Эмпирическая терапия микозов - препараты, эффективность

Обновлено: 23.04.2024

Зайченко Анна Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета, Харьков
Брюханова Татьяна Александровна — ассистент кафедры клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета, Харьков

Эффективное лечение грибковых инфекций (микозов) остается одной из наиболее актуальных и не до конца решенных задач современного здравоохранения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый третий житель планеты страдает микозами, а 90% людей хотя бы раз в жизни сталкивались с грибковым заболеванием. Частота возникновения данных заболеваний неуклонно повышается: каждые 10 лет число пациентов увеличивается в 2,5 раза (Климко Н.Н., 2007).

Грибковые поражения кожи в общей структуре дерматологических нозологий занимают 2-е место после пиодермий (Михайлец Н.В., 2010; Михайлец Н.В., Святенко Т.В., 2010). Частота онихомикозов составляет около 50% всех грибковых заболеваний кожи. (Коляденко В.Г., Заплавская Е.А., 1999). Каждое десятое обращение к дерматологу связано именно с этими заболеваниями. В Украине за последние 10 лет заболеваемость микозом стоп возросла в 2,3 раза. В некоторых социальных группах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры) микоз стоп выявляют с частотой 20–50%, у ликвидаторов аварии на ЧАЭС — 42,7% (Бойко С.Ю., 2002).

Ведущая роль в возникновении микозов принадлежит дерматофитам (до 94%). Из них 75–85% составляют Trichophyton rubrum, 10–20% — Trichophyton mentagrophytes var. interdogotale и до 3% — другие (Бойко С.Ю., 1999; Глухенький Б.Т. и соавт., 1999). К ним относят роды Trichophyton (Tr.), Microspomm, Epidermophyton (Ep.). Значительно реже возбудителями грибковых заболеваний кожи являются дрожжевые и недерматофитные плесневые грибы. Дрожжевые грибы — сапрофиты кожи и ее придатков — выявляют у 69% здоровых людей. Поэтому, как правило, дрожжи являются вторичными возбудителями, не играющими важной этиологической роли (Roberts D.T., 1997).

В числе основных причин, вызывающих такое широкое распространение заболеваний данной группы, рассматриваются:

нерациональное использование антибактериальных препаратов;
широкое распространение нозологий, требующих применения иммуносупрессивных препаратов, цитостатиков, глюкокортикостероидов;
увеличение числа больных с нарушением иммунного статуса;
тяжелые соматические нарушения (например сахарный диабет и др.);
распространение резистентных штаммов патогенных и условно-патогенных грибов, развитие глубоких микозов, возбудителями которых являются оппортунистические грибы;
сложное экономическое положение и низкий уровень санитарного просвещения населения.

Лечение грибковых заболеваний требует комплексного подхода, который включает как топическую, так и системную терапию. Комбинированную терапию применяют в целях повышения эффективности системных препаратов, сокращения сроков терапии, профилактики рецидивов заболевания. Комбинированная терапия в настоящее время считается наиболее эффективным методом лечения грибковых заболеваний (Кутасевич Я.Ф., 2000).

Сегодня антимикотики — одна из наиболее многочисленных групп дерматологических препаратов. Выделяют следующие группы противогрибковых лекарственных средств, применяемых в лечении грибковых заболеваний кожи и ее придатков:

антибиотики — гризаны (гризеофульвин), полиены (амфотерицин В, нистатин, натамицин);
азолы — имидазолы (бифоназол, кетоконазол, клотримазол, миконазол и др.), триазолы (итраконазол, флуконазол и др.);
аллиламины (нафтифин, тербинафин);
производные морфолина (аморолфин);
производные оксипиридона (циклопирокс);
детергенты и антисептики (йодофоры, ундециленовая кислота, соли четвертичных аммониевых оснований и др.) (Зайченко А.В. и соавт., 2012).

Наиболее значимой проблемой, которая существенно ограничивает использование антимикотиков группы азолов, является увеличение числа резистентных штаммов грибов. Резистентность к тербинафину, имеющему другую химическую структуру, развивается значительно медленнее, и на данный момент большинство штаммов грибов восприимчивы к нему (Roberts D.T., 1997).

Одна из наиболее перспективных групп антимикотических средств — препараты группы аллиламинов. Наиболее хорошо изученным и имеющим многолетний опыт применения является представитель группы аллиламинов — тербинафин (препарат Экзифин ® компании « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd »).

Тербинафин, открытый в 1983 г., относится к противогрибковым препаратам из группы аллиламинов. Он является производным нафтифина, от которого отличается замещением фенильного кольца трет-бутил ацетиленом в боковой цепи молекулы. Эта замена обеспечивает в 10–100 раз более высокую активность тербинафина in vitro по сравнению с нафтифином и, как следствие, большую клиническую эффективность препарата (Терехова Ю.Б. и соавт., 2010).

Эффективность тербинафина обусловлена механизмом его действия, который отличается от других противогрибковых препаратов. В основе противогрибкового эффекта большинства антимикотиков лежит воздействие на цитоплазматические мембраны клеток грибов за счет блокады синтеза их основного компонента — эргостерола. Тербинафин начинает действовать на более раннем этапе: подавляя скваленэпоксидазу в клеточной мембране гриба, он нарушает ранний этап синтеза эргостерола. Таким образом, механизм действия тербинафина на грибковые клетки является двухкомпонентным: препарат обладает фунгистатическими и фунгицидными свойствами. Фунгистатическое действие обусловлено подавлением синтеза эргостерола, вследствие чего нарушается целостность цитоплазматической мембраны грибковой клетки, а сама клетка утрачивает способность расти и развиваться. Фунгицидное действие препарата обусловлено накоплением в клетке скваленов (за счет ингибирования фермента скваленэпоксидазы). Сквалены, накапливаясь в клетке гриба, экстрагируют из клеточной мембраны липидные компоненты. Накапливающиеся внутри клетки липидные гранулы, постепенно увеличиваясь в объеме, разрывают цитоплазматические мембраны, реализуя таким образом фунгицидное действие препарата. При приеме внутрь тербинафин эффективен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton, например Т. rubrum, Т. mentagrophetes, Т. verrusonum, Т. violaceum, а также Microsporum canis, Epidermophyton floccosum). При местном применении тербинафин также эффективен по отношению к дрожжеподобным грибам рода Candida (в основном Candida albicans), а также в отношении Pityrоsporum orbiculare (Malassezia furtur) — возбудителя отрубевидного (разноцветного) лишая. Препарат проявляет фунгицидный эффект даже в очень низких концентрациях. Одним из важнейших свойств является то, что минимальная ингибирующая и минимальная фунгицидная концентрации практически одинаковы.

Высокая эффективность препарата Экзифин ® обусловлена особенностями фармакодинамики и фармакокинетики тербинафина. При пероральном применении действующее вещество быстро диффундирует через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется с кожным жиром, в результате чего создаются его высокие концентрации в волосяных фолликулах, волосах. В экспериментальных исследованиях было показано, что тербинафин имеет более выраженный тропизм к грибковым эпоксидазам, чем к животным, не влияет на метаболизм половых гормонов, обладает высокой эпидермо- и онихотропностью. В течение первых нескольких недель после начала приема препарата внутрь активное вещество накапливается в коже и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Стабильные концентрации препарата достигаются через 10–14 дней. При топическом применении всасывается менее 5% дозы, что свидетельствует о минимальном системном действии. Тербинафин метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. В метаболизме тербинафина принимают участие по меньшей мере 7 различных изоферментов системы цитохрома P450 (CYP). Наличие 7 альтернативных путей метаболизма тербинафина позволяет практически полностью исключить возможность фармакогенетически детерминированной неэффективности препарата. Наличие нескольких путей метаболизма выгодно выделяет тербинафин на фоне других антимикотиков, большинство из которых имеют только один (реже — несколько) путь метаболизма. Учитывая полифункциональную природу тербинафина как субстрата для системы CYP, можно предполагать, что потенциальные лекарственные взаимодействия при назначении тербинафина будут выражены незначительно. Это является еще одним значимым преимуществом Экзифина ® , поскольку антимикотики относятся к одной из групп лекарственных препаратов, имеющих наибольшее число нежелательных лекарственных взаимодействий. Препарат выводится преимущественно с мочой, главным образом в виде неактивных метаболитов, не кумулирует в организме. Таким образом, у пациентов с нарушениями функции печени и почек эффективность тербинафина не снижается, а повышается, что требует перерасчета (снижения) дозы (Гафаров М.М. и соавт., 2003; Кошкин С.В. и соавт., 2003; Файзулина Е.В. и соавт., 2003).

Эффективность препарата Экзифин ® подтверждается многолетним опытом клинического применения для лечения микозов у взрослых и детей, а также многочисленными публикациями о результатах клинического применения Экзифина ® для лечения пациентов с микозами стоп и онихомикозами, а также пациентов с сочетанной патологией. Исследования препарата Экзифин ® (компания « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd ») проводились в дерматологических диспансерах Донецка (Городской клинический кожно-венерологический диспансер № 1) и Киева (Дерматовенерологический диспансер № 2) (Быцань О., 2002).

В кожно-венерологическом диспансере № 1 Донецка лечение Экзифином получали 63 пациента с онихомикозом. Возраст пациентов составлял от 4 до 73 лет. Давность заболевания — от 5 мес до 40 лет. Диагноз у всех больных был подтвержден микроскопически, и у 46 — культурально (получен рост Trichophyton rubrum). Поражение ногтевых пластин стоп отмечали у 48 пациентов, кистей — у 9, стоп и кистей — у 6. Взрослые получали Экзифин ® по 250 мг ежедневно, дети с массой тела до 20 кг — 62,5 мг, 20–40 кг — 125 мг, более 40 кг — 250 мг. Продолжительность лечения составила 2–4 мес. Результаты исследования свидетельствуют о том, что Экзифин ® является высокоэффективным препаратом при лечении больных онихомикозом, обусловленным Trichophyton rubrum. Препарат обладает хорошим профилем безопасности, а сравнительно невысокая стоимость позволяет применять его у пациентов различных слоев населения. Все пациенты терапию Экзифином переносили хорошо (Куценко И.В., 2002).

В дерматологическом диспансере № 2 Киева под наблюдением находились 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин) в возрасте 18–53 лет. У 18 больных (10 мужчин и 8 женщин) был определен микоз стоп без поражения ногтей. У 24 пациентов (12 мужчин и 12 женщин) поражение кожи стоп сочеталось с онихомикозом. Диагноз микоза у всех больных подтвержден микроскопическими и культуральными исследованиями. Длительность заболевания — от 1 года до 19 лет. Пациентам с поражением только кожи назначали Экзифин ® 250 мг 1 раз в сутки внутрь на протяжении 16 дней; отслойку по Ариевичу — 2 раза в неделю; мыльные промывания и содовые ванночки — ежедневно в течение 10 дней; обработку очагов поражения 1% кремом Экзифин ® — 1 раз в сутки в течение 3 нед. Пациентам с онихомикозом системное лечение продлевали до 3 мес. Ногтевые пластинки размягчали пастой, содержащей 50% мочевины, с последующим их удалением специальными бурами. После удаления ногтевой пластинки ногтевое ложе обрабатывали 1% кремом Экзифин ® 2 раза в сутки на протяжении всего курса лечения системным антимикотиком.

В группе больных без сопутствующего онихомикоза клиническое и микологическое излечение наступило у 18 пациентов (100% случаев). За весь период наблюдения рецидивов заболевания не выявлено. У 23 больных с поражением ногтевых пластинок отмечено клиническое и микологическое излечение (95,8%). Эффективность комплексного лечения микоза стоп и онихомикоза составила 95,5%, что значительно выше результатов монотерапии системными антимикотическими препаратами . Побочных эффектов во время лечения не отмечено ни у одного больного (Бойко С.Ю., 2002).

Результаты вышеописанных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения тербинафина в виде препарата Экзифин ® в лечении микозов (в том числе хронических, а также сочетанных онихо- и дерматомикозов). Наряду с подтвержденной терапевтической эффективностью и безопасностью ценовая доступность данного препарата создает дополнительное потребительское преимущество для пациента.

Таким образом, препарат Экзифин ® (тербинафин, « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd ») является высокоэффективным препаратом для лечения грибковых поражений (дермато- и онихомикозов), а также сочетания этих заболеваний. Данные об успешном опыте клинического применения Экзифина ® отражены в многочисленных научных публикациях. Препарат имеет хороший профиль безопасности, опыт клинического применения характеризуется минимальным количеством побочных эффектов. Особенности фармакодинамики Экзифина ® (эпидермо- и онихотропность) обеспечивают высокую эффективность препарата в лечении различных видов микозов. Фармакокинетические характеристики препарата (достижение стабильной концентрации через 10–14 дней и пролонгированный период полувыведения) являются оптимальными для терапии микозов, поскольку позволяют проводить более короткие курсы терапии, сохраняя при этом необходимую концентрацию препарата в пораженных тканях. Альтернативные пути метаболизма тербинафина практически нивелируют возможность генетически обусловленной неэффективности препарата у пациентов с наследственными особенностями ферментативной системы цитохрома Р450. Это преимущество также сводит к минимуму риск нежелательных лекарственных взаимодействий. Его хорошая переносимость, наличие топических и пероральных лекарственных форм, удобство в применении позволяют считать этот препарат одним из наиболее перспективных в терапии микозов.

Суммируя вышесказанное, очевидно, что препарат Экзифин ® — хорошо изученное, высокоэффективное, безопасное и экономически доступное средство для лечения различных видов микозов, — это дает провизору и фармацевту веские основания уверенно пользоваться им в качестве надежного инструмента фармацевтической опеки посетителей своей аптеки ( алгоритм ).

Алгоритм беседы провизора с посетителем аптеки

Необходимо обработать пораженный участок кожи антисептиком, затем нанести крем с противогрибковым действием (тербинафин — например Экзифин (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd).

Если в течение 3 дней состояние не улучшится, необходимо обратиться к врачу!

Принимаете ли Вы в данное время какие-либо из перечисленных лекарственных средств:

Эмпирическая терапия микозов - препараты, эффективность

Эмпирическое назначение системных антимикотиков показано пациентам, входящим в группу высокого риска возникновения инвазивного микоза. Противогрибковые препараты назначают больным с нейтропенией и лихорадкой неясного генеза, резистентной к терапии антибиотиками широкого спектра действия в течение 4—7 дней, или в случаях рецидива лихорадки (вторая «волна»).

Эмпирическая противогрибковая терапия проводится до лабораторного подтверждения инвазивного микоза. Назначают препараты, активные в отношении дрожжевых и мицелиальных грибов: амфотерицин В, липосомальный амфотерицин В, итраконазол (внутривенная форма), вориконазол, каспофунгин. Доза амфотерицина В составляет 0,7—0,8 мг/кг, липосомального амфотерицина В — 3 мг/кг; вориконазола и каспофунгина как при лечении инвазивных микозов (кандидоза или аспергиллеза).

В отдельных случаях альтернативой амфотерицину В может быть флуконазол. В проспективном рандомизированном исследовании, проведенном С. Viscoli и соавт., эмпирическая терапия флуконазолом была успешной в 75 % случаев, а в работе немецких исследователей — в 59 %.

В обоих исследованиях эффективность флуконазола была сопоставима с эффективностью амфотерицина В, а токсичность минимальна. Из-за ограниченной антифунгальной активности эмпирическую терапию флуконазолом можно проводить только в стационарах с низкой частотой регистрации инвазивного аспергиллеза и кандидоза, вызванного Candida krusei и/или Candida glabrata.

Не рекомендуется эмпирически назначать флуконазол пациентам с пневмонией, особенно при прогрессировании ее или появлении новых очагов на фоне терапии антибиотиками, с клиническими признаками синусита, больным, получавшим флуконазол с профилактической целью. Если в течение 2—3 дней эмпирического применения флуконазола температура тела сохраняется, необходимо заменить его амфотерицином В (препарат с более широким спектром антимикотической активности).

Эмпирическое применение внутривенной формы итраконазола в течение первых 14 дней, а затем в суспензии оказалось сопоставимо по эффективности с терапией амфотерицином В. Частота регистрации побочных эффектов была достоверно ниже при лечении итраконазолом.

Возможность эмпирического назначения новых противогрибковых препаратов вориконазола и каспофунгина оценена в многоцентровых исследованиях в сравнении с эффектом липосомального амфотерици-на В. Эффективность эмпирического применения вориконазола и липосомального амфотерицина В у больных с нейтропенией была сопоставимой (26 и 31 %), однако частота возникновения доказанной грибковой инфекции в процессе применения антимикотиков была меньше при терапии вориконазолом (8 случаев против 21; р = 0,02).

Общая эффективность эмпирического назначения при нейтропении каспофунгина и липосомального амфотерицина В, оцененная у 1111 пациентов, оказалась сопоставимой. Выживаемость при терапии каспофунгином составила 93 %, липосомальным амфотерицином В — 89 %.
Длительность эмпирического применения противогрибковых препаратов составляет 12—14 дней.

Видео фармакологические, побочные эффекты анидулафунгина, микафунгина, каспофунгина - эхинокандинов

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Антибактериальная химиотерапия раневой инфекции

Под термином "антибактериальная химиотерапия" понимают использование химических соединений, назначаемых при инфекционных заболеваниях и вызывающих гибель их возбудителей без повреждения тканей хозяина.

К сожалению, многие из препаратов, разработанных в 40-60 годах, в настоящее время во многом утратили свою клиническую значимость, что обусловлено эволюцией микроорганизмов, возникновением их устойчивости к действию антибиотиков.

Этот биологический феномен - антибиотикорезистентность - определяет как тактику терапии и направления деятельности фармацевтической промышленности, вынужденной производить все новые антибактериальные препараты, так и направления научных исследований по поиску новых групп препаратов, более эффективных для лечения раневой инфекции.

Раневая инфекция в общей структуре хирургической заболеваемости занимает одно из ведущих мест.

Гнойно-воспалительные процессы наблюдаются у 35% – 45% хирургических больных. Инфекция является причиной не только различных хирургических заболеваний, но и многочисленных послеоперационных осложнений: от нагноения послеоперационной раны до развития хирургического сепсиса, который часто приводит к смерти больного.

Причины возрастания частоты и течения гнойной инфекции в хирургии многообразны и включают в себя следующие факторы: увеличение объема оперативных вмешательств, особенно у больных группы риска, широкое использование методов инструментального обследования и лечения, сопровождающееся инфицированием больного (внутрисосудистые и мочевые катетеры, интубационные трубки, эндоскопические манипуляции и др.), распространение антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов. Указанные факторы, а также нерациональное использование антибиотиков привели к увеличению частоты внутрибольничных инфекций, вызываемых множественно устойчивыми условно-патогенными возбудителями.

Более половины всех используемых в настоящее время в мире антибиотиков составляют беталактамы (пенициллины, цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы).

Данные бактериологических исследований, проведенных в различных клиниках, свидетельствуют о приобретении патогенными микроорганизмами устойчивости к длительно применяемым в практике антибактериальным препаратам (пенициллин, стрептомицин, ампициллин, амоксициллин, цефазолин и др.).

Наиболее значимым механизмом формирования резистентности к беталактамным антибиотикам является продукция бактериями беталактамаз – с ним связано приблизительно 80% случаев устойчивости как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, что является одной из основных причин снижающейся эффективности многих традиционных для каждого стационара антибактериальных препаратов.

Одним из путей преодоления антибиотикорезистентности является использование ингибиторов беталактамаз в сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами в составе комбинированных препаратов. На основе ингибитора беталактамаз клавулановой кислоты создан комбинированный препарат амоксициллин/клавуланат калия, на основе ингибитора беталактамаз сульбактама созданы комбинированные препараты тикарциллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам, на основе ингибитора беталактамаз тазобактама – пиперациллин/тазобактам.

Изучение возбудителей тяжелых хирургических гнойных осложнений и их чувствительности к антибактериальным препаратам позволяет считать наиболее эффективными лекарственными средствами:

аминогликозиды 3 поколения (нетилмицин, амикацин, сизомицин),
цефалоспорины III-IY поколения,
фторхинолоны,
линкозамины,
имипенем, меропенем,
антибиотики в комбинации с ингибиторами беталактамаз (ампициллин и цефоперазон с сульбактамом, амоксициллин с клавулановой кислотой, пиперациллин с тазобактамом).

При выявлении метициллинрезистентных микроорганизмов – ванкомицин, тейкапланин. Достаточно высокую клиническую значимость сохраняют давно известные антимикробные препараты – диоксидин и фурагин-растворимый.

Выбор антибактериального препарата должен быть обоснован не только данными бактериологического исследования, но и тяжестью проявления клиники интоксикации, степенью выраженности полиорганной недостаточности, обширностью гнойного процесса.

При ограниченном гнойном процессе, отсутствии клинико-лабораторных признаков интоксикации предпочтение должно отдаваться пероральным формам препаратов.

При установлении осложненного течения раневой инфекции с вовлечением внутренних органов антибактериальная терапия должна базироваться только на инъекционных формах. в этих случаях все антибиотики должны вводиться только через катетеры, установленные в центральные вены или в артерии, при наличии гнойного процесса на нижних конечностях.

Современная антибактериальная терапия раневой инфекции базируется на обязательности адекватного хирургического лечения гнойного очага, дополненного новыми антибактериальными препаратами, назначаемыми рациональным путем и в адекватных дозах, ориентируясь на тяжесть раневого процесса при регулярном контроле состава микрофлоры в ранах и контроля переносимости проводимой терапии.

В экстренных случаях, при отсутствии возможности выполнения бактериологических исследований, иногда допускается использование антибактериальных препаратов, перечисленных в программах эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии больных с раневой инфекцией (рис. 30).

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

В развитии химиотерапии можно проследить три периода: до работ П. Эрлиха (до 1891 г.), период исследований П. Эрлиха и после 1935 г., когда были открыты сульфаниламиды и антибиотики.

Непреходящее и сегодня значение сохраняют тезисы Эрлиха, сформулированные на основе опыта и логики поисковой работы: "Химиотерапия ставит себе задачу найти такие вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда организму".

Важнейшие для медицинской практики антибиотики ХХ века были открыты или случайно (пенициллин), или путем так называемого направленного скрининга.

Продукты жизнедеятельности грибов и микроорганизмов (Penicillium, Streptomyces, Bacillus, а также высших грибов), обладающие способностью убивать возбудителей болезни, обозначают в узком смысле как антибиотики.

"Глядя на зараженные раны, на людей, которые мучились и умирали, я сгорал от желания найти какое-нибудь средство, которое способно убить микробы" (Флеминг А., 1881-1995 гг.).

Сегодня каждый прохожий молча, почтительно склонит голову, прочитав на могильном памятнике "Сэр Александр Флеминг - изобретатель пенициллина".

Народ нашей страны всегда будет благодарен З.В. Ермольевой - создателю отечественного пенициллина, спасшего тысячи жизней раненых в годы Великой отечественной войны.

В 1943 г. Фармакологический комитет по докладу З.В. Ермольевой принимает решение о медицинском применении отечественного пенициллина. С этой даты началась эра антибиотиков в нашей стране. З.В. Ермольева, Н.И. Гращенков, И.Г. Руфанов проводят в течение двух месяцев детальное изучение эффективности пенициллина при лечении более чем 1200 раненых (эвакогоспиталь № 5004).

1943 г. - лечение и схемы применения первого отечественного пенициллина на 25 "безнадежных" и впоследствии выздоровевших септических больных проводила врач-хирург Анна Марковна Маршак.

"Боевое крещение" отечественный пенициллин получил на 1-ом Прибалтийском фронте под руководством главного хирурга Армии Н.Н. Бурденко.

Ученик З.В.Ермольевой - С.М.Навашин, академик РАМН, профессор, лауреат Государственной премии, директор Государственного центра по антибиотикам, продолжил основные направления ее фундаментальные исследования в комплексной науке об антибиотиках с начала 50-х годов.

Под руководством С.М.Навашина за 50-летний период в ГНЦА были разработаны антибактериальные препараты практически всех групп:

природные, пролонгированные и полусинтетические пенициллины,
природные и полусинтетические аминогликозиды,
полусинтетические цефалоспорины,
тетрациклины,
макролиды,
резервные противотуберкулезные антибиотики,
рифампицин и его производные,
линкомицин,
фузидин,
противоопухолевые антибиотики,
полимиксины,
липосомальные формы антибиотиков.

Разработана отечественная технология важнейших фторхинолонов 1 поколения.

Уже в 70-е годы отечественная промышленность антибиотиков занимала второе место в мире, как по объему, так и по номенклатуре выпускаемых препаратов. В таблице на рис.1 приведена классификация антибактериальных средств.

"Золотая эра" антибиотикотерапии ознаменовалась выдающимися достижениями во всех областях медицины – снижением распространения инфекций, тяжести их течения и снижением показателя смертности при инфекционных заболеваниях. Ушли в прошлое представления о неизлечимости многих инфекционных заболеваний (сепсис, туберкулез, эндокардит, многих особо опасных инфекций и др.). Об эффективности антибиотикотерапии можно судить, например, по показателям смертности при пневмонии: до 40-х годов – 30-40%, после внедрения пенициллина - 5% (С.М. Навашин, 1997 г.).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Больные с раневой инфекцией, получающие длительную антибактериальную терапию сразу несколькими препаратами, являются группой высокого риска поражения микотическими инфекциями. Летальность при инвазивных микозах, вызванных, например, грибами рода Candida, достигает 85%. Кандидоз, являясь эндогенной инфекцией, может проявляться клиникой поражения грибами мозга, печени, селезенки, почек, сердца, легких, суставов. Для лечения в арсенале врача имеется только пять эффективных противогрибковых препаратов: амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, флюцитозин и липосомальный амфотерицин В.

Наибольшее распространение в клиниках получили первые два – амфотерицин В и флуконазол. Вместе с тем, несмотря на высокую клиническую эффективность к амфотерицину В, при лечении кандидемии этот препарат используется значительно реже из-за его токсического воздействия на почки. Липосомальный амфотерицин В менее токсичен, более удобен в использовании, так как его можно вводить через периферические вены. Флуконазол считается препаратом выбора при кандидемии, раневой инфекции, перитоните, инфекции мочевыводящих путей

ЭУБИОТИКИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ДИСБАКТЕРИОЗА У БОЛЬНЫХ С РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Длительная антибактериальная терапия, лучевая терапия, гормоно- и химиотерапия неизбежно приводят к значительным качественным и количественным изменениям в составе нормальной микрофлоры человека. Для профилактики эндогенной инфекции у тяжелых больных применяется селективная деконтаминация пищеварительного тракта. Используется пероральное или интрагастральное введение антибиотиков, не всасывающихся в кишечнике. При раневой инфекции, если позволяет клиническая ситуация, предпочтение отдается химиотерапевтическим препаратам для местного применения. В профилактике и лечении дисбактериозов при раневой инфекции в настоящее время упор делается на применение бактериальных биологических препаратов из нормальной микрофлоры, т.е. применение эубиотиков, изготовляемых на основе бифидумбактерий, лактобацилл, кишечной палочки, споровых форм бактерий. Последними исследованиями установлена высокая эффективность биопрепарата "Бифилиз" (сочетание лизоцима и бифидумбактерина).

Для сохранения нормальной экологии кишечника необходимо включение в комплексное лечение пробиотиков.

монокомпонентных (бифидумбактерин, лактобактерин, колибактерин, споробактерин, бактиспорин, бактисубтил и др.);
поликомпонентных (бифилонг, ацилакт, ацинол, линекс, биоспорин);
комбинированных (бифидумбактерин форте, бифилиз).

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ АНТИБИОТИКА

Эффективность действия антибиотика зависит от создания высокой его концентрации в очаге поражения, что достигается назначением соответствующей дозы препарата и введением его оптимальным путем.

При местном характере гнойной инфекции с целью купирования острого гнойного процесса достаточно использование одного антибактериального препарата с обязательным местным лечением гнойной раны под повязками с мазями на полиэтиленгликолевой основе, обладающими широким спектром антимикробной активности, или современными йодофорами, диоксидином, усиливающими антимикробное действие препаратов, назначенных для общей антибактериальной терапии.

При обширных гнойных очагах, сепсисе необходимо повышать дозы антибиотиков до максимальных, с учетом видового состава микрофлоры, выделенной из разных биологических сред. Целесообразно использовать комбинации 2-3 препаратов. Препараты необходимо вводить через катетеры, установленные в центральные вены, что позволяет при лечении генерализованных форм создать и длительно поддерживать на нужном уровне концентрацию антибиотика не только в очаге поражения, но и во всем организме больного.

При локализации гнойного очага на нижних конечностях эффективно внутриартериальное введение препаратов в нижнюю надчревную артерию методом круглосуточной инфузии с помощью перфузоров.

Длительная внутриартериальная инфузия позволяет создавать и поддерживать достаточно высокую концентрацию препаратов в тканях поврежденной конечности, оставляя при этом концентрацию антибиотиков в общем кровотоке на более низком уровне. Это способствует повышению эффективности антибактериальной терапии и уменьшает возможность общего токсического воздействия антибиотиков.

КОНТРОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ОБШЕЙ И МЕСТНОЙ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ

Чрезмерное, часто неконтролируемое увлечение каким-нибудь одним препаратом, несоблюдение правила чередования лекарственных средств с учетом стадии течения раневого процесса или назначение одномоментно нескольких лекарственных форм, содержащих одинаковый антимикробный компонент, могут привести к сенсибилизации организма с последующим развитием местной или общей аллергической реакции, иногда с проявлениями токсического поражения внутренних органов. Для своевременной диагностики развивающейся реакции целесообразно внедрение в практику медикаментозного теста "In vitro" индекс лекарственной чувствительности (ИЛЧ) по Демьяненко С.М. (1989 г.).

При хорошей переносимости различных препаратов ИЛЧ составляет 0,96 - 1,0, а в группе с развивающейся аллергической реакцией на какой-нибудь препарат, входящий в комплексное лечение, этот показатель находится на уровне 0,76 - 0,83.

Регулярная постановка данного теста в группе больных с длительной терапией или при многокомпонентной терапии позволяет своевременно диагностировать процесс формирования замедленной аллергической реакции, уточнить истинный причинный препарат (анестетики, растворители препаратов, витамины, белковые препараты, сосудистые препараты и др.) и в ряде случаев избежать ошибочной отмены антибактериального препарата.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

При местном гнойном процессе достаточно введение антибиотика в течение 3-5 суток. Более длительная терапия проводится в группах больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей, с генерализацией инфекционного процесса. Критерием необходимости продолжения терапии или отмены препаратов должны служить данные бактериологического контроля, а также динамика клинических показателей.

Основными критериями отмены терапии являются исчезновение патогенной микрофлоры из гнойного очага или снижение количества микробов в 1 г ткани раны, отчетливая положительная динамика клинико-лабораторных показателей раневого процесса, нормализация температуры, улучшение общего состояния больного и т.д.

Ранняя отмена антибактериальной терапии до достижения стойкого клинического эффекта может привести к рецидиву или затяжному течению заболевания и значительно осложнить дальнейшее лечение.

СТУПЕНЧАТАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ

В настоящее время антибиотики выпускаются в лекарственных формах, предназначенных как для парентерального введения, так и для приема внутрь (например, офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и др.)

Наличие двух лекарственных форм одного и того же препарата позволяет последовательно использовать их (сначала парентерально, а затем внутрь). Ориентируясь на динамику клинических признаков раневого процесса, можно сократить сроки введения препарата парентерально и перейти на прием внутрь, что значительно сокращает общие затраты на лечение (расходные материалы, трудозатраты медперсонала), улучшает комфортность лечения, сокращает сроки пребывания больного в стационаре.

Современные стандарты терапии инвазивных микозов у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

Е.С. Филоненко, врач-гематолог, отделение онкогематологии, И.А. Крячок, д.м.н., профессор, зав. н/и отделением химиотерапии гемобластозов и адъювантных методов лечения. Национальный институт рака, г. Киев

Содержание статьи:

Удельный вес различных возбудителей ИМ

Несмотря на бурное развитие диагностических методик и появление современных противомикробных препаратов, диагностика и лечение инвазивных микозов (ИМ) остается сложной клинической задачей. Данные мировой литературы свидетельствуют о росте количества ИМ, особенно у пациентов с иммуносупрессией (после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), трансплантации органов, получавших химиотерапию или другое иммуносупрессивное лечение, находящихся в отделениях интенсивной терапии). Трудности и несвоевременность морфологических и микробиологических методов идентификации возбудителя, отсутствие высокочувствительных и высокоспецифических лабораторных тестов, низкая настороженность врачей обусловливают слишком позднюю диагностику ИМ, а соответственно, и отсроченное начало лечения. Все это приводит к тому, что ИМ по-прежнему характеризуются тяжелым течением и высокой смертностью.

На сегодняшний день несколько исследовательских групп опубликовали рекомендации по лечению ИМ (ECIL, ESCMID, IDSA). Кроме того, в клинические руководства по профилактике и лечению фебрильной нейтропении включены подразделы, посвященные ИМ (NCCN, ESMO, MSCCK и др.). В этой статье приведены современные рекомендации по терапии ИМ согласно последним руководствам ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) и ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases). Рекомендации, опубликованные этими рабочими группами, являются наиболее полными и доказательными.

На современном этапе кандидоз по-прежнему является наиболее распространенной формой ИМ и инфекций кровяного русла, за ним по частоте следуют инфекции, вызванные грибами рода Aspergillus (см. рисунок).

Однако при исследовании роли различных видов грибов в развитии ИМ у гематологических пациентов выявлено снижение удельного веса кандидоза и рост количества случаев аспергиллеза и других микозов, вызванных различными видами плесневых грибов. Существует предположение, что такое перераспределение видов возбудителей ИМ связано с использованием флуконазола в качестве профилактики грибковых инфекций [1, 2].

Факторами риска развития инвазивного кандидоза (ИК) являются: колонизация грибами рода Candida, длительная госпитализация, оперативные вмешательства на органах брюшной полости, использование парентерального питания, антибиотиков, центральных венозных катетеров, кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии, высокий балл по шкале APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), гемодиализ, искусственная вентиляция легких, сахарный диабет [3, 4].

Развитие ИМ, вызванного грибами рода Aspergillus, в большинстве случаев является более тяжелой инфекцией. Летальность при этой инфекции составляет около 60%, а у пациентов с аллогенной ТГСК или поражением структур центральной нервной системы (ЦНС) – практически 90% [5]. Факторами риска возникновения инвазивного аспергиллеза (ИА) являются период индукции при острой миелоидной лейкемии, аллогенная ТГСК и трансплантация солидных органов (табл. 1) [6].

Таблица 1. Факторы риска развития ИА

Низкий риск

Средний риск

Высокий риск

Острая лимфобластная лейкемия

Острая миелоидная лейкемия (период первой индукции)

Хроническая лимфоцитарная лейкемия

Трансплантация сердца, печени, легких

Солидные злокачественные опухоли

Хронические иммунодефицитные заболевания

Системная красная волчанка

Примечание: ХОЗЛ – хронические обструктивные заболевания легких, СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита.

Существуют три основных группы противогрибковых препаратов, которые используют в терапии ИМ.

Полиены. Длительное время препаратом выбора для лечения ИМ оставался амфотерицин В дезоксихолатный комплекс (амфо В). Механизм действия этого препарата обусловлен его связыванием со стеролами, находящимися в клеточной мембране гриба, и нарушением проницаемости мембраны; в результате происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис клетки гриба. Однако его эффективность является неудовлетворительной; он обладает высоким уровнем токсичности (уровень нефротоксичности при применении данного препарата составлял около 30%, а уровень смертности возрастал в 6 раз по сравнению с другими препаратами) [7]. Синтез новых препаратов амфотерицина и использование альтернативных стратегий его введения позволили значительно снизить токсичность терапии без потери ее эффективности (24-часовое введение амфотерицина В дезоксихолатного комплекса, аэрозольные формы липидного комплекса амфо В (АВЛК), липосомальный амфотерицин В (L-амфо В), коллоидная дисперсия амфотерицина В (АВКД). Кроме этих препаратов к группе полиенов принадлежат нистатин, леворин и др.

Триазолы (азолы). К этой группе препаратов относятся флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол и равуконазол. Последние три принадлежат ко II поколению препаратов данной группы. Механизм их действия обусловлен нарушением функционирования грибковых ферментов, связанных с цитохромом Р450, что приводит к нарушению синтеза элементов клеточной стенки (стеролов). Препараты данной группы наиболее часто используются в современной практике.

Однако следует помнить, что все лекарственные средства следующих за флуконазолом поколений (итраконазол, позаконазол, вориконазол) требуют мониторинга терапевтических концентраций, что на данный момент в Украине невозможно.

Кроме того, препараты этой группы имеют лекарственные взаимодействия с некоторыми химиопрепаратами (например, винкристином) и другими лекарственными средствами, что усложняет их использование.

Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин). Данная группа препаратов нарушает синтез 1,3-β-глюкана, который необходим для построения клеточной стенки грибов. Именно эта группа препаратов активно исследуется в последнее время и занимает все более новые ниши в противогрибковой терапии.

К сожалению, в Украине представлены не все необходимые противогрибковые препараты, а цена на доступные достаточно высока. Тем не менее, все препараты, которые рекомендованы к применению современными руководствами из групп азолов и эхинокандинов, доступны в нашей стране.

Философия антимикотической терапии основана на степени подтверждения наличия грибковой инфекции. Согласно пересмотренным критериям European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group 2008 г., выделяют доказанную, вероятную и возможную грибковую инфекцию [9]. В эту классификацию внесены все ИМ, кроме Pneumocystis jiroveci.

Доказанная грибковая инфекция устанавливается при наличии элементов клеток гриба в материале, полученном от пациента (табл. 2). Вероятная грибковая инфекция требует учета всех трех составляющих: фактор хозяина, клинические проявления, микологическое подтверждение (табл. 3). При установлении диагноза возможной грибковой инфекции учитываются данные хозяина и клинические проявления. При этом микологическое подтверждение не получено.

Таблица 2. Критерии доказанной грибковой инфекции

Материал и метод

Плесневые грибы

Дрожжевые грибы

Микроскопия: стерильный материал

Гистологическое, цитологическое или микроскопическое исследование, в котором обнаружены гифы или меланизированные дрожжеподобные формы, а также признаки повреждения тканей организма

Гистологическое, цитологическое или микроскопическое исследование материала, полученного из обычно стерильных мест (не слизистые оболочки), в котором обнаружены клетки дрожжевых грибов

Культура (стерильный материал)

Рост плесневых грибов или «черных дрожжевых грибов» в культуре из образцов, полученных в результате проведения стерильной процедуры забора материала из обычно стерильных и клинически или радиологически вовлеченных в патологический процесс очагов, связанных с инфекционным процессом (за исключением материала БАЛ, синусов, мочи)

Рост дрожжевых грибов в культуре из образцов, полученных в результате проведения стерильной процедуры забора материала из обычно стерильных мест, которые клинически или радиологически вовлечены в патологический процесс

Рост плесневых грибов в культуре крови (например, Fusarium spp.) при наличии признаков инфекционного процесса

Рост дрожжевых (например, Cryptococcus или Candida spp.) или дрожжеподобных грибов (например, Trichosporon spp.) в культуре крови

Серологический анализ ликвора

Определение криптококкового антигена в ликворе свидетельствует о диссеминированном криптококкозе

Примечание: БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж.

Таблица 3. Критерии вероятной грибковой инфекции

Реципиент аллогенной ТГСК.

Длительное использование кортикостероидов в дозе ≥ 0,3 мг/кг/сутки более 3 нед (исключаются пациенты с аллергическим бронхопульмональным аспергиллезом).

Лечение другими иммуносупрессантами, подавляющими Т-клеточное звено иммунитета (циклоспорин, блокаторы TNF-α, специфические МКАТ (алемтузумаб), аналоги нуклеозидов) в течение последних 90 дней.

Тяжелые наследственные иммунодефициты

Грибковая инфекция нижних отделов респираторного тракта: наличие одного из 3 симптомов:

плотные, с четкими контурами очаги с симптомом «halo» или без такового;
симптом серпа, полости, трахеобронхит;
трахеобронхиальные изъязвления, узелки, псевдомембраны, бляшки или струпы, видимые при бронхоскопии.

Синоназальная инфекция: радиографические признаки синусита плюс 1 из 3 признаков:

острая локализованная боль (включая иррадиацию в глаза);
изъязвления или черные струпья;
распространение процесса через костные барьеры, в том числе в орбиту.

Инфекция ЦНС – 1 из 2 признаков:

1 из 2 признаков после эпизода кандидемии в течение предыдущих 2 нед (маленькие мишенеподобные абсцессы («бычий глаз») в печени или селезенке;
прогрессирующий экссудат в клетчатке при офтальмологическом обследовании)

Прямые тесты (цитологическое, микроскопическое, культуральное исследование).

Плесневые грибы в мокроте, материале БАЛ, аспирате из синусов.

Непрямые тесты (детекция антигенов или элементов клеточной стенки) в плазме, сыворотке крови, материале БАЛ, ликворе

Примечание: МКАТ – моноклональные антитела.

Терапия ИМ остается одним из наиболее сложных вопросов современной медицины. К сожалению, не только в Украине, но и в развитых странах существуют неадекватные подходы к лечению этих инфекций.

В первую очередь следует подчеркнуть, что антимикотическая терапия должна быть начата своевременно и в адекватных дозах. Отсрочка старта лечения даже на 12-24 ч увеличивает летальность от грибковой инфекции в несколько раз [10].

В значительной части клиник, в том числе и зарубежных, терапия начинается несвоевременно и с нарушением доз препаратов [11].

Исходя из степени доказанности грибковой инфекции выделяют следующие варианты применения антимикотических препаратов: профилактическое, эмпирическое, превентивное и таргетное лечение. С учетом нынешней ситуации в Украине наиболее актуальными для нас являются вопросы профилактики развития ИМ и проведения эмпирической антимикотической терапии.

Профилактическое применение антимикотиков.Первичная профилактика

С целью профилактики ИМ рекомендованы к применению несколько препаратов. В наиболее ранних исследованиях изучали роль флуконазола в профилактике ИМ 12. С момента проведения этих исследований произошли существенные изменения в спектре возбудителей ИМ. Учитывая рост количества микозов, вызванных плесневыми грибами, которые не чувствительны к флуконазолу (особенно в более поздний период после аллогенной ТГКС – период развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), возникла потребность в использовании других препаратов. Такие исследования были проведены с применением позаконазола, итраконазола, вориконазола, каспофунгина и микафунгина 20.

В таблицах 4-6 представлены сводные рекомендации по первичной профилактике ИМ у пациентов различных групп, опубликованные двумя исследовательскими группами – ECIL-3 (2009) и ESCMID – для ИК (2012) и ИА (2014) 24.

Таблица 4. Первичная профилактика ИМ у пациентов, получающих химиотерапию (индукция острого лейкоза, аутологичная ТГСК, терапия лимфом (при необходимости)

Препарат

ECIL-3

ESCMID-2012

ESCMID-2014

Примечание

Кандидоз

Аспергиллез

Флуконазол, 400 мг

Нет активности против аспергиллеза

Итраконазол, 7,5 мг/кг

Рекомендуется терапевтический мониторинг, минимальная концентрация в сыворотке для:

Сравнительная оценка эффективности и безопасности лечения системного микоза у детей, больных гемобластозами Бронин Глеб Олегович

Бронин Глеб Олегович. Сравнительная оценка эффективности и безопасности лечения системного микоза у детей, больных гемобластозами : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.00.29 / Бронин Глеб Олегович; [Место защиты: Государственное учреждение "Научно-исследовательский институт детской гематологии"].- Москва, 2004.- 109 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы

Системный микоз является наиболее частым инфекционным осложнением современной полихимиотерапии (ПХТ) гемобластозов. Его частота достигает 50 % эпизодов системной инфекции у этих больных (Pauw В., 1998; Pfaller М.А., 1998; Клясова Г.А., 2002). Даже в условиях интенсивного применения антимикотиков смертность от грибковой инфекции остаётся высокой. Общая летальность в случаях системного микоза у детей, больных гемобластозами варьирует по данным разных авторов от 29% (Pappas P.G., 2003) до 39% (Peman J., 2002).

Рутинные методы диагностики системной грибковой инфекции (выделение и идентификация возбудителя из стерильных источников) малоэффективны и требуют временных затрат (Richardson M.D., 1998; Блинов Н.П., 2001; Климко Н.Н., 2002; Ascioglu S., 2003). В большинстве случаев клиницисты вынуждены иметь дело с вероятным микозом, о котором судят на основании грибкового анамнеза, глубины и длительности аплазии, выраженности специфического фибкового мукозита и лихорадки, ответа на системные антибактериальные и противогрибковые препараты.

В этой ситуации общепринято начинать лечение больного со стартовой эмпирической терапии антимикотиками широкого спектра действия (Pizzo Р.А., 1993; Richardson M.D., 1998). Для этих целей используются препараты амфотерицина В (АмВ), которые обладают известными побочными эффектами (нефротоксичность, электролитные нарушения, общетоксические явления) (Митрофанов B.C., 2001; Bates D.W., 2001; Costa S., 2001; Otrosky-Zeichner L, 2003).

Терапия липидными формами АмВ даёт меньше побочных эффектов, однако высокая стоимость этих препаратов ограничивает их широкое применение (Bowden RA, 1996; Richardson M.D., 1998; Walsh T.J., 1999). В настоящее время не разработаны рекомендации по определению показаний к назначению того или иного антимикотика, отсутствуют представления о

получаемом клиническом эффекте. Для адекватной оценки тяжести грибковой инфекции и эффективности противогрибкового лечения ex juvantbus при принятии клиницистами решения о назначении, отмене, смене антимикотика. необходим мониторинг системного микоза у каждого больного после курса ПХТ.

С этой целью в последние годы широко изучаются некультуральные методы диагностики Общим преимуществом этих методов является быстрота получения результата, а также относительно большая по сравнению с рутинными посевами чувствительность. Относительно низкая специфичность, а также высокая частота ложноположительных результатов не позволяют использовать их для окончательной диагностики микоза. Основной сферой применения этих методов остаётся экспресс-диагностика и мониторинг грибковой инфекции у пациентов в аплазии кроветворения

Газовая хроматография (ГХ) как метод для диагностики микоза используется достаточно давно, и прошёл многочисленные клинические испытания (Miller G.G., 1974; Monson T.S.P., 1981), втом числе и в нашей стране (Дёмина AM, 1994; Курчавое В А, 1996). ГХ позволяет определить концентрации серии моносахаров - маркёров грибковой инфекции в сыворотке крови и других биологических жидкостях (Lehtonen L, 1993). Однако в предыдущих работах наибольший интерес представляло определение концентрации D-арабинитола - специфического метаболита грибов рода Candida (Miller G.G., 1974; Lehtonen L, 1993; Дёмина AM., 1994), меньше внимания уделялось другим моносахарам: маннозе и маннитолу (Repentigny L, 1980; Monson T.S.P., 1981). Основной целью работ была экспресс-диагностика микоза.

Дальнейшие исследования, проводимые в 90-е годы, показали заметно более низкую чувствительность (до 10%) определения D-арабинитола по сравнению с другими доступными тестами для экспресс-диагностики (полимеразная цепная реакция (PCR), латекс-агглютинация, определение маннанов и гликанов) (Kume Н., 1996). Низкую чувствительность методики D.P. Eisen и соавт. (2002) объяснили увеличением доли видов Candida, не продуцирующих D-арабинитол, (например С. kruzei). Возможно также наличие не

продуцирующих D-арабинитол штаммов наиболее распространённого вида С.albicans:

Ещё в исследованиях 90-х годов отмечалось несомненное преимущество определения моносахаров перед другими некультуральными методами - как инструмент не только экспресс-диагностики, но и мониторинга эффективности терапии (Walsh T.J., 1995). Моносахара - низкомолекулярные вещества, они стабильны в кровотоке, на их уровень не влияет концентрация антимикотика. Кроме того, ГХ позволяет количественно оценить одновременно серию моносахаров. Это позволяет избежать погрешности, связанной с неизбежными эволюционными изменениями метаболизма грибов.

Таким образом, дальнейшие исследования, позволяющие оценить роль мониторинга уровней актуальных моносахаров сыворотки крови у онкогематологических пациентов с грибковой инфекцией и возможности этого метода для контроля эффективности и продолжительности антифунгальной терапии, являются очень актуальными в детской гематологии и педиатрии.

Цель настоящего исследования Оценка эффективности и безопасности лечения системного микоза у детей, больных гемобластозами, на основе клинико-лабораторного контроля, культуральных исследований и хроматографического мониторинга активности грибковой инфекции.

Провести анализ эффективности и побочных эффектов различных препаратов амфотерицина В (АмВ) у детей, больных гемобластозами, в лечении системной грибковой инфекции.

Оценить влияние времени назначения, отмены и продолжительности эмпирической терапии системной грибковой инфекции на эффективность и безопасность проводимого лечения.

Провести корреляционный анализ клинических проявлений и показателей активности системного микоза, полученных с помощью метода капиллярной газовой хроматографии (ГХ).

Определить возможности мониторинга системного микоза для оценки эффективности эмпирической антифунгальной терапии с помощью метода ГХ.

Разработать рекомендации по рациональному применению системных антимикотиков для эмпирической терапии системной грибковой инфекции у детей с гемобластозами, а также по использованию ГХ как метода мониторинга активности микоза и оценки эффективности антифунгальной терапии.

Научная новизна

В данной работе впервые в России показано как с помощью определения уровней серии моносахаров методом капиллярной газовой хроматографии можно осуществлять мониторинг системного микоза и контроль эффективности проводимой антифунгальной терапии. В работе выполнена объективная оценка сравнительной эффективности и безопасности различных антимикотиков для эмпирической терапии системной грибковой инфекции у детей, больных гемобластозами и проходящих программную полихимиотерапию.

Практическая значимость

Исследование показало, что принятая в настоящее время эмпирическая терапия препаратами АмВ эффективна для лечения системной грибковой инфекции у детей, больных гемобластозами, проходящими программную полихимиотерапию. Однако отсутствие чётких лабораторных критериев для назначения и отмены препаратов могут снизить их эффективность и безопасность. Показано значение определения уровней свободных моносахаров сыворотки крови с помощью метода капиллярной газовой хроматографии для мониторинга системной грибковой инфекции и контроля проводимой противогрибковой терапии. Сформулированы практические рекомендации по оптимизации лечения системного микоза и его мониторинга.

Область внедрения

Результаты работы внедрены в практику гематологического отделения Морозовской Детской Городской Клинической Больницы (МДГКБ) города Москвы (зав. отделением к.м.н. К.Л. Кондратчик, главный врач - академик РАЕН профессор М.А. Корнюшин).

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Результаты работы доложены на VII, VIII и IX Российских Национальных конгрессах «Человек и Лекарство» в 2000-2002 годах (Москва), I съезде микологов в 2002 году и I и II Всероссийских конгрессах по медицинской микологии в 2003-2004 годах (Москва), VII конференции «Trends in Invasive Fungal Infections» в 2003 году (Амстердам).

Апробация работы

Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудников ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ, МДГКБ, кафедры детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета 12 мая 2004-года.

Объём и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, на 116 страницах' машинописного текста, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследования, 3 главы -собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций > и указателя литературы. Библиография включает 119 источников-отечественной и иностранной литературы. Диссертация иллюстрирована 36. таблицами и 7 рисунками.

Работа выполнена в отделении неотложной гематологии с банком крови (зав. отделением - д.м.н. профессор A.M. Тимаков) и в отделении трансплантации костного мозга (зав. отделением -д.м.н. Е.В. Скоробогатова) ГУ

НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор - член-корреспондент РАМН д.м.н. профессор А.Г. Румянцев).

Читайте также: