегация тромбоцитов приводит к повышению артериального давления, образованию тромбов и закупорке сосудов. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — TXA2, TXB2.

      Лейкотриены (LT) — их физиологическое действие выражается в сильном сокращении гладких мышц в некоторых органах, что ведет к сужению их полости, например сужение кровеносных сосудов в определенных ситуациях или как участники развития аллергических реакций и «провокаторы» бронхоспазма при бронхиальной астме, вызывают секрецию слизи. Лейкотриены также выступают в роли мощного хемоаттрактанта, привлекающего в область воспаления и активирующего моноциты, нейтрофилы и эозинофилы. Активной формой лейкотриенов являются их соединения (через серу) с глутатионом или цистеинном. Взаимозависимые LTC4, LTD4 и LTE4 – ведущие участники аллергических реакций; взаимодействуя с соответствующими рецепторами (cysLT1 и cysLT2) на поверхности эндотелиальных и гладкомышечных клеток, они способствуют повышению проницаемости сосудов, экссудации плазмы и спазму гладких мышц, что, как уже было отмечено, особенно значимо для развития приступа бронхиальной астмы. Их эффект близок к действию гистамина и брадикинина, однако концентрация лейкотриенов, которая необходима для развития типичных проявлений аллергической реакции, в сотни раз меньше. LTВ4 имеет несколько иную химическую структуру (в ней отсутствует пептид глутатион) и играет особую роль в формировании воспалительного каскада. Этот лейкотриен, для которого выделено несколько рецепторов (собственные BLT1, BLT2 и PPARα), привлекает и активирует нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, способствуя синтезу цитокинов и антител. Аналогичный эффект оказывает биохимический «родственник» LTВ5, который является производным эйкозапентоеновой кислоты. Он является антиаллергеном и расширяют бронхи. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.

      Эоксины (EX) — этот класс эйкозаноидов очень близок по структуре и функции к лейкотриенам. Они синтезируются в тучных клетках, базофилах и эозинофилах из арахидоновой кислоты. Биологические эффекты эоксинов связаны с развитием аллергии: они вызывают повышение проницаемости сосудов и экссудацию плазмы, что приводит к появлению местного отека тканей. Кроме того, эоксины играют важную роль в развитии ряда злокачественных новообразований, в частности, они активно синтезируются клетками лимфомы Ходжкина, аденокарциномы кишки и рака предстательной железы. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.

      Гепоксилины (Hx) — еще одно семейство эйкозаноидов, представляющих собой мощные воспалительные медиаторы. Их образование происходит из арахидоновой кислоты по пути подобному как у лейкотриенов и эоксинов. Принимают активное участие в развитии воспалительной реакции, вызывая миграцию нейтрофилов, повышая проницаемость капилляров и способствуя экссудации плазмы. В частности, известна значительная роль HxА3 и HxВ3 в развитии кожного воспаления при псориазе. Важным биологическим эффектом гепоксилинов является влияние на развитие гипералгезии и аллодинии, опосредованное взаимодействием с катионными каналами ноцицепторов – TRPV1 и TRPA1. Кроме того они могут снижать системное артериальное давление, оказывать антиагрегантное действие, блокируя рецепторы TXА2, усиливать образование ROS и способствовать выработке эндогенного инсулина. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 12-HPETE, HxA3, HxB3.

      Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET) — короткоживущие тканевые гормоны, регулирующие многие важные функции организма. Они оказывают сосудорасширяющее (на уровне артериол) и дезагрегационное действие, улучшая микроциркуляцию и способствуя восстановлению тканей после ишемического повреждения (в частности, после инфаркта миокарда и ишемического инсульта). EET снижают системное артериальное давление и усиливают диурез за счет торможения канальцевой реабсорбции натрия и воды в почках, способствуют клеточной пролиферации, оказывают эндокринное действие (в частности, уменьшая выделение инсулина, глюкагона и соматостатина) и др. После взаимодействия с рецепторами PPARα и PPARγ эти субстанции реализуют четкий противовоспалительный эффект. EET подавляют экспрессию эндотелиальных молекул адгезии, таких как VCAM1, ICAM1 и E-селектин, снижают активность COX2 и синтез PGЕ2, препятствуют хемотаксису моноцитов и замедляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.

      Липоксины (Lx) — относятся к особому классу специализированных субстанций, индуцирующих разрешение воспалительной реакции. Как и многие другие эйкозаноиды, они образуются из арахидоновой кислоты. По сути, липоксины являются ответвлением от семейства лейкотриенов. Так, в тромбоцитах они могут появляться путем преобразования неустойчивого предшественника всех лейкотриенов – LTА4 – при помощи фермента LOX12. В настоящее время хорошо изучены два представителя семейства Lx – LxA4 и LxB4, биологические эффекты которых реализуются через специальный рецептор ALX. Они подавляют воспалительную реакцию. Их действие приводит к замедлению хемотаксиса и миграции в область воспаления макрофагов и нейтрофилов, блокаде синтеза ROS, а также прерыванию воспалительных сигнальных путей, в частности активации NF-κB. Это вызывает снижение синтеза воспалительных цитокинов, таких как ИФНγ, ИЛ1 и ИЛ6. Lx выступают прямыми антагонистами LT, блокируя их рецептор CysLT1. Принимают активное участие в работе М2, которые фагоцитируют «отработанные» клетки воспалительного ответа, стимулируя их апоптоз. Известна «искусственная» разновидность Lx – эпилипоксины (epi-Lx), которые появляются на фоне приема аспирина. Этот препарат необратимо связывает COX2, а образующийся при этом комплекс может проявлять измененную ферментативную липооксигеназную активность, конвертируя арахидоновую кислоту в epi-LxА4. Эта субстанция, обозначаемая также как aspirin-triggered lipoxin (ATL) характеризуется выраженным противовоспалительным действием. Интересно отметить, что синтез epi-Lx считается одним из важных механизмов терапевтического действия аспирина. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — LxA4, LxB4 и их производные 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.

      Резолвины (Rv) — характеризуются различными биологическими эффектами, направленными на прекращение агрессии клеток воспалительного ответа и прогрессирования воспалительной реакции: предотвращают хемотаксис и миграцию макрофагов и нейтрофилов в область воспаления; блокируют внутриклеточные сигнальные пути (в частности, связанные с активацией NF-κB) и продолжение синтеза воспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ1 и 6, ИНФγ) и хемокинов (CXСL2, 5, 8), способствуют выработке противовоспалительных цитокинов (ИЛ10); блокируют воспалительные эффекты PG и LT; способствуют апоптозу «отработавших» нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов; стимулируют дифференцировку макрофагов по «альтернативному» пути (в М2); стимулируют фагоцитоз подвергшихся апоптозу клеток «воспалительного ответа» (эффероцитоз); предотвращают развитие гипералгезии и аллодинии, стабилизируя нейрональные рецепторы TRPV1–4; стимулируют «невоспалительный» фагоцитоз адипоцитов макрофагами, ассоциированными с жировой тканью. Помимо естественных Rv, существует особая субпопуляция этих соединений, появление которых индуцируется противовоспалительной терапией. Они появляются на фоне лечения низкими дозами аспирина и статинами (в частности, аторвастатином). Эти соединения обозначают как AT-РВD и АТ-РВЕ (Aspirin-Triggered Resolvin). Их биологические эффекты аналогичны действию обычных Rv. Включают следующие метаболиты цервоновой кислоты — RvD1-6, RvТ1-4

      Протектины (Pt) — синтезируются во многих клетках, в частности нейронах, клетках мозга, Т-хелперах, эпителии сетчатки, активированных нейтрофилах и др. Это вещество обладает противовоспалительным и нейропротекторным потенциалом, который реализуется путем блокады внутриклеточных сигнальных путей (NF-κB), снижения экспрессии COX2 и подавления синтеза простагландинов. PtD1 участвует в регуляции синтеза белков семейства B-cell lymphoma 2 (BCL2), расположенных на поверхности митохондрий и оказывающих мощное антиапоптотическое действие, связанное, в частности, с ингибицией ферментов каспаз. Имеются данные, что снижение синтеза PtD1 может играть важную роль в развитии таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, а также вирусных инфекций. Включают следующие метаболиты цервоновой кислоты — PtD1, 22-hydroxy-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.

      Марезины — стимулируют дифференциацию М2, эффероцитоз, активацию Трег-лимфоцитов, снижают синтез воспалительных цитокинов и выраженность гипералгезии за счет стабилизации нейрональных каналов TRPV1. Включают следующие метаболиты цервоновой кислоты — марезин 1 и марезин 2.

      Номенклатура

      Эйкозаноиды (eicosa-, др.гр. двадцать) это общий термин для всех окисленных производных 20-членных жирных кислот.

      • Эйкозапентаеновая кислота — ω-3 жирная кислота с 5 двойными связями
      • Арахидоновая кислота — ω-6 жирная кислота с 4 двойными связями
      • Дихомо-γ-линолевая кислота — ω-6 жирная кислота с 3 двойными связями

      Названия эйкозаноидов всегда состоят из четырёх символов

      2 буквы, обозначающие к какой группе эйкозаноидов относится данное вещество. Далее идет одна из букв английского языка (в зависимости от строения и функции). Затем идет индекс, показывающий количество двойных связей в молекуле

      Простаноид, синтезированный из Эйкозапентаеновой кислоты, имеющий 3 двойных связи (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3)

      Простаноид, синтезированный из Арахидоновой кислоты, имеющий 2 двойных связи (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2)

      В зависимости от исходной жирной кислоты все эйкозаноиды делят на три группы:

      • Первая группа образуется из эйкозотриеновой кислоты. Хотя в продуктах растительного происхождения этой кислоты нет, она способна образовываться в клетках при удлинении линолевой кислоты (С18:3). Для этой группы в соответствии с числом двойных связей простагландинам и тромбоксанам присваивается индекс 1, лейкотриенам — индекс 3: например, PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
      • Вторая группа синтезируется из арахидоновой кислоты (С20:4), по тому же правилу эйкозаноидам этой группы присваивается индекс 2 или 4: например, PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
      • Третья группа эйкозаноидов производится из тимнодоновой кислоты (С20:5), по числу двойных связей присваиваются индексы 3 или 5: например, PgE3, PgI3, TxA3, LtA5.

      Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение, так как их активность напрямую зависит от числа двойных связей. Особенно это изучено и ярко проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов. В ряду простациклинов от PgI1 до PgI3 возрастает антиагрегационная и вазодилататорная активность, в ряду Tx1 до Tx3 снижается проагрегационая и вазоконстрикторная активность. В целом вязкость крови и тонус сосудов весьма существенно понижаются, что актуально для больных гипертензией.

      Результирующим эффектом использования в пищу полиненасыщенных жирных кислот является образование тромбоксанов и простациклинов с большим числом двойных связей, что сдвигает реологические свойства крови к снижению вязкости, понижению тромбообразования, расширяет сосуды и улучшает кровоснабжение тканей. Наличие лейкотриенов с 5 двойными связями активирует лейкоциты и ускоряет течение воспалительных реакций, предотвращая их хронизацию. Интересно, что PgE1 (то есть, в его молекуле имеется всего одна двойная связь) препятствует расщеплению жира в жировой ткани.

      Читайте также: