Эстрогены - синтез, метаболизм. Эстрогеновые рецепторы

Обновлено: 19.04.2024

Естественными фолликулярными гормонами являются образуемые яичниками эстрадиол, эстрон и эстриол. Эти гормоны называют эстрогенами в связи с тем, что они вызывают у кастрированных самок животных течку (эструс).

Вместе с гормоном желтого тела фолликулярные гормоны участвуют в регуляции менструального цикла и функции деторождения. Во время беременности выработка фолликулярных гормонов значительно усиливается и большие их количества выделяются с мочой.

По современным данным, в соответствующих органах (органы-мишени) существуют специализированные рецепторы для эстрогенов, через взаимодействие с которыми реализуются их эффекты.

При введении в организм эстрогенные препараты (природного и синтетического происхождения) вызывают специфическое эстрогенное действие: пролиферацию эндометрия, стимулируют формирование матки и вторичных женских половых признаков, особенно при их недоразвитии, смягчают и устраняют общие расстройства (остеопороз, атеросклероз, атрофия кожи и слизистых мочеполовой системы), возникающие в организме женщин на почве недостаточности половых желез в климактерическом периоде или после гинекологических операций (овариоэктомии). Эстрогены участвуют в образовании и поддержании прочности костной ткани, снижают ее резорбцию, нормализуют баланс между остеобластами и остеокластами (те и другие клетки содержат рецепторы эстрогенов). Поэтому нарушение продукции эстрогенов в организме (в менопаузе, при овариоэктомии и др.) сопровождается усилением резорбции костной ткани, развитием остеопороза и повышением ломкости костей.

Эстрогенные препараты применяют при патологических состояниях, связанных с недостаточной функцией яичников: при первичной и вторичной аменорее, вторичной половой недостаточности, гипоплазии полового аппарата и вторичных половых признаков, при климактерических или посткастрационных расстройствах, для профилактики и лечения остеопороза в период менопаузы, при бесплодии, слабости родовой деятельности, переношенной беременности и др. Иногда их назначают также при гипертонической болезни у женщин в климактерическом периоде и при спазмах периферических сосудов.

Эстрогены оказывают гипохолестеринемическое действие, однако их использование для лечения и профилактики атеросклероза у мужчин осложняется тем, что при длительном применении возникают явления феминизации. Так как эстрогены вызывают пролиферативные изменения в эндометрии для его защиты от гиперплазии при проведении гормональной заместительной терапии у женщин с интактной маткой необходимо в течение 10–12 дней каждого цикла лечения в постменопаузе добавлять гестаген (Климонорм, Дивина и др.), а в постменопаузе при непрерывном приеме назначать ежедневно комбинацию эстрогена с гестагеном.

Прием эстрогенных препаратов должен проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Эстрогенные препараты противопоказаны женщинам при злокачественных и доброкачественных новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов (в возрасте до 60 лет), при мастопатии, эндометрите, склонности к маточным кровотечениям, а также в гиперэстрогенной фазе климактерического периода.

Эффекты эстрогенов ослабляются антиэстрогенами. Препараты этой группы специфически связываются с эстрогенозависимыми рецепторами (рецепторами эстрогенов ) в гипоталамусе и яичниках. В малых дозах они усиливают секрецию гипофизарных гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют овуляцию, то есть оказывают умеренное эстрогенное действие, которое клинически проявляется только при недостаточности эндогенных эстрогенов. Однако при высоком уровне эстрогенов эти препараты вызывают противоположный эффект. Уменьшая уровень циркулирующих эстрогенов, угнетающих в больших концентрациях инкрецию гонадотропинов, они способствуют увеличению секреции последних. В больших дозах антиэстрогены тормозят секрецию гонадотропинов. Гестагенной и андрогенной активностью они не обладают.

Гестагены (гормоны, продуцируемые яичниками) по механизму обратной связи блокируют секрецию гипоталамических факторов высвобождения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, угнетают образование гипофизом гонадотропных гормонов и тормозят овуляцию.

Показаниями к применению гестагенов являются нарушения функции яичников, связанные с недостаточностью желтого тела, дисфункциональные маточные кровотечения, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, альгоменорея) и др.

На основе гестагенов и эстрогенов (а также андрогенных и антиандрогенных препаратов, с добавлением в некоторых случаях веществ из других фармакологических групп) создано большое количество комбинированных лекарственных средств, в т.ч. «антиклимактерических» и препаратов для лечения онкологических заболеваний. Необходимо учитывать, что наряду с основным действием они могут оказывать побочные эффекты, свойственные входящим в их состав компонентам.

Гормональные препараты, содержащие гестагены, эстрогены или их сочетания применяют также в качестве пероральных контрацептивов.

Использование гестагенов в качестве контрацептивных средств основано на их способности блокировать высвобождение рилизинг-факторов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего) гипоталамуса, угнетать секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозить овуляцию. При сочетанном применении гестагенов с эстрогенами надежность контрацепции увеличивается. Наряду с влиянием на гонадотропную функцию определенную роль в контрацептивном эффекте играют другие факторы (например изменения химизма влагалищной среды и повышение вязкости шеечной слизи, тормозящие подвижность сперматозоидов, или эндометрия, затрудняющие имплантацию яйцеклетки, и др.). Современные пероральные контрацептивы делят на группы:

а) монофазные гестаген-эстрогенные препараты (Логест, Жанин, Ригевидон, Минизистон и др.);

б) двух- и трехфазные гестаген-эстрогенные препараты (Триквилар, Три-регол и др.);

в) моногормональные гестагенные препараты — мини-пили (Чарозетта).

Гестагенными компонентами гестаген-эстрогенных контрацептивов являются левоноргестрел, гестоден, диеногест и другие синтетические гестагены, превосходящие по активности прогестерон и действующие на уровне рецепторов без предварительных метаболических превращений, а эстрогенным компонентом является этинилэстрадиол — высокоэффективное пероральное эстрогенное средство.

Монофазные препараты назначают также при эндометриозе, дисфункциональных маточных кровотечениях, аменорее, предменструальном, климактерическом синдроме и других гинекологических заболеваниях.

Наличие у такого гестагена как ципротерона ацетат антиандрогенных свойств позволило разработать гормональный комбинированный препарат Диане−35, который показан для женщин нуждающихся в предохранении от нежелательной беременности и страдающих андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенетическая алопеция).

Двух-, трехфазные препараты выпускаются в виде набора таблеток с разными количествами гестагена и эстрогена и принимаются «календарно», соответственно физиологическому течению менструального цикла. Трехфазные препараты обычно назначают в том случае, если при использовании монофазных гормональных контрацептивов отсутствует кровотечение отмены или возникает прорывное кровотечение.

Мини-пили содержат минимальные количества гестагена, необходимого для контрацепции; их назначают в основном при наличии противопоказаний к применению комбинированных гестаген-эстрогенных препаратов. Еще более низкое количество гормона попадает в организм, если использовать внутриматочную гормоновысвобождающую систему, из которой непосредственно в полость матки выделяется ежедневно 20 мкг левоноргестрела.

Если эффект пероральных контрацептивов развивается при непрерывном их применении в течение определенного времени и надежность контрацепции во многом зависит от тщательного соблюдения схемы приема, то внутриматочная система с гестагеном (Мирена) гарантирует контрацептивный эффект сравнимый со стерилизацией.

Эстрогены - синтез, метаболизм. Эстрогеновые рецепторы

Большей частью эстрогены находятся в сыворотке крови в связанном с транспортными белками состоянии. Около 60% эстрадиола связано с альбумином, 38% — с ГСПГ, 2-3% циркулирует в свободном состоянии. Раньше считали, что только свободный гормон обладает активностью и может проникать в клетки, но в последнее время появились данные, свидетельствующие о том, что механизмы транспортировки и биодоступности гормона могут быть более сложными.

Эстрогеновые рецепторы

В настоящее время известно два вида эстрогеновых рецепторов (ЭР) — ЭРа и ЭРb. Оба они состоят из стероидсвязывающего домена; домена, связывающего дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), скрепляющего региона и функционального домена транскрипции-активации. Отрицательная обратная связь между содержанием эстрадиола и секрецией ФСГ в своей основе имеет непосредственный эффект связывания эстрадиола с его рецептором, приводящего к супрессии транскрипции b-субъединицы ФСГ. Кроме того, регулирование этого механизма отрицательной обратной связи может осуществляться за счет эстрогенассоциированиого подавления гипофизарной экспрессии активина.

Эстрогены способны проникать в любую клетку, но реагировать на него будут только те из них, которые содержат эстрогеновые рецепторы (ЭР). После проникновения эстрогенов в восприимчивую клетку они связываются с эстрогеновыми рецепторами (ЭР) клеточного ядра. Это приводит к активации рецептора. ДНК-связывающий домен комплекса «эстроген-эстрогеновый рецептор» взаимодействует со специфическими промоутерными последовательностями ДНК (так называемыми элементами отклика, или регуляторными участками ДНК), запуская транскрипцию генов.

Обмен эстрогенов

Сывороточная концентрация эстрадиола в раннюю фолликулиновую фазу цикла составляет менее 50 пг/мл. В процессе созревания фолликула содержание эстрадиола повышается, перед овуляцией достигая 200-300 пг/мл. Во время овуляции концентрация эстрадиола падает, затем вновь возрастает, достигая второго пика в середине лютеиновой фазы за счет секреции эстрогенов желтым телом.

При конъюгации эстрогенов в печени образуются глюкурониды и сульфаты, около 80% которых выводится с мочой, 20% — с желчью. Циркулирующий эстради-ол в печени быстро превращается в эстрон с помощью 17b-гидроксистероиддегидрогеназы. Дальнейшее превращение эстрона может осуществляться в печени через 16a-гидроксиэстрон в эстриол. После этого эстриол превращается в эстриол-3-сульфат-16-глюкуронид, который выводится почками.

Часть 16a-гидроксиэстрона может также метаболизироваться в катехолэстрогены (т.е. 2- и 4-гидроксиэстрон). Биологически активные катехолэстрогены могут затем превращаться в 2-метокси- и 4-метоксисоединения. Интерес к катехолэстрогенам обусловлен их участием в процессах канцерогенеза: при их метаболизме возможно образование свободных кислородных радикалов.

Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование) в парафиновом блоке

Гистологическое исследование биоптатов слизистой тела матки, биоптатов молочной железы (с окрашиванием гематоксилином-эозином). Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона с применением моноклональных антител к эстрогенам и прогестерону (пероксидазный и авидин-биотиновый методы).

Комплексное исследование биоптатов. Включает морфологическое описание рецепторов к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) и оценку их экспрессии.

Рецепторы к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) относятся к внутриклеточным рецепторам стероидных гормонов. Они присутствуют в различных тканях-мишенях, в том числе в молочных железах и матке, где участвуют в механизмах гормональной индукции синтеза матричной РНК, белков, высвобождении цитокинов и факторов роста.

ЭР и ПР вовлечены в механизмы развития и метастазирования опухолей. Исследование экспрессии ЭР и ПР входит в стандарт обследования больных раком молочной железы, так как позволяет определить гормональную чувствительность опухоли, уточнить прогноз заболевания и потенциальный эффект гормонального лечения.

Исследование ЭР и ПР также используют в диагностике и прогнозе развития следующих патологических состояний: нарушения женской репродуктивной функции, бесплодие, гиперплазия эндометрия, злокачественные заболевания тела матки.

Рак молочной железы – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин (частота встречаемости в течение жизни у женщин в возрасте от 13 до 90 лет – 1:9-1:13). Большинство этих опухолей гормонально зависимы, эстрогены и прогестерон стимулируют их рост и метастазирование. Данные гормоны также способствуют развитию некоторых видов рака молочной железы.

Исследование экспрессии ЭР и ПР в биоптате опухоли в настоящее время рекомендовано проводить всем больным раком молочной железы для определения гормональной чувствительности опухоли, уточнения прогноза заболевания и потенциального эффекта гормонального лечения.

Опухоли с высоким содержанием ЭР и ПР, как правило, высокодифференцированные, с низкой пролиферативной активностью и минимально агрессивным течением, они хорошо отвечают на гормональную терапию и обычно имеют хороший прогноз. Эффективность гормональной терапии составляет около 50% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам (ЭР+), и доходит до 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону (ЭР+/ПР+).

Если опухолевые клетки экспрессируют мало рецепторов к эстрогенам (ЭР-), гормональная терапия обычно неэффективна. Исключение составляют варианты, когда клетки опухоли экспрессируют рецепторы к прогестерону (ЭР-/ПР+) – гормональная терапия эффективна у 10% таких больных.

Несмотря на то, что изредка резистентность к гормональной терапии наблюдается даже у пациентов с ЭР+/ПР+ опухолями, в настоящее время исследование ЭР и ПР в опухолевой ткани входит в «золотой стандарт диагностики» при раке молочной железы наряду с определением герцепт-статуса (HER-2, рецептор 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста) и пролиферативной активности.

Около 75% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны (ЭР+).
Около 65% эстроген-позитивных опухолей имеют также рецепторы к прогестерону (ЭР+/ПР+).
Около 25% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-прогестерон-негативны (ЭР-/ПР-), либо их гормональный статус неизвестен.
Около 10% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны и при этом прогестерон-негативны (ЭР+/ПР-).
Около 5% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-негативны и при этом прогестерон-позитивны (ЭР-/ПР+).

Стероидная рецепция эндометрия при бесплодии существенно меняется. Получены достоверные данные о снижении количества прогестерон-позитивных стромальных клеток, повышенной экспрессии α-эстрогенов в железистых и стромальных клетках как при первичном, так и при вторичном бесплодии. Исследование ЭР и ПР позволяет №525 ИГХ Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование) оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца.

Не менее важна оценка состояния эндометрия перед назначением высоких доз гормональных препаратов в программах ЭКО. С одной стороны, гормональные препараты оказывают существенное влияние на систему рецепторов, с другой – нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию.

Восприимчивость эндометрия к воздействию эндогенных гормонов и гормональных препаратов можно определить с помощью соответствующих иммуногистохимических маркеров.

Уровень экспрессии ЭР и ПР при простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии не зависит ни от возраста женщины, ни от наличия неопухолевой гинекологической патологии (хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичников). Это позволяет сделать вывод, что женщин постменопаузального возраста следует лечить консервативно.

Вне зависимости от возраста простая железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями желез характеризуется снижением экспрессии ЭР в эпителии кист по сравнению с экспрессией ЭР в неизмененных железах.

Эндометриальные карциномы – гетерогенная группа опухолей, состоящая из разных нозологических форм, характеризующихся различным клиническим течением и выживаемостью больных (ВОЗ, Histological Typing Tumors of Female Genital Organs, 2003). Однако даже при одной и той же нозологической форме, например, при наиболее частой разновидности рака тела матки – эндометриоидной аденокарциноме – применяемые методы лечения оказываются неэффективными у каждой пятой больной. Биологическое поведение опухоли, обусловленный им вариант клинического течения и прогноз заболевания остаются недостаточно предсказуемыми даже для больных с одной и той же формой рака тела матки.

Гормонально-рецепторный статус – важнейшая характеристика, определяющая клиническое течение заболевания и выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки. Известно, что неопухолевая гинекологическая патология (хронический эндометрит, полип эндометрия, наличие фолликулярных кист яичника) не влияет на рецепторный статус эндометрия.

В опухолях эндометрия экспрессия рецепторов зависит от степени дифференцировки опухолевой ткани. Снижение дифференцировки клеток злокачественных опухолей приводит к снижению экспрессии рецепторов половых стероидов. В низкодифференцированных опухолях количество ЭР+ и ПР+ клеток достоверно меньше, чем в высокодифференцированных опухолях. Та же закономерность существует в отношении ПР+ клеток в опухолях с умеренной степенью дифференцировки по сравнению с высокодифференцированными карциномами.

Какие бывают эстрогены и зачем они нужны

Женские гормоны влияют не только на половую систему. Без них невозможна нормальная работа большинства органов.

Что такое эстрогены

Эстрогены Фармакологические и клинические аспекты менопаузальной гормонотерапии — это группа половых гормонов. У женщин они синтезируются в основном в яичниках, а у мужчин — в значительно меньшем объёме в семенниках. Небольшое количество эстрогенов вырабатывается в плаценте у беременных, в надпочечниках, жировой ткани, печени.

По химической структуре Синтез и функции женских половых гормонов эстрогены относятся к классу стероидов — это значит, что в их основе молекула холестерина. Из него под влиянием лютеинизирующего гормона гипофиза, небольшой железы головного мозга, образуются андрогены — мужские гормоны. А затем в реакцию включается фолликулостимулирующий гормон, который помогает последним превратиться в эстрогены.

Какие бывают эстрогены

Учёные выделяют три основных типа эстрогенов Фармакологические и клинические аспекты менопаузальной гормонотерапии . Гормоны имеют разную биологическую активность, их концентрация изменяется в зависимости от периода жизни женщины. Вот они:

Эстрадиол — самый активный эстроген, который обнаруживают у женщин со времени полового созревания до наступления климакса.
Эстрон — в 12 раз менее активен, чем эстрадиол, вырабатывается в незначительном количестве в течение жизни, но синтез резко возрастает после развития менопаузы.
Эстриол — его биоактивность в 80 раз меньше, чем у эстрадиола. Эстриол появляется в результате метаболизма в печени двух предыдущих эстрогенов, а во время беременности синтезируется в плаценте.

У мужчин тоже можно обнаружить эти разновидности эстрогенов, основным из них является эстрадиол. Другие два типа врачи не учитывают, так как их концентрация незначительная.

Для чего женщинам нужны эстрогены

Рецепторы к эстрогенам есть почти во всех тканях, поэтому эти гормоны влияют на метаболизм и физиологические процессы в большинстве органов. Но заметнее всего функции половых стероидов проявляются в следующих системах.

Репродуктивные органы и молочные железы

Основная область воздействия эстрогенов — половые органы:

Матка. Гормоны усиливают Патофизиологическая характеристика нарушений менструального цикла кровоток в стенке органа и отвечают за циклические изменения: стимулируют деление клеток слизистой оболочки (эндометрия) и образование в ней спиралевидных сосудов. Во время беременности эстрогены нужны для активного роста матки.
Цервикальный канал. Гормоны регулируют работу желёз, которые секретируют слизь, необходимую для проникновения в матку сперматозоидов. К середине менструального цикла эстрадиола в крови становится больше, поэтому количество слизи тоже увеличивается, а цервикальный канал приоткрывается.
Влагалище. Эстрогены Морфо‑функциональные особенности вагинальных эпителиоцитов женщин и роль нормальной микрофлоры в формировании микробиоценоза и колонизационной резистентности влагалища (обзор) усиливают кровоток и помогают клеткам слизистой оболочки накапливать зёрна гликогена. Это необходимо для поддержания нормального состава микрофлоры и защиты от инфекций.
Придатки Патофизиологическая характеристика нарушений менструального цикла . Половые гормоны вызывают ритмичные сокращения маточных труб, нужные для продвижения сперматозоидов. Вместе с фолликулостимулирующим гормоном эстрадиол способствует созреванию фолликулов в яичниках.

Нервная система

Учёные считают Влияние эстрогенов на ЦНС , что эстрогены определяют особенности поведения, характерные для женщин, а также влияют на многие функции центральной нервной системы. Гормоны Половые гормоны и центральная нервная система увеличивают скорость устной речи, улучшают координацию движений, препятствуют развитию депрессии.

Известно Влияние эстрогенов на ЦНС , что благодаря присутствию эстрадиола клетки мозга защищены от разрушения, а электрические импульсы генерируются быстрее. Поэтому у женщин лучше развита память, чем у мужчин.

Эстрогены поддерживают хороший кровоток в головном мозге, так как способны расширять сосуды. Также женские гормоны могут препятствовать Влияние эстрогенов на ЦНС накоплению в нервной системе опасного белка — амилоида, который является одной из причин развития болезни Альцгеймера.

Сердечно‑сосудистая система

Учёные обнаружили Mechanisms underlying the influence of oestrogen on cardiovascular physiology in women , что в сосудах женщин очень много рецепторов к эстрогенам. Поэтому благодаря влиянию эстрадиола артерии защищены от воспаления, а клеточные оболочки — от окисления. Также гормон расширяет просвет сосудов и регулирует их тонус, чтобы органы и ткани получали достаточное количество кислорода.

Эстрогены улучшают состояние сердечно‑сосудистой системы не только напрямую, но и косвенно. Исследования подтверждают Cholesterol and atherosclerosis: modulation by oestrogen , что гормоны способны регулировать метаболизм холестерина: они повышают уровень «хороших» липопротеинов и снижают выработку «плохих». Это помогает защитить артерии от атеросклероза.

Костная система

Эстрадиол регулирует Effect of estrogens on bone and other systems and hormonal substitute treatment процесс построения костной ткани. Гормон активирует специальные вещества — факторы роста, интерлейкины, которые помогают клеткам‑остеобластам накапливать Патофизиологическая характеристика нарушений менструального цикла кальций и фосфаты. Так костная ткань укрепляется, а её рассасывание тормозится и предотвращается развитие остеопороза Остеопороз .

Кожный покров

Много рецепторов к эстрадиолу обнаружили Estrogen Effects on Wound Healing в коже, а некоторые её клетки сами способны синтезировать небольшое количество гормона. Учёные считают, что он активирует синтез белков коллагена и эластина, которые необходимы для поддержания эластичности и тонуса эпидермиса. Кроме того, эстрогены помогают быстрее заживлять раны, влияя на следующие процессы Estrogen Effects on Wound Healing :

регулируют воспалительную реакцию в области травмы;
ускоряют деление клеток эпителия;
стимулируют образование грануляций — разрастаний соединительной ткани в ране;
поддерживают баланс разрушения повреждённого коллагена и синтеза нового.

Иммунитет

Эстрогены способны стимулировать Острые заболевания верхних и нижних дыхательных путей у женщин в разные периоды менструального цикла иммунную систему, поэтому у женщин она более активна, чем у мужчин. Гормоны активируют особый тип лейкоцитов — Т‑хелперы, которые нужны для процесса созревания В‑лимфоцитов. Этот тип иммунных клеток отвечает за синтез всех антител в организме и защиту от инфекций, проникающих через слизистые оболочки.

Для чего эстрогены нужны мужчинам

Хотя у мужчин эстрогенов значительно меньше, чем у женщин, гормоны сильно влияют на разные сферы здоровья Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 2. Частная клиническая эндокринология и патофизиология эстрогенов у мужчин .

Благодаря воздействию эстрадиола поддерживается достаточная минеральная плотность костной ткани. Именно женский гормон регулирует процесс удержания кальция и солей фосфора в клетках костей.

В нормальных концентрациях эстрогены нужны для поддержания репродуктивной функции. Рецепторы к эстрадиолу есть в яичках, семявыносящих протоках, на оболочке сперматозоидов. Считается Oestrogens and spermatogenesis , что благодаря этому гормону мужские половые клетки сохраняют высокую подвижность.

Но эстрогены у мужчин действуют совместно Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 2. Частная клиническая эндокринология и патофизиология эстрогенов у мужчин с андрогенами и уравновешивают эффекты друг друга. Исследования показывают, что при снижении полового влечения и потенции недостаточно нормализовать уровень тестостерона. Необходимо одновременно вводить и эстрогены. Также доказано, что эстрадиол в норме модулирует рецепторы к андрогенам в предстательной железе и помогает поддерживать её здоровье.

Что происходит с организмом при недостатке или переизбытке эстрогенов

Эстрогены, несомненно, очень сильно влияют на здоровье.

Если женщине их не хватает, появляются симптомы Климактерический период: нормальное состояние или патология , которые невозможно пропустить. Это:

сбой менструального цикла — редкие или короткие менструации;
невозможность забеременеть;
сухость и зуд во влагалище;
уменьшение размера молочных желёз;
недержание мочи;
ухудшение памяти, внимания;
апатия и склонность к депрессии;
приливы жара;
сухость кожи, морщины, выпадение волос;
частые простуды;
боль в костях.

Если же эстрадиола становится больше, чем нужно, то развиваются Возможность проведения гормональной терапии в репродуктивном периоде маточные кровотечения или женщина тоже не может забеременеть.

У мужчин нехватка эстрогенов не так заметна, потому что основным гормоном для них является тестостерон. Но концентрация обоих видов стероидов снижается одновременно, ведь андрогены — это предшественники эстрадиола. Поэтому у мужчин могут отмечаться Тестостерон заместительная терапия при мужском гипогонадизме. Современные подходы к лечению проблемы с потенцией или снижение либидо. Аналогичные признаки возникнут, если в организме переизбыток эстрогенов.

Если вы заметили у себя вышеуказанные симптомы, стоит обратиться к врачу и, возможно, обследоваться. Женщинам нужно записаться к гинекологу, а мужчинам — к урологу.

Новые и модифицируемые факторы риска заболеваний молочной железы

В статье отмечается, что эстрогены и катехоловые метаболиты эстрогенов в молочной железе обладают канцерогенной активностью. В цикл метаболизма эстрогенов включены специальные защитные механизмы, но при воздействии дополнительных факторов риска (агрессивной антибиотикотерапии и нарушений сна) их оказывается недостаточно. Подчеркивается необходимость проведения рациональной антибиотикотерапии во избежание развития резистентности и дисбиотических осложнений, а также коррекции нарушений сна с целью стабилизации работы иммунной и нервной систем.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак молочной железы, васкуляризация, гидратация, пролиферация, эстрогены, метаболиты, инсомния, Мастопол

Молочная железа очень чувствительна к эстрогенам, содержание которых в ее ткани намного превышает содержание в крови. Эстрогены стимулируют пролиферацию эпителия молочной железы, воздействуя на рецепторы и в обход рецепторов, модулируют синтез факторов роста, увеличивают васкуляризацию и гидратацию ткани. Нарушение локального гормонального баланса, который строится на антагонизме эстрогенов (и активных метаболитов эстрогенов) и прогестерона, определяет возникновение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы.

Доброкачественные и злокачественные заболевания молочной железы возникают, развиваются и рецидивируют, когда запускается активная эстрогензависимая пролиферация тканей, в которых накоплены ошибки в ДНК. Генетические повреждения обусловлены в том числе токсичными метаболитами эстрогенов. В цикл метаболизма эстрогенов включены специальные защитные механизмы (в частности, метоксилирование), но при воздействии дополнительных факторов риска их оказывается недостаточно. К этим факторам риска относятся, как стало известно из недавних исследований, нарушения сна [1] и агрессивная антибиотикотерапия [2]. Практическому врачу имеет смысл учитывать эти данные в своей работе.

Метаболизм эстрогенов

Фундаментальные исследования показали, что эстрогены и катехоловые метаболиты эстрогенов в некоторых тканях, в том числе в молочной железе, обладают канцерогенной активностью. Она реализуется через геномные, негеномные и митохондриальные эффекты взаимодействия с рецептором, а также через влияние метаболитов на ДНК. В патогенезе рака молочной железы эти два пути дополняют друг друга.

Опишем метаболизм эстрогенов по катехоловому пути. В тканях-мишенях эстрон и эстрадиол под воздействием ферментов цитохрома P450 гидроксилируются в катехолэстрогены (2-OHE₁, 2-OHE₂, 4-OHE₁ и 4-OHE₂). Они в свою очередь в присутствии липидных перекисей вовлекаются в процесс образования сначала семихинонов, а потом 2,3- и 3,4-хинонов (рисунок) [4]. Эти хиноны могут связываться с ДНК. 2,3-хиноны образуют с ДНК стабильные аддукты и сохраняются в молекуле вплоть до репарации. Намного опаснее 3,4-хиноны: они образуют депуринирующие аддукты и оставляют после себя беспуриновые участки, которые не восстанавливаются при репарации. Так закрепляется генотоксическое повреждение [3]. Хиноны также могут быть обратно восстановлены до семихинонов и катехолэстрогенов. Для этого они взаимодействуют с молекулярным кислородом, образуя супероксидные радикалы. Эти радикалы восстанавливаются до перекиси водорода. Таким образом, одним из результатов метаболизма эстрогенов становится повышение уровня активных форм кислорода. В итоге ДНК повреждается одновременно за счет ковалентной модификации, связывания с хинонами и прямого воздействия радикалов.

2- и 4-катехолэстрогены обладают высокой (100 и 150%-ной соответственно) аффинностью к рецепторам эстрогена и запускают эстроген-зависимую пролиферацию. Кроме того, для 4-OHE₂ описан высокоаффинный цитозольный рецептор, который дает ему возможность действовать в обход рецепторов эстрогена альфа и бета [5]. Следовательно, высокие уровни 4-OHE₂ и 4-OHE₁ в тканях способствуют активной пролиферации клеток с необратимо поврежденной ДНК. Еще один агонист рецепторов эстрогена и мощный митоген – метаболит 16-альфа-гидроксиэстрон (16-альфа-OHE₁). Благодаря низкой аффинности к глобулину, связывающему половые стероиды, он легко проникает в ткани, способствует синтезу ДНК, пролиферации и росту клеток. Показано, что степень его активирующего воздействия сопоставима с таковой 7,12-диметилбензатрацена, известного канцерогена [6].

В тканях-мишенях существуют защитные механизмы инактивации (детоксикации) катехолэстрогенов. Во-первых, конъюгаты хинонов с глутатионом обладают меньшей способностью связываться с рецепторами или ДНК. Затем их катаболизируют в конъюгаты цистеина и N-ацетилцистеина, который к тому же оказывает антиоксидантное и антимутагенное действие [7]. Во-вторых, катехолэстрогены метоксилируются за счет фермента катехол-О-метилтрансферазы, который участвует в распаде катехоламинов (дофамина, адреналина, норадреналина). Интересно, что 2-метоксиэстрадиол, образующийся соответственно из 2-гидроксиэстрадиола (2-OHE₂), обладает противоопухолевой активностью [8]. Так, здоровая клетка превращает токсичные метаболиты эстрогенов в защитные молекулы. Отметим, что 2-катехолэстрогены (2-OHE₁, 2-OHE₂) являются, с одной стороны, наименее токсичными производными гидроксилирования эстрадиола и эстрона, а с другой – предшественниками антионкогенных молекул.

О справедливости этой концепции свидетельствуют результаты крупного эпидемиологического исследования. Авторы получили доступ к пробам крови и мочи женщин, принимавших участие в четырех крупных когортных наблюдательных исследованиях. Из более чем 130 тыс. проб отобрали пробы 1298 женщин, у которых в ходе наблюдения развился рак молочной железы, и 1524 контрольных комплекта. Медиана времени от момента взятия пробы до постановки диагноза составила от 4,4 до 12,7 года. С помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии оценили уровень 15 различных форм эстрогенов и метаболитов эстрогенов в крови и моче. Как и в предыдущих исследованиях, удалось выявить сильную положительную взаимосвязь высокого уровня эстрогенов с риском развития рака молочной железы. Относительное повышение уровней 2-катехолэстрогенов и повышение соотношения 2-метаболитов к 16-метаболитам ассоциировалось со снижением заболеваемости раком. Эта зависимость была максимальной у женщин с наиболее высоким общим уровнем эстрогенов. Авторы пришли к выводу о том, что, смещая метаболизм эстрогенов в пользу 2-OHE₂ и 2-OHE₁, можно ожидать и снижения риска развития рака молочной железы [9]. Добиться такого смещения можно за счет индукции цитохрома CYP1A1, который гидроксилирует атом углерода в молекуле эстрона во втором положении. Так образуется 2-OHE₁, позитивные эффекты которого описаны выше. Эта индукция опосредуется рецептором ариловых углеводородов – арилгидрокарбоновым рецептором (AhR). В природе существует несколько его индукторов.

1. Fang H.F., Miao N.F., Chen C.D. et al. Risk of cancer in patients with insomnia, parasomnia, and obstructive sleep apnea: a nationwide nested case-control study // J. Cancer. 2015. Vol. 6. № 1. P. 1140–1147.

2. Xuan C., Shamonki J.M., Chung A. et al. Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer // PLoS One. 2014. Vol. 9. № 1. ID e83744.

3. Cavalieri E.L., Stack D.E., Devanesan P.D. et al. Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3,4-quinones as endogenous tumor initiators // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. № 20. P. 10937–10942.

4. Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. № 3. P. 270–282.

5. Philips B.J., Ansell P.J., Newton L.G. et al. Estrogen receptor-independent catechol estrogen binding activity: protein binding studies in wild-type, Estrogen receptor-alpha KO, and aromatase KO mice tissues // Biochemistry. 2004. Vol. 43. № 21. P. 6698–6708.

6. Telang N.T., Suto A., Wong G.Y. et al. Induction by estrogen metabolite 16 alpha-hydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse mammary epithelial cells // J. Natl. Cancer Inst. 1992. Vol. 84. № 8. P. 634–638.

7. Cao K., Stack D.E., Ramanathan R. et al. Synthesis and structure elucidation of estrogen quinones conjugated with cysteine, N-acetylcysteine, and glutathione // Chem. Res. Toxicol. 1998. Vol. 11. № 8. P. 909–916.

8. Schumacher G., Neuhaus P. The physiological estrogen metabolite 2-methoxyestradiol reduces tumor growth and induces apoptosis in human solid tumors // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. Vol. 127. № 7. P. 405–410.

9. Sampson J.N., Falk R.T., Schairer C. et al. Association of estrogen metabolism with breast cancer risk in different cohorts of postmenopausal women // Cancer Res. 2017. Vol. 77. № 4. P. 918–925.

10. Покуль Л.В. Природные и растительные биологически активные компоненты: возможности и перспективы в коррекции дисфункций молочных желез у пациенток репродуктивного возраста после тотальной овариоэктомии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. Т. 13. № 2. С. 16–22.

11. Сотникова Л.С., Голубятникова Е.В. К вопросу эффективности терапии доброкачественной патологии молочных желез // Эффективная фармакотерапия. 2016. Вып. 31. Акушерство и гинекология. № 4. С. 12–18.

12. Lees-Miller S.P., Meek K. Repair of DNA double strand breaks by non-homologous end joining // Biochimie. 2003. Vol. 85. № 11. P. 1161–1173.

13. Wiebe J.P., Muzia D., Hu J. et al. The 4-pregnene and 5alpha-pregnane progesterone metabolites formed in nontumorous and tumorous breast tissue have opposite effects on breast cell proliferation and adhesion // Cancer Res. 2000. Vol. 60. № 4. P. 936–943.

14. Urbaniak C., Gloor G.B., Brackstone M. et al. The microbiota of breast tissue and its association with breast cancer // Appl. Environ. Microbiol. 2016. Vol. 82. № 16. P. 5039–5048.

15. Кузнецов Д.И., Кузнецова И.В. Синдром обструктивного апноэ во сне и менопаузальный переход // Consilium Medicum. 2013. Т. 15. № 6. С. 18–24.

16. Young T., Finn L., Peppard P.E. et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort // Sleep. 2008. Vol. 31. № 8. P. 1071–1078.

17. Голенков А.В., Полуэктов М.Г. Распространенность сна у жителей Чувашии (данные сплошного анкетного опроса) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011. Т. 111. № 6. С. 64–67.

18. Palesh O., Aldridge-Gerry A., Zeitzer J.M. et al. Actigraphy-measured sleep disruption as a predictor of survival among women with advanced breast cancer // Sleep. 2014. Vol. 37. № 5. P. 837–842.

New and Modifiable Risk Factors for Breast Cancer

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

In the article it is noted that estrogens and catecholamine metabolites of estrogens in the mammary gland have carcinogenic activity. The cycle of estrogen metabolism includes special protective mechanisms, but when exposed to additional risk factors (aggressive antibiotic therapy and sleep disorders) they are insufficient. In this connection, the necessity of rational antibiotic therapy for avoidance of resistance and dysbiotic complications is stressed as well as the correction of sleep disorders in order to stabilize the immune and nervous system.

Читайте также: