Фармакодинамика у пожилых пациентов

Обновлено: 28.05.2023

Изучить частоту назначения потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов пожилым пациентам, получающим лечение в условиях психиатрического стационара.

Материалы и методы

Были проанализированы медицинские карты 250 пациентов старше65 лет, получающих стационарную психиатрическую помощь, на предмет выявления потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов с помощью критериев STOPP/START.

Всего было выявлено 490 случаев назначений потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов в соответствии с критериями STOPP/START. Чаще всего пожилым пациентам психиатрического стационара назначали препараты, которые предсказуемо увеличивают риск падений–нейролептики и бензодиазепины (56,7%). Кроме того, применялись психотропные препараты фенотиазинового ряда в качестве фармакотерапии первой линии, центральные холиноблокаторы для лечения экстрапирамидных побочных эффектов, связанных с приемом нейролептиков, и у больных с деменцией, а также некоторые другие нерекомендованные препараты, влияющие на ЦНС (30,6%). Одновременное применение двух или более препаратов с антихолинергическими свойствами было отмечено в 6,3% случаев.

Проведенный фармакоэпидемиологический анализ показал высокую частоту назначений потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов пациентам старше 65 лет в условиях оказания стационарной психиатрической помощи. Применение STOPP/START критериев в психиатрическом стационаре должно способствовать борьбе с полипрагмазией и снижению частоты неблагоприятных лекарственных реакций.

Безопасность лекарственной терапии пожилых пациентов с психическими заболеваниями – важнейшее условие рационального лечения. Решение этой задачи представляет сложности, так как и возраст, и ведущая патология оказывают непосредственное воздействие на риск развития неблагоприятных лекарственных реакций. С одной стороны, возрастные изменения в организме, существенно влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов, сопутствующие заболевания, потенциальные межлекарственные взаимодействия вследствие полипрагмазии способствуют увеличению частоты побочных эффектов по сравнению с таковой у молодых пациентов [1]. С другой стороны, наличие хронического психического заболевания является одним из факторов необоснованного назначения большого количества лекарственных препаратов и увеличения риска неблагоприятных лекарственных реакций [2], а сочетание психической и соматической патологии осложняет фармакотерапию геронтологических больных [3].

Мониторирование назначенного лечения пожилого пациента, как правило, находящегося не только в состоянии мультиморбидности психической и соматической патологии, но и в условиях длительного воздействия лекарственных препаратов, требует не только особого подхода, но и специальных навыков по его оптимизации. Первый аспект во многом обусловливает полипрагмазию, которая по мнению зарубежных исследователей может сопровождаться повышенным риском летального исхода, напрямую зависящего от количества назначенных лекарственных препаратов [4]. При этом психические заболевания обычно предполагают длительное лечение. Так, для достижения антипсихотического или антидепрессивного эффекта требуется несколько недель, что существенно увеличивает риск развития нежелательных побочных эффектов, которые включают в себя экстрапирамидные расстройства с дальнейшим развитием поздней дискинезии [5], гиперпролактинемию [6], удлинение интервала QT и желудочковую тахикардию по типу пируэт [7], гематотоксичность [8], метаболические нарушения [9].

В связи с этим очень важное значение имеет предупреждение нерационального назначения лекарственных препаратов, риск от применения которых может превышать пользу у пациентов пожилого возраста. Для оптимизации фармакотерапии предложена концепция "потенциально не рекомендованных лекарственных средств" – специально разработанных ограничительных перечней, основанных на результатах систематических обзоров и мета-анализов. Одним из таких инструментов являются STOPP/START критерии (Screening Tool of Older People’s Prescriptions/Screening Tool to Alert to Right Treatment), разработанные в 2015 году экспертной группой из 13 стран Европейского союза и включающие 80 индикаторов назначения потенциально не рекомендованных препаратов и 34 индикатора не назначенных потенциально полезных лекарственных средств [10,11]. Применение этих критериев ассо циировалось с положительными исходами у пожилых пациентов в рандомизированных контролируемых исследованиях [12].

При изучении частоты назначения потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов пациентам старше 65 лет в психиатрической практике были установлены некоторые особенности. Так, сами психические заболевания позволяли предсказать более частое применение лекарственных препаратов из "ограничительных перечней" [13]. К тому же большая часть потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов в условиях психиатрического стационара относилась к группе психотропных средств [14]. Оптимизация лекарственной терапии при оказании психиатрической помощи с помощью STOPP/START критериев допустима и рекомендована с привлечением клинического фармаколога [15], что должно повысить качество оказания медицинской помощи и уменьшить риск развития неблагоприятных лекарственных реакций у пожилых пациентов [16].

Целью исследования было изучение частоты применения потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов у пожилых пациентов, получающих лечение в условиях психиатрического стационара.

Материал и методы

Анализировали карты пациентов в возрасте старше 65 лет, находившихся в психиатрическом стационаре. Критериями включения были наличие информации в медицинской документации о назначении психолептиков или психоаналептиков (коды анатомо-терапевтическо-химической классификации N05 и N06) после установления клинического диагноза и общее количество лекарственных средств не менее 5. Международные непатентованные наименования сопоставляли с 80 STOPP критериями. START критерии в данном исследовании не применялись.

Оценивали абсолютную и относительную частоту выявления отдельных критериев, а статистическая обработка данных проводили с помощью программного обеспечения AnalystSoft Inc., StatPlus:mac, Версия 6.8.1.0.

Результаты

Были отобраны 250 карт стационарных больных, в том числе 72 мужчин и 178 женщин в возрасте в среднем 75,1±6,9 года. Среднее количество лекарственных препаратов на одного пациента составляло 8,1±2,3. У 97 (38,8%) больных были диагностированы другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью, у 53 (21,2%) – деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках, у 49 (19,6%) – шизофрения, у 34 (13,6%) – сосудистая деменция. Частота других диагнозов составила менее 2%.

В соответствии с критериями STOPP/START 232 (92,8%) пациента получали лекарственные препараты, которые потенциально не рекомендованы в старшей возрастной группе. Всего было выявлено 490 подобных назначений, которые распределялись следующим образом: "Раздел К: Препараты, которые предсказуемо увеличивают риск падений у пожилых людей" – 278 (56,7%), "Раздел D: Центральная нервная система и психотропные препараты" – 150 (30,6%), "Раздел N: Антимускариновые/антихолинергические препараты" – 31 (6,3%), "Раздел В: Сердечно-сосудистая система" – 15 (3,06%), "Раздел J. Эндокринная система" – 13 (2,7%), "Раздел С: Антиагреганты/антикоагулянты" – 3 (0,6%). Результаты анализа частоты STOPP-критериев представлены в табл 1.

Частота применения потенциально не рекомендованных препаратов у пациентов старше 65 лет в условиях психиатрического стационара оказалась высокой. Сходные данные были ранее получены зарубежными исследователями. Например, в клиническом исследовании, проведенном в 2015 г. в Германии, она составила 53% [17], в Дании в 2016 г. – 59% [18], а в многоцентровом исследовании, выполненном в 8 европейских странах у пациентов с деменцией, – 60% [19]. Психиатрическая патология была фактором, достоверно ассоциированным с риском использования препаратов из "ограничительных перечней" [20]. В нашем исследовании частота назначения потенциально не рекомендованных препаратов пожилым пациентам была еще выше, что, по нашему мнению, может быть связано с несколькими причинами. Во-первых, более половины выявленных критериев относились к разделу "Пре параты, которые предсказуемо увеличивают риск падений у пожилых людей". Очевидно, что нейролептики (критерий К2, n=207; 82,8% пациентов), которые могут приводить к нарушению ходьбы и паркинсонизму, являются "ведущей" группой препаратов в психиатрическом стационаре. Бензодиазепины (критерий К1; седативное действие, которое может привести к снижению чувствительности и ухудшению баланса), занимающие третью позицию по частоте назначения (n=71, 28,4% пациентов), также имеют достаточно большое количество показаний в психиатрической практике. Вовторых, лекарственные препараты, которые могут предсказуемо увеличивать риск падений у пожилых людей, были выделены в отдельный раздел только в STOPP/START критериях, пересмотренных в 2015 г. Впредыдущих критериях они находились в разделе "Центральная нервная система" и предполагали наличие падения за последние 3 месяца. Вероятно, это связано с увеличением числа научных публикаций, посвященных лекарственно-индуцированным падениям [21]. В некоторых исследованиях была установлена статистически достоверная связь между приемом лекарственных препаратов, способных индуцировать падение у пожилых пациентов, и самим падением, расцениваемым как неблагоприятная лекарственная реакция [22], причем вклад антипсихотических препаратов, бензодиазепинов и антидепрессантов оказался высоким [23,24]. В российских методических руководствах "Фармако терапия у лиц пожилого и старческого возраста", утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации в 2018 г., каких-либо ограничений по поводу применения указанных препаратов нет.

Вторым по частоте критерием был "Фенотиазины в качестве терапии первой линии; существуют более безопасные и эффективные альтернативы", обнаруженный у 75 (30,0%) пациентов пожилого возраста. Известно, что риск возникновения экстрапирамидных симптомов выше всего при применении пиперазиновых фенотизинов и бутерофенонов. Кроме того, у пожилых людей лечение фенотиазинами может привести к чрезмерной седации и антихолинергической нагрузке [25].

В 61 (12,5%) случае пожилым пациентам были назначены центральные холиноблокаторы для купирования лекарственного паркинсонизма на фоне нейролептической терапии (критерий D7). Данные препараты не рекомендуется применять у пожилых людей для профилактики экстрапирамидных расстройств ввиду высокой антихолинергической активности. Использовать их необходимо с большой осторожностью [26], что отражено в клинических рекомендациях и инструкциях по медицинскому применению. Сходные клинические последствия, включающие в себя когнитивные расстройства, нарушения мочевыделения и зрения [27], могут наблюдаться при применении некоторых других лекарственных препаратов, обладающих высокой антихолинергической активностью, что было отмечено у 31 (6,3%) пациента.

У 13 (5,2%) пациентов был выявлен STOPP-критерий "Препараты сульфонилмочевины с длительной продолжительностью действия при сахарном диабете 2 типа (риск длительной гипогликемии)". У пожилых людей гипогликемия может сопровождаться нарушениями ритма, ухудшением когнитивных функций, увеличением риска падений и переломов [28]. Критерий "Терапия диуретиками для лечения артериальной гипертонии при недержании мочи" был зафиксирован у 8 (3,2%) пациентов, критерий "Антихолинергические/антимускариновые препараты у больных с делирием или деменцией" – у 6 (2,4%). Лечение подобными препаратами может привести к увеличению риска прогрессирования когнитивных нарушений. В современных исследованиях показана также возможность развития деменции при необоснованном применении такой фармакотерапии [29]. У 5 (2,0%) пациентов был выявлен STOPP-критерий "Антагонисты альдостерона в комбинации с калийсберегающими препаратами без контроля уровня калия в сыворотке". По 1,6% пожилых пациентов имели следующие потенциально не рекомендованные назначения: "Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при одновременном применении с препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений" и "Антигистаминные препараты первого поколения". Остальные STOPP-критерии были выявлены менее, чем у 1% пациентов старше 65 лет.

Заключение

Проведенный фармакоэпидемиологический анализ с использованием STOPP/START критериев показал высокую частоту назначения потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов пациентам старше 65 лет в условиях оказания стационарной психиатрической помощи. Наиболее широко применялись препараты, способные вызвать падения, риск которых следует учитывать при проведении фармакотерапии у пожилых людей. Частое назначение фенотиазиновых антипсихотиков может быть обусловлено не только фармакоэкономическими причинами, но и клиническими предпосылками, хотя у пациентов старшей возрастной группы предпочтительно применение более безопасных альтернативных препаратов. Кроме того, пожилые пациенты нередко получали лекарственные средства с выраженной антихолинергической активностью и некоторые потенциально не рекомендованные препараты для лечения соматической патологии.

Результаты проведенного исследования указывают на необходимость тщательного мониторирования не только эффективности, но и безопасности лекарственной терапии. Применение STOPP/START критериев в условиях психиатрического стационара должно способствовать борьбе с полипрагмазией и снижению частоты неблагоприятных лекарственных реакций.

Фармакодинамика у пожилых пациентов


Одной из особенностей фармакотерапии пожилого возраста является изменение фармакодинамики и фармакокинетики препаратов при старении. Установлено, что эффект лечения, а также неадекватные реакции или отсутствие эффективного результата лечения в пожилом возрасте зависит не только от самого препарата, но и от функционального состояния клеток, тканей, органа-мишени, от рецепторов, через которые опосредуются эффекты препаратов. Нередко могут возникать необычные реакции на препараты и противоположные эффекты, развитию которых способствуют: ухудшение кровоснабжения тканей, витаминная недостаточность и др. Наблюдаются изменения чувствительности к медикаментам: сердечным гликозидам, нейролептикам, барбитуратам, наркотикам, антикоагулянтам. В то же время ряд лекарственных препаратов проявляет более слабое действие: адреналин, эфедрин, b-блокаторы, атропин, платифиллин. Особенностями фармакотерапии гипотензивными препаратами у пожилых является то, что они часто могут приводить к стойкой артериальной гипотензии, а также повышение частоты лекарственных осложнений, что связано с наличием сопутствующих заболеваний и увеличением потребления медикаментов. В связи с этим для пожилых предпочтительна моно-, а не полифармакотерапия. Но из-за наличия сопутствующих заболеваний часто не удаётся ограничиться одним препаратом, поэтому при одновременном назначении нескольких лекарственных средств необходимо учитывать их взаимодействие.

Изменение с возрастом фармакодинамических эффектов тесно связано с нарушениями фармакокинетики лекарственных средств, которые обусловлены функциональными нарушениями желудочно - кишечного тракта (ЖКТ), печени, почек и других органов. Показано, что с возрастом замедляется абсорбция из ЖКТ, изменяется распределение лекарственных средств в организме, нарушается метаболизм лекарств в печени, уменьшается экскреция препаратов в связи с функциональными нарушениями в почках. Нарушения всасывания препаратов обусловлены атрофическими процессами слизистой ЖКТ, снижением его функций. Установлено, что снижение кровотока и интенсивности микроциркуляции у пожилых людей способствует увеличению длительности действия циркулирующих лекарств и изменению их распределения, кумуляции определенных препаратов, увеличению побочных реакций, что повышает риск развития лекарственной интоксикации. Показано, что возрастные нарушения в организме связаны с изменениями водно-электролитного и липидного обмена: уменьшается содержание воды и увеличивается масса жировой ткани. Это способствует увеличению концентрацию лекарственных препаратов, возрастает риск передозировки ряда препаратов: дигоксин, антибиотики, тиоффиллин, блокаторы Н2 -рецептов гистамина и др.

Показано, что у пожилых людей снижается уровень метаболизма в печени в результате возрастных изменений, сопровождающихся атрофией клеток, замедлением кровообращения, снижением антитоксической и секреторной функций, что способствует замедленному выведению медикаментов, повышению концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени. В связи со снижением в пожилом возрасте скорости почечного кровотока, уровня клубочковой фильтрации, канальцевой секреции замедляется экскреция многих лекарственных веществ, особенно препаратов с преобладанием почечной элиминации. Т. о., замедление выведения медикаментов почками составляет особенность фармакокинетики в пожилом возрасте.

Препараты, предназначенные не только для лечения, но и для профилактики старения - геропротекторы, снижают интенсивность свободнорадикального окисления и уменьшают содержание продуктов перекисного окисления липидов, активируя защитную и трофическую функцию соединительной ткани, стимулируют гемопоэз, оказывают антитоксическое действие, корригируют возрастные изменения обменных процессов. К ним относятся лекарственные средства растительного происхождения, которые назначаются в реабилитационный период для поддержания качества жизни. К геропротекторам относятся также биологически активные вещества, витамины, микроэлементы, биогенные стимуляторы, адаптогены, общетонизирующие средства. Учитывая большую роль иммунной системы в организме, вполне оправдано применение в пожилом возрасте иммуномодулирующих средств.

Таким образом, применение геропротекторов и иммунокорректоров в гериатрической практике является весьма перспективным и может проводиться в комплексе с другими методами фармакотерапии. При этом необходимо следовать показаниям к их назначению, учитывать механизм действия препаратов и особенности пожилого возраста. Для пожилых людей очень важен индивидуальный подход к лечению. При выборе метода фармакотерапии необходимо учитывать особенности не только самой болезни, но и психическое состояние больного, условия его жизни, индивидуальные особенности, физическое и эмоциональное состояние пациента. Эффект лечения зависит от того, насколько соблюдены основные принципы фармакотерапии для пожилых людей.

Фармакодинамика у пожилых пациентов

Одним из важнейших достижений цивилизации является увеличение продолжительности жизни людей. Средняя продолжительность жизни человека каменного и бронзового века была весьма короткой и составляла 18—20 лет. Древние греки и римляне доживали в среднем до 30 лет. В эпоху Возрождения средняя продолжительность жизни составляла около 35 лет. В XVIII—XIX веках она увеличилась до 40 лет. А в XX столетии в результате бурного научнотехнического прогресса продолжительность жизни людей увеличилась в 1,5 раза и к началу III тысячелетия составила 70—75лет. Отличительной особенностью XXI столетия является прогрессирующее старение населения нашей планеты.

Согласно классификации статистического бюро ООН, пожилыми считают людей 60— 75 лет, а начиная с 75 лет — людьми старческого возраста, с 90 лет — долгожителями.
Сегодня в мире проживает более 810 млн людей в возрасте 60 лет и старше, среди которых 166 млн живут в Европе, в странах Восточной Европы — 58 млн. В Европе пожилые люди составляют 22% от всего населения, ожидается, что к 2050 г. эта цифра достигнет 242 млн (около 34% населения Европы).

В Республике Беларусь проживает 1,7 млн человек старше 60лет, что составляет 18,9% от всего населения. Результаты статистических исследований свидетельствуют, что доля населения старше трудоспособного возраста неуклонно увеличивается и к 2020 г. составит 26,3%. К 2050 г. в Беларуси будет насчитываться 2,6 млн пожилых людей, что составит примерно 32% от общей численности населения.

Характерно, что население Беларуси стареет быстрее, чем население мира в целом. Средний возраст белорусов в начале 2011 г. составил 39,6 года, в то время как средний возраст жителей на планете — 28 лет. Численность пожилых людей с каждым годом неуклонно приближается к численности детей: люди старше 65 лет составляют 13,8% населения Беларуси, а дети до 16 лет — 16%.

Проблема прогрессирующего старения населения актуальна не только для жителей развитых, но и развивающихся стран прежде всего в социальном и медицинском аспектах.

Так, в конце XX века в США жители старше 65 лет составляли более 12%, однако на их долю приходилось более 40% всех койко-дней в госпиталях, более 30% проданных лекарственных препаратов и 40% лекарств безрецептурного отпуска, а также 30% всех расходов на здравоохранение, превышающих 600 млрд долларов (более 50% федерального бюджета на здравоохранение). Расходы на обслуживание в домах престарелых в 1990 г. составили около 50 млрд долларов. Из 1,5 млн коек в домах престарелых 90% занято лицами старше 65 лет, однако в этих домах и других учреждениях проживало менее 5% американцев указанной возрастной группы [25].
Старость является особой фазой жизни, которая характеризуется закономерно наступающими, постепенно развивающимися возрастными изменениями, ограничивающими возможность адаптации организма к условиям внешней среды. Современная медицина уже далека от прежних представлений, что старость обязательно должна сопровождаться болезнями, страданиями и инвалидностью. Старость не следует отождествлять с ослаблением всех функций организма. В настоящее время доказано, что при угасании определенных функций у пожилых людей появляются новые приспособительные механизмы, изучение которых весьма важно для поиска средств предупреждения преждевременного старения, а также лечения.

В процессе старения развиваются специфические генерализованные инволюционные изменения физиологических и морфологических характеристик всех систем жизнеобеспечения организма, которые постепенно прогрессируют. Так, у пожилых людей уменьшается количество нейронов в коре головного мозга, мозжечка и в подкорковых ядрах, увеличивается количество нейроглиальных клеток. Развиваются метаболические изменения, приводящие к нарушению биосинтеза нейромедиаторов. У 80-летних пациентов отмечено уменьшение мозгового кровотока примерно на 30%, снижение потребления кислорода нейронами на 36% и корковой нейронной плотности на 30% по сравнению с 20-летними.

У старых людей ослабляется память, уменьшается скорость образования условных рефлексов, появляются нарушения когнитивных способностей. Снижается острота зрения, ослабляется слух, нарушаются обоняние и вкусовая чувствительность. Уменьшается продукция гормонов гипоталамусом, аденогипофизом и эпифизом, щитовидной и паращитовидными железами, надпочечниками, поджелудочной железой и гонадами. Снижается чувствительность клеток-мишеней к гормональным воздействиям. Значительно ослабляется клеточный и гуморальный иммунитет, что может привести к развитию иммунодефицита и повышению чувствительности организма к микробной и вирусной инфекции.

У пожилых людей уменьшается ударный объем сердца, максимальная частота сердечных сокращений и скорость кровотока, существенно нарушается кровоснабжение миокарда. Повышается периферическое сопротивление сосудов и системное артериальное давление. Увеличивается риск развития ишемической болезни сердца в связи с развитием атеросклероза (в крови увеличивается содержание холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности). Повышается прокоагулянтная и антикоагулянтная (в меньшей степени) активность крови; снижается антиагрегационная активность стенок сосудов, что способствует повышенному тромбообразованию.
Происходит относительное увеличение массы жировой ткани и уменьшение мышечной, в том числе снижение массы дыхательных мышц (диафрагмы), что может быть одним из факторов развития дыхательной недостаточности и снижения величины жизненной емкости легких.

Масса печени у людей старше 65 лет снижается на 25%, а печеночный кровоток— почти на 35—45% по сравнению с таковыми у лиц молодого и среднего возраста, что сопровождается снижением активности микросомальных ферментов и нарушениями метаболизма. Уменьшается секреция пищеварительных ферментов и соляной кислоты, развивается прогрессирующая гипокинезия желудка и кишечника.

В почках снижается количество функционирующих нефронов, ослабляется клубочковая фильтрация и уменьшается концентрационная способность. Уже после 30 лет функции почек снижаются примерно на 1% ежегодно. С возрастом ночной диурез превалирует над дневным (никтурия). У пожилых женщин нередко возникает недержание мочи, а у мужчин — затруднение мочеиспускания, обусловленное развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Одним из наиболее заметных внешних проявлений старения являются дистрофические изменения кожи и ее придатков: она истончается, становится морщинистой, в ней накапливается липофусцин, уменьшается количество сальных и потовых желез; седеют и выпадают волосы. По мере старения разрушаются и выпадают зубы.
При старении уменьшается общий объем жидкости в организме, а также мышечной и костной ткани. Последняя разрыхляется и теряет свою прочность (остеопороз). Уменьшается мышечная сила. Снижается потребность в белках и энергии; развивается гипоальбуминемия.

У пожилых людей происходят глубокие изменения в клетках, которые становятся менее чувствительными к различным ростовым факторам и гормонам [1]. В них нарушаются процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, уменьшается биосинтез макроэргических соединений, что ограничивает функциональные резервы клеток. В цитоплазме и ядрах клеток происходит прогрессирующее накопление пигмента липофусцина, образующегося путем неферментативного гликозилирования долгоживущих белков и нуклеиновых кислот, который нарушает их функцию. На уровне генома происходит нарушение процессов транскрипции и трансляции, увеличивается количество хромосомных мутаций, что способствует возникновению злокачественных новообразований.

Важно знать, что указанные изменения у пожилых людей обусловлены естественным старением организма, а не развитием болезненных состояний. Известно, что большая часть зависимых от возраста биологических функций достигает своего пика к 30 годам, а затем некоторые из них постепенно угасают, что не оказывает существенного влияния на повседневную активность людей. Угасание многих функций, считавшихся ранее результатом старения организма, на самом деле обусловлено возрастными изменениями образа жизни людей, привычек и характера питания.

Однако у лиц пожилого и старческого возраста вследствие снижения метаболизма и функциональных резервов различных органов и систем уменьшается способность адаптироваться к воздействию изменяющихся факторов внешней среды, что в конечном итоге приводит к развитию патологических состояний. Уровень заболеваемости у пожилых людей почти в 2 раза выше, а у лиц старческого возраста — в 6 раз выше, чем у лиц молодого возраста [9].

С возрастом увеличивается частота сердечнососудистой патологии вследствие развития атеросклероза и разбалансированности в системе регуляции сосудистого тонуса. Повышается заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа (диабет пожилых). Вследствие изменения реактивности и резистентности организма ослабляется противоинфекционный иммунитет, что проявляется учащением развития заболеваний, вызываемых гноеродными микроорганизмами, вирусами и грибками. Это обусловлено не только недостаточным образованием антител, но и ослаблением функциональной активности фагоцитов, а также повышением проницаемости тканевых барьеров. У пожилых людей снижается противоопухолевая резистентность и повышается частота развития злокачественных новообразований.

У старых пациентов, как правило, одновременно имеется несколько заболеваний (полиморбидность), что существенно затрудняет их диагностику и лечение. Известно, что заболевание одной жизнеобеспечивающей системы легко приводит к перенапряжению и сбоям в функционировании других, что вызывает появление новых расстройств, которые ослабляют весь организм, могут стать необратимыми, приводят к инвалидности и, если не прервать патологическую цепочку, смерти. Поэтому у пожилых лиц очень важна ранняя диагностика заболеваний, о многих из которых пациенты зачастую сами могут не знать. Выявление патологических изменений в организме на ранних этапах развития позволяет предотвратить дальнейшее ухудшение здоровья и повысить качество жизни пациентов с помощью относительно простых способов [5].

Вследствие инволюционных изменений в организме пожилых людей многие заболевания у них протекают атипично и могут проявляться необычными клиническими симптомами (постоянное плохое самочувствие, головокружение, недержание мочи и кала, нарушение ориентации во времени и пространстве, острое расстройство сознания) или же, наоборот, отсутствием типичной клинической картины. Нередко трудности возникают при диагностике таких заболеваний, как инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, пневмония, острые хирургические заболевания органов брюшной полости, злокачественные опухоли, передозировка лекарственных препаратов, скрытый гипертиреоз и др.

У пожилых людей из-за ослабления сопротивляемости организма многие заболевания принимают хронический характер, что требует постоянного применения нескольких лекарственных препаратов, а это часто ведет к полипрагмазии, и врачу бывает весьма трудно разобраться в характере возникающих у них лекарственных взаимодействий.
К заболеваниям, чаще свойственным пожилым пациентам, можно отнести спонтанную гипотермию, ревматическую полимиалгию, старческое слабоумие, диабетическую гиперосмолярную некетоацидозную кому, обменные заболевания костей, нередко приводящие к переломам при отсутствии видимой травмы, пролежни, доброкачественную гиперплазию и рак предстательной железы, паркинсонизм, хронический лимфолейкоз, лимфомы, рецидивирующий опоясывающий лишай, базальноклеточный рак.

При проведении фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста врач должен учитывать следующие факторы:
—течение заболеваний («стертая» клиническая картина, полиморбидность);
—фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, обусловленные инволюционными морфологическими и функциональными изменениями в организме;
—режим дозирования назначенных лекарственных препаратов с учетом их потенциальных побочных эффектов, а также риска развития неблагоприятных взаимодействий при «вынужденной» политерапии;
—соблюдение пациентами рекомендаций врача по применению лекарственных средств;
—контроль за эффективностью и безопасностью лечения.

ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения.— СПб., 2003.
2. Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Б. Г. Катцунга.— М., 1998.
3. Белоусов Ю. Б., Гуревич К. Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств.— М., 2005.
4. Зюзенков М. В., Лемешев А. Ф. // Бел. мед. журн.— 2004.— № 1.— С. 36—41.
5. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману— М., 2006.
6. Кукес В. Г., Ших Е. В., Сычев Д. А. и др. //Вопр. питания.— 2003.— № 5.— С. 39—45;
7. Кукес В. Г., Фисенко В. П. Метаболизм лекарственных средств.— М., 2001.
8. Купраш Л. П., Егоров В. В., Джемайло В. И. Лекарства и пища.— М., 2002.
9. Медицинское обслуживание и лекарственное обеспечение лиц пожилого и старческого возраста в Республике Татарстан: Информ. материалы. Министерство здравоохранения Республики Татарстан/ Сост.: Н. И. Галиуллин, А. К. Розенцвейг, Ф. Ф. Яркаева, В. Г. Шерпутовский.— Казань, 2002.
10. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств / Под ред. М. А. Пальцева, В. Г. Кукеса, В. П. Фисенко.— М., 2004.
11. Apter A. J., Reisine S. Т., Affleck G., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.— 1998.— Vol. 157.— Р. 1810—1817.
12. Buckalew L. W, Buckalew N. M. // Psychol. Rep.— 1995.— Vol. 76.— Р. 315—321.
13. Drug for the Elderly / Ed. P. I. Caird.— Copenhagen, 1985.
14. Chutka D. S., Evans J. M., Pleming K C, Mikkelson K. J. // Mаyo Clin. Proc.— 1995.— Vol. 70.— P. 685—693.
15. Pugh-Berman A., Ernst E. // Br. J. Clin. Pharmacol.— 2001.— Vol. 52.— P. 587—595.
16. Izzo A. A., ErnstE. // Drugs.— 2001.— Vol. 61.— P. 2163—2175.
17. Kans R. L., Ouslander J. L., Abrass J. // Essentials of Clinic Geriatrics.— New York, 1999.— P. 379—411.
18. LaRosa J. C., He J., Vupputuri S. // JAMA.— 1999.— Vol. 282.— P. 2340—2346.
19. Luisi A. P., Owens N. J., Hume A. L. // Care of the Elderly: Clinical Aspects of Aging.— Philadelphia, 1999.— P. 59—87.
20. Sackett D. L., Snow J. C. // Compliance in Health Care / Ed. R. B. Haynes, D. W. Taylor, D. L. Sackett.— Baltimore, 1979.— P. 11—22.
21. Sugimoto K., Ohmori M., Tsuruoka S., et al. // Clin. Pharmacol. Ther.— 2001.— Vol. 70.— P. 518—524.
22. Salzman C. // J. Clin. Psychitr.— 1995.— Vol. 56 (Suppl. 1).— P. 18—22.
23. Rang H. P., Dale M. M., Ritter I. M. Pharmacology.— Edinburg, 1999.
24. Rucker T. D. //Am. J. Sp. Pharm.— 1980.— Vol. 37.— P. 833—837.
25. Berkow R. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.— N. Y, 1992.

Поступила 31.01.14.

Ключевые слова: пациенты старческого возраста, пожилые пациенты, фармакотерапия
Автор(ы): Кевра М. К., Сиденко В. М.
Медучреждение: Белорусский государственный медицинский университет

Глава 2.11. Возраст и лекарства

Особенности взаимодействия организма и лекарства у детей и людей пожилого и старческого возраста.

Теперь нам уже известно, что деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение принимаемого нами препарата. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. К числу факторов частного характера относятся индивидуальные особенности организма, которые в значительной степени влияют на действие лекарств и требуют определенного подхода в каждом конкретном случае. К числу общих факторов, которые учесть значительно легче, относится возраст пациента. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста. Поэтому выделяют две категории пациентов – дети (до 14 лет) и пожилые люди (старше 65 лет), для которых в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.

Для пациентов моложе 14 лет и старше 65 лет в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.

Воздействие лекарства на организм, то есть его фармакодинамические свойства, практически не зависят от возраста пациента. Поэтому специальных лекарств для пожилых людей или для детей не существует. Исключение делается только для детей младшего возраста, лечение которых предъявляет особые требования не столько к самому лекарству, сколько к лекарственной форме. Детям чаще дают сиропы, эликсиры, порошки, то есть лекарственные формы, которые им легче принимать или которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка.

Тем не менее, физиологические процессы, влияющие на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей и у пациентов пожилого возраста, имеют свои особенности, и в большинстве случаев требуется изменение дозировки препарата в сторону уменьшения.

Дети и подростки до 14 лет. Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям, является постоянное изменение массы тела быстро растущего организма.

Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни ребенка называют перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни.

Как мы уже упоминали в главе 2.4, весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, превращение (биотрансформация) и выведение (экскреция). И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач учитывает при назначении лекарств.

Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства.

В первые годы жизни большие изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение (секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства из желудочно-кишечного тракта. Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, то всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением перистальтики, время прохождения пищи, следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это ведет к уменьшению всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.

!У новорожденных (до 4 недель) и грудных детей (до 1 года) наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребенка могут вызвать системные и токсические эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы.

Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды.

У новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше – 40% массы тела, по сравнению с 20% у взрослых.

Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам, хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.

Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорожденных связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает фармакологическое действие, это может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, то можно получить концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной (связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной.

Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорожденных и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов, барбитуратов.

Например, у новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 годам этот показатель начинает даже превышать взрослый, но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет – более высокая, чем даже для взрослых (в пересчете на массу тела).

Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек. Мочевыделительная система у новорожденных детей развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчета на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудничков происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.

Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создает опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина.

Как видно из приведенных выше примеров, число факторов, влияющих на выбор препаратов и их дозировку для детей, чрезвычайно велико. Поэтому не следует пытаться самостоятельно решить такую сложную проблему.

Нет никаких универсальных правил расчета дозы, которые могли бы гарантировать эффективность и безопасность применения лекарств у детей, особенно новорожденных, и правильно назначить препарат может только врач-педиатр.

Рациональный подход заключается в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма с поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности каждого ребенка. Такими знаниями и опытом располагает врач-педиатр, поэтому родителям не следует подменять его и пытаться самостоятельно назначать лечение ребенку. Это может привести к печальным последствиям.

Пациенты старше 65 лет. Другую возрастную группу, физиологические особенности которой требуют корректировки доз в сторону уменьшения, составляют люди пожилого и старческого возраста. Это связано с тем, что функциональные возможности большинства систем и органов постепенно снижаются в течение всей жизни. Большая часть связанных с возрастом объективных биологических изменений не оказывает практического влияния на повседневную активность, но в период болезни или существования в условиях стресса эти изменения становятся очень важным фактором. Разумеется, это только определенная тенденция, нельзя считать возрастные изменения решающим фактором, определяющим качество жизни каждого человека старше определенного возраста. Приблизительно у трети здоровых людей возрастного ослабления функций не происходит. Однако со временем накапливается все больше “мелких поломок”. Во многом они обусловлены образом жизни, привычками, характером питания и воздействием окружающей среды. Часть из них являются последствиями перенесенных ранее заболеваний.

С возрастом люди начинают также по-другому использовать лекарства. Во-первых, их принимают значительно чаще, поскольку чаще болеют. Во-вторых, увеличивается число взаимосвязанных друг с другом заболеваний. Лечение каждого из них требует назначения особых препаратов, которые должны правильно сочетаться друг с другом.

Какие же возрастные особенности организма в наибольшей степени влияют на фармакокинетику лекарств? Наиболее важными изменениями являются снижение выделительной способности почек, ухудшение кровоснабжения различных органов и тканей, в том числе печени из-за склерозирования сосудов и снижения величины сердечного выброса, уменьшение мышечной массы и содержания альбумина плазмы, накопление жировой ткани, уменьшение содержания воды в тканях, вероятно ограничение компенсаторных возможностей в связи с возрастными изменениями в мозге. Все эти нарушения могут замедлять всасывание лекарств, уменьшать интенсивность биотрансформации и скорость выведения. В пожилом возрасте переносимость нагрузок, в том числе и фармакологических, значительно снижена, в связи с чем даже незначительная интоксикация представляет серьезную опасность. Также возрастает вероятность того, что накопление в организме лекарства дойдет до токсического уровня при назначении обычных терапевтических доз. Это требует уменьшения доз и увеличения интервалов между их приемом.

Дополнительным фактором риска для пациентов пожилого возраста является употребление большего (почти в три раза) количества лекарств по сравнению с представителями всех остальных возрастных групп. Причем женщины используют большое число препаратов в 2 раза чаще, чем мужчины. В среднем пожилой человек получает около 18 рецептов в год, при этом более 50% пациентов не соблюдают в точности предписанный врачом режим приема, а примерно 25% совершают ошибки, приводящие к развитию побочных действий. Известно, что число пациентов с проявлениями побочных действий возрастает от 10%, когда принимается один препарат, и до 100%, если в арсенале больного 10 лекарственных средств.

Частота побочных действий у пожилых людей более чем в 2 раза выше, чем у молодых. Число пациентов с проявлениями побочных действий возрастает от 10%, когда принимается один препарат, до 100%, если в арсенале больного 10 лекарственных средств.

С возрастом, по-видимому, истощаются и некоторые механизмы регуляции гомеостаза – способности к сохранению постоянства внутренней среды организма в условиях непрерывно меняющегося состояния внешней среды. А ведь гомеостатические реакции являются важным компонентом общей реакции на лекарство, они могут менять характер или интенсивность ответа на введение препарата. Например, увеличение сердечного выброса, необходимое при слабой или умеренной физической нагрузке, происходит у пожилых людей не за счет повышения частоты сердечных сокращений, как у молодых людей, а в результате увеличения ударного объема (количество крови, выбрасываемое сердцем при очередном сокращении). В старости у большинства пожилых людей развитых стран повышается кровяное давление, нарушается температурная регуляция (поэтому старые люди плохо переносят понижение температуры), повышается чувствительность к снотворным и успокаивающим средствам, анальгетикам. С другой стороны, уменьшается выраженность реакций на стимуляторы и блокаторы бета-адренорецепторов, что связано с изменением свойств и числа этих рецепторов.

Выяснением особенностей действия и применения лекарств у людей пожилого и старческого возраста занимаются гериатрическая фармакология и гериатрическая медицина (от греческого geron – старик и iatros – врач), приобретающие в последнее время все большее значение в связи со значительным увеличением числа пожилых людей.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ

Обсуждаются особенности фармакотерапии пожилых пациентов. Представлены данные по фармакокинетике и фармакодинамике, коморбидности, полипрагмазии и приверженности лечению среди пациентов данной возрастной категории.

Ключевые слова

Об авторах

д.м.н., профессор кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов

д.м.н., профессор, директор Российского геронтологического научно-клинического центра

д.м.н., зам. директора того же центра

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова 117997 Москва, ул. Опарина, 4
Россия

м.н.с. терапевтического отделения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова

к.м.н., с.н.с. Российского геронтологического научно-клинического центра

Список литературы

2. Pham CB, Dickman RL. Minimizing Adverse Drug Events in Older Patients. Am Fam Physician 2007;76(12):1837-44.

3. Cusack BJ. Pharmacokinetics in older persons. Am J Geriatr Pharmacother 2004;2(4):274-302.

4. Maher RL, Hanlon J, Hajjar ER. Clinical consequences of polypharmacy in elderly. Expert Opin Drug Saf 2014;13(1):57-65.

5. Charlesworth CJ, Smit E, Lee DS, et al. Polypharmacy Among Adults Aged 65 Years and Older in the

7. Belovol AN Kazakov II Clinical pharmacology in geriatrics. Medix Anti-aging 2012; 1 (25): 50-5. In Russian (Беловол А.Н., Князькова И.И. Клиническая фармакология в гериатрии. Medix Anti-aging 2012; 1(25): 50-5).

8. Wong DF, Pearlson GD, Tune LE, et al. Quantification of neuroreceptors in the living human brain: IV. Effect of aging and elevations of D2-like receptors in schizophrenia and bipolar illness. J Cereb Blood Flow Metab 1997;17(3):331-42.

9. Mattappalil A, Mergenhagen KA. Neurotoxicity with antimicrobials in the elderly: a review. Clin Ther 2014;36(11):1489-1511.e4.

10. Bressler R, Bahl JJ. Principles of drug therapy for the elderly patient. Mayo Clin Proc 2003;78: 1564-77.

11. Wooten JM., Pharmacotherapy Considerations in Elderly Adults. South Med J 2012;105(8):437-45.

12. Jansen PA, Brouwers JR Clinical pharmacology in old persons. Scientifica (Cairo) 012;2012:723678.

13. Mangoni AA, Jackson S D. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. Br J Clin Pharmacol 2004;57(1):6-14.

14. TopinkováE, Baeyens JP, Michel JP, Lang PO. Evidence-based strategies for the optimization of pharmacotherapy in older people. Drugs Aging 2012;29(6):477-94.

15. Cherubini A, Oristrell J, Pla X, et al. The persistent exclusion of older subjects from ongoing clinical trials in heart failure. Arch Intern Med 2011; 171 (6): 550-6.

16. Olshansky SJ, Goldman DP, Zheng Y, Rowe JW. Aging in America in the twenty-first century: demographic forecasts from the MacArthur Foundation Research Network on an aging society. The Milbank Quarterly 2009;87(4):842-62.

17. Qato DM, Alexander GC, Conti RM, et al. Use of prescription and over-the-counter medications and dietary supplements among older adults in the United States. JAMA 2008;300(24):2867-78.

18. Held FP, Blyth F, Gnjidic D, et al. Association Rules Analysis of Comorbidity and Multimorbidity: The

19. Concord Health and Aging in Men Project. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015 Oct 27. [Epub ahead of print].

20. Lazebnyk LB, Konev YV, Drozdov VN, Efremov LI. Polypharmacy: Geriatric aspect of the problem. Consilium-medicum 2007; 12: 29-34. In Russian (Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Дроздов В.Н., Ефремов Л.И. Полипрагмазия: гериатрический аспект проблемы. Consilium-medicum 2007; 12: 29-34).

21. Vetrano DL, Foebel AD, Marengoni A, et al. Chronic diseases and geriatric syndromes: The different weight of comorbidity. Eur J Intern Med 2016;27:62-7.

22. Franck L, Molyneux N, Parkinson L. Systematic review of interventions addressing social isolation and depression in aged care clients. Qual Life Res 2015 Dec 8. [Epub ahead of print]

23. Molinari E, Spatola C, Pietrabissa G, et al. The Role of Psychogeriatrics in Healthy Living and Active Ageing. Stud Health Technol Inform 2014;203:122-33.

24. Tjia J, Velten SJ, Parsons C, et al. Studies to reduce unnecessary medication use in frail older adults: a systematic review. Drugs Aging 2013;30:285-307.

25. Rossi MI, Young A, Maher R, et al. Polypharmacy and health beliefs in older outpatients. Am J Geriatr Pharmacother 2007;5:317-23.

27. Steinman MA, Landefeld CS, Rosenthal GE, et al. Polypharmacy and prescribing quality in older people. Am Geriatr Soc 2006;54(10):1516-23.

28. Nobili A, Licata G, Salerno F, et al. Polypharmacy, length of hospital stay and inpatient mortality among elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:507- 19.

29. Dwyer L, Han B, Woodwell D, et al. Polypharmacy in nursing home residents in the United States: results of the 2004 National Nursing Home Survey. Am J Geriatr Pharmacother 2009;8:63-72.

30. Bronskill S, Sudeep S, Gill MD, et al. Exploring variation in rates of polypharmacy across long term care homes. JAMDA 2012:309, e15-e21.

31. Beijer HJ, de Blaey CJ.Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci 2002; 24(2):46-54.

32. Lattanzio F, Landi F, Bustacchini S, et al. Geriatric conditions and the risk of adverse drug reactions in older adults: a review. Drug Saf 2012;35 Suppl 1:55-61.

33. Belousov YB, Gurevich KG Clinical pharmacokinetics. The practice of dispensing medication. Moscow: Litterra; 2005. In Russian (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Москва: Литтерра; 2005).

34. Kovalenko V., ed. Features of the application of drugs in elderly and senile age. Guidelines for cardiology. Kiev: Morion; 2008. In Russian (Коваленко В.Н., ред. Особенности применения лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте. Руководство по кардиологии. Киев: Морион; 2008).

35. Haynes RB, McDonald H, Garg AX, Montague P. Interventions for helping patients to follow prescriptions for medications. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD000011.

36. Bloom BS. Daily regimen and compliance with treatment. BMJ 2001;323(7314):647.

38. Greenberg RN. Overview of patient compliance with medication dosing: a literature review. Clin Ther 1984;6(5):592-9.

39. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23(8):1296-310.

40. Stegemann S, Ecker F, Maio M, et al. Geriatric drug therapy: neglecting the inevitable majority. Ageing Res Rev 2010; 9: 384-98.

Читайте также: