Фармакогенетика

Обновлено: 17.04.2024

фармакогенетика

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ТЕСТ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ПСИХИАТРА: АЛГОРИТМ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА НА ПРИМЕРЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Неконтролируемость терапевтического ответа и непредсказуемость побочных эффектов фармакотерапии является существенной проблемой современной психиатрии. Цель настоящей статьи: на основе детального рассмотрения реального клинического случая проследить все этапы и логику врача-психиатра при оценке целесообразности назначения

Новые подходы к фармакогенетике лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией

Патогенез развития лекарственно- индуцированных расстройств на фоне приема антипсихотических средств изучен недостаточно. Целью работы является изучение полиморфных вариантов гена белка множественной лекарственной устойчивости и генов, кодирующих ферменты метаболизма и синтеза дофамина и серотонина

Терапевтическая резистентность при депрессии с позиции генетики и фармакогенетики

Современные тенденции в развитии концепции терапевтически резистентных депрессий—попытки сужения весьма гетерогенной группы пациентов, которых рассматривают в ее рамках. Одним из наиболее стремительно развивающихся направлений в биологической парадигме ТРД являются генетические исследования, направленные

Фармакогенетические биомаркеры безопасности антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом

Цель исследования: Установить наличие ассоциации полиморфных вариантов генов CYP3A, CYP2D6, ABCB1 с параметрами безопасности психофармакотерапии острого психотического эпизода у подростков в первые 14 дней лечения. В исследование были включены 53 подростка, наблюдение проводилось в течение 14 дней.

Распространенность аллельных вариантов гена CYP2D6*10 (100C>T, rs1065852) у больных эпилепсией Cеверо-Западного региона и Cибири

Ген CYP2D6 кодирует аминокислотную последовательность цитохрома P4502D6 (CYP2D6) и представляет большой интерес для изучения, в связи с его высокой полиморфной природой и участием в метаболизме многих лекарственных препаратов. Исследование полиморфизма гена CYP2D6 позволяет выявить пациентов со сниженной

Вариабельность ответа на фармакотерапию налтрексоном и гуанфацином у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов: фармакогенетический аспект

Существует проблема недостаточной эффективности фармакотерапии для стабилизации ремиссии при зависимости от опиоидов. Одним из основных лекарственных средств, применяемых в РФ для стабилизации ремиссии при зависимости от опиоидов, является налтрексон. Однако данный препарат не оказывает влияния на

Отсутствие ассоциации полиморфных вариантов rs1065852 и rs3892097 гена CYP2D6 с терапевтической резистентностью при шизофрении

По современным данным, около трети пациентов, страдающих шизофренией, имеют терапевтическую резистентность. Метаболизм около 20% лекарственных средств и в основном психотропных препаратов осуществляется при участии изофермента CYP2D6. В настоящей статье приведены данные исследования гена CYP2D6 в качестве

Pharmacogenomics and Personalised Medicine in Psychiatry

Thematic Meeting of International College of Neuropsychopharmacology (CINP), Jerusalem, Israel on April 21-23, 2013

Основные моменты ежегодного собрания Американской психиатрической ассоциации (АПА) по психофармакологии 2018

В Нью-Йорке прошло ежегодное собрании Американской психиатрической ассоциации (AПA) по психофармакологии. Главные темы касались алгоритмов лечения СДВГ у взрослых, использования психотропных препаратов при грудном вскармливании, роли фармакогенетического тестирования в клинической практике и иммунотерапии

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Несмотря на внедрение в клиническую практику большого количества лекарственных средств (ЛС) и методологии доказательной медицины (клинические руководства и рекомендации), нежелательные побочные реакции (НПР) остаются серьезной медицинской проблемой. В настоящее время НПР выходят на 4–6 место по причинам смертности населения в развитых странах. Клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины, такие как фармакогенетическое тестирование, рассматриваются как перспективный подход к безопасности современной фармакотерапии, позволяющие прогнозировать и профилактизировать нежелательныепобочные реакции и резистентность к фармакотерапии.

Персонализированная медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управлением» (профилактика и лечение), что является отражением «трансляционности» данного направления.

Актуальность темы: изучение влияния лекарственных средств на различные полифморфные гены человеческого (и не только) организма является неотъемлемой частью развития фармакогенетического направления, что в конечном итоге будет приводить лишь к росту данной отрасли и позволит с наибольшей точностью не просто предугадать степень влияния данных средств на организм пациента, но и существенно поднять уровень медицинского обеспечения населения.

Именно исходя из этого, целью данного реферата является:

Изучение фармакогенетики – как одного из самых перспективных направлений генетического анализа.

Рассмотрение основных положений, входящих в описание фармакогенетики;

Изучение правил отбора методов тестирования, а так же основные тесты предназначенные для клинической практики;

В качестве примера, рассмотрение влияния на организм варфарина при тромбозах.

Глава 1. Фармакогенетика. Основные положения.

Фармакогенетикаизучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства.

Нежелательные лекарственные реакции — НЛР (нежелательные эффекты) являются одной из самых значительных медицинских проблем. Смертность от них сопоставима со смертностью от болезней легких. У 4,7 % поступивших в стационар больных НЛР являются непосредственной причиной госпитализации.

Таким образом, врач сталкивается с разными осложнениями лекарственной терапии:

Повышенние чувствительности индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза, соответствующая его возрасту и полу;

Полная толерантность больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы;

Парадоксальная реакциями на лекарство, включающее совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.

Наследственная индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам определяется двумя основными критериями:

Фармакокинетика - включает этапы всасывания, распределения, метаболизма/биотрансформации и выведения лекарственных средств. Все перечисленные этапы находятся под контролем соответствующих генов, поэтому полиморфизмы различных генов могут влиять на данные фармакокинетические процессы. Доказано, что наибольшее клиническое значение имеют полиморфизмы генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, а также транспортных белков переносчиков, то есть транспортеров, участвующих в процессах всасывания, распределения и выведения лекарственных средств. В частности, генетический полиморфизм характерен для генов, кодирующих ферменты I фазы метаболизма, главным образом изоферменты цитохрома Р-450, и для транспортеров, главным образом Р-гликопротеина .

Фармакодинамика - изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных средств, силу и длительность их действия (т.е. вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях).

Генетический полиморфизм определяет три главных фенотипа метаболизаторов (лиц, принимающих лекарства): экстенсивные, медленные и быстрые.

Экстенсивные метаболизаторы- индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента.

Медленные метаболизаторы(иногда нулевые) характеризуются сниженной скоростью метаболизма рассматриваемого лекарственного средства. С генетической точки зрения они являются гомозиготами (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования) по мутантному («медленному») аллелю соответствующего фермента. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.

Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторыхарактеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. В основном это гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю соответствующего фермента. Достаточно часто встречаются индивиды с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

В настоящее время генетическое исследование рассматривают как наиболее точный прогностический тест, позволяющий оценить особенности индивидуальной чувствительности до назначения лекарственной терапии.

Глава 2. Фармакогенетическое тестирование.

Стоит сказать, что именно фармакогенетическое тестирование позволяет определить ту или иную степень реакции пациента на определенный вид лекарственных средств, которые необходимо задействовать в лечение. Именно потому важно с особой серьезностью подойти к разработке и выбору тестирования тестирования.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов(Food and Drug Administration, FDA) - агентство Министерства

здравоохранения и социальных служб США. FDA отвечает за сохранение здоровья населения путём регулирования и надзора в области безопасности лекарств (как рецептурных так и безрецептурных), вакцин, медицинских устройств и ветеринарных препаратов.

Требования к фармакогенетическому тесту, для внедрения в клиническую практику:

Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).

Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов.

Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.

Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%.

Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к применению в клинической практике

оральные антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1);

клопидогрел / празугрел (CYP2C19);

антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP2D6);

изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT2);

оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» вгенеV фактора свертывания);

аторвастатин (рецепторы LDL);

атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6);

вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19);

карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502);

абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701);

азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ);

разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ);

иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1);

иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани).

Глава 3. Тромбозы. Эффективность терапии варфарином.

По определению, тромбоз – это прижизненное формирование внутри кровеносных сосудов свертков крови, препятствующих свободному потоку крови по кровеносной системе. Когда тромб перекрывает более 75 % площади поперечного сечения просвета артерии, приток крови (и, соответственно, кислорода) к ткани снижается настолько, что проявляются симптомы гипоксии и накопления продуктов метаболизма, в том числе молочной кислоты. При достижении обструкции более 90 % может проследовать гипоксия, полное лишение кислорода и смерть клеток.

Антикоагулянт – лекарственное вещество, угнетающее активность свертывающей системы крови и препятствующее образованию тромбов.Различают антикоагулянты:

1)Прямого действия понижающие активность тромбина в крови (например, гепарин, герудин и др.)

2)Непрямого действия – производне оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X. В свою очередь варфарин – самый используемый в мире непрямой антикоагулянт. Его основные преимущества перед другими кумаринами заключаются в более высокой прогнозируемости терапевтического действия, быстром начале действия и относительно быстром прекращении действия при снижении дозы или отмене препарата. Механизм действия варфарина основан на ингибировании витамин-K редуктазы и витамин-K-эпоксидредуктазы. В результате в печени образуются частично декарбоксилированные, иммунологически определяемые, но биологически неактивные факторы свертыванияю.

Показания к назначению варфарина:

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

Острый венозный тромбоз

Тромбоэмболия легочной артерии

Повторный инфаркт миокарда

В качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии

Рецидивирующий венозный тромбоз

Повторная тромбоэмболия легочной артерии

Протезирование клапанов сердца и сосудов

Тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий

Вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта и при мерцании предсердий.

В настоящее время найдено более 30 генов, которые кодируют белки, оказывающие влияние на действие варфарина. Обнаружено около тысячи однонуклеотидных полиморфных маркеров этих генов. Наибольший вклад в вариабельность действия варфарина дает полиморфизм гена цитохрома P450 IIC9 (CYP2C9) и гена субъединицы 1 Витамин-K-эпоксидредуктазы (VKORC1).

Полиморфизмы CYP2C9 ассоциированы с изменением функциональной активности ферментов, что влияет на скорость выведения варфарина из организма и, соответственно, на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии. Выявлено, что носительство полиморфных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, наиболее распространенных среди европеоидов, приводит к значительному снижению активности фермента. В результате, индивиды с мутантными генотипами (как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии), являются чувствительными к терапии нестероидными противовоспалительными, противодиабетическими, антиэпилептическими препаратами и антикоагулянтами (варфарином), поэтому таким лицам требуются более низкие дозы лекарств по сравнению со средними терапевтическими дозами, иначе возможно развитие серьезных побочных реакций.

VKORC1 – это субъединица 1 комплекса эпоксидредуктаза – витамин К, ключевого фермента цикла витамина К. Варфарин ингибирует этот фермент, реализуя таким образом антикоагулянтный эффект за счет ингибирования процесса активации факторов свертывания. Носительство различных мутаций в гене VKORC1 может повышать как риск развития тромбозов, так и риск кровотечений. Носителям такого варианта следует уменьшать дозу варфарина, подбирая ее с предельной осторожностью.

Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов. Должен быть хорошо разработан алгоритм применения лекарственных средств, в зависимости от результатов фармакогенетического теста. Должны быть доказаны преимущества применения лекарственных средств с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

Варфарин является очень эффективным антикоагуляционным препаратом при борьбе с тромбозами. Гены VKORC1 и CYP2C9 в сочетании с фенотипическими факторами определяют 50-60% вариабельности дозы варфарина. Их полиморфные варианты в основном предусматривают уменьшение дозы препарата.

В частности, хочется сказать, что с каждым годом вследствие различных факторов полиморфность генов наблюдается все чаще, и как следствие – необходимо еще более аккуратно подходить к выбору лекарственных средств и дозировок, разумеется, предварительно проведя необходимые фармакогенетические тестирования, дабы исключить летальный исход и в целом последовательно подойти к лечению той или иной патологии.

Баранов В.С./ Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст ]: СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.;

И.В. Зотова, А.Г. Никитин, Э.Н. Фаттахова, А.Н. Бровкин, Д.С. Ходырев./ Влияние полиморфизма генов CYP2C9, VCORC1 на безопасность терапии варфарином [Авторская статья]: 2013 г.;

Фармакогенетика

Амниоцентез – это анализ околоплодных вод, в ходе которого делается прокол в зародышевой оболочке и берётся образец амниотической жидкости. Она содержит в себе клетки плода, которые подходят для проведения анализов на наличие или отсутствие генетических заболеваний.

Амниоцентез удобен и относительно безопасен. Рекомендованный срок для проведения процедуры: период с 16 по 19 неделю беременности.

В зависимости от показаний, различают несколько видов исследования околоплодной жидкости:

гормональное (состав и количество имеющихся гормонов);
цитологическое (цитогенетическое изучение клеток и частиц плода, содержащихся амниотической жидкости с целью выявления хромосомных аномалий);
иммунологическое (есть ли нарушения формирующегося иммунитета);
биохимическое (состав и свойства околоплодных вод);
общие показатели (цвет, количество, прозрачность).

Показания к исследованию:

пациенты с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР);
факты НЛР в семейном анамнезе;
лекарственное средство не имеет альтернатив в той или иной клинической ситуации;
медпрепарат с большим спектром побочных эффектов;
в случае длительной/пожизненной терапии;
при применении препарата с узким терапевтическим диапазоном;
во время использования дорогостоящих медпрепаратов.

Тестирование проводится на следующие группы препаратов:

антиагреганты;
антибластомные средства;
антикоагулянты;
анальгетики;
антидепрессанты;
гиполипидемические препараты;
гипотензивные средства;
блокаторы протонной помпы;
блокаторы рецепторов к ангиотензину II (сартаны);
иммуномодуляторы;
нейролептики;
НПВС;
производные кодеина, опиатов;
противоаритмические;
противосудорожные;
противотуберкулезные;
противогрибковые;
сосудорасширяющие препараты.

Нежелательные лекарственные реакции

Влияние медикаментов на человека, обусловливающее лечебный эффект, называют основным (главным). Однако во время приёма лекарств могут появляться закономерные или неожиданные реакции организма, которые могут быть для здоровья как полезны, так и нежелательны, а иногда и опасны. Так, например, атропин снижает секрецию слюнных и бронхиальных желез — во время премедикации, то есть подготовки к операции, это свойство препарата является желательным, а при использовании лекарства в качестве спазмолитика — нежелательным. Некоторые побочные эффекты, как, например, рвота при приёме сердечных гликозидов, нежелательны всегда, вне зависимости от клинической ситуации.

По данным ВОЗ:

Нежелательные реакции развиваются во время терапии у 4-29% больных! Появится побочный эффект или нет, зависит от индивидуальных особенностей организма, возраста и даже пола пациента, тяжести патологического процесса пола, фармакодинамики и фармакокинетики медикамента, дозы и длительности приема препарата, путей его введения препарата, взаимодействия с другими средствами.
Из-за НЛР бывают госпитализированы около 3% пациентов, чаще это бывает после приёма НПВС, глюкокортикоидов, сердечных гликозидов, диуретиков, гипотензивных средств и антикоагулянтов непрямого действия.
В стационарах НЛР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.
В лечебных учреждениях нежелательные лекарственные реакции возникают в 10-20% случаев, у 3-12% пациентов из-за этого удлиняется срок госпитализации.
НЛР становятся причиной смерти примерно 0,27% больных в стационарах! Это не считая внутривенного введения лекарственных препаратов, тогда данный показатель превышает цифру в 1,5%.

Чаще всего пациенты погибают из-за:

кровотечений (антикоагулянты, цитостатики),
апластической анемии (хлорамфеникол, фенилбутазон, препараты золота, цитостатики),
поражения печени (хлорпромазин, изониазид, тетрациклин),
поражения почек (НПВС, аминогликозиды),
снижения резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды),
аллергических реакций (препараты пенициллина, местные анестетики).

По степени тяжести НЛР разделяют на серьезные и несерьезные. Первые приводят к неблагоприятной клинической картине вне зависимости от дозы, иногда даже к летальному исходу или инвалидности. Вторые не так опасны и считаются несерьезными. Возможен ещё один вариант, так называемая неизвестная реакция, о которой ничего не указано в инструкции препарата, так как она бывает очень редко и является сюрпризом даже для фармакологической компании, производящей препарат.

Нежелательные лекарственные реакции чаще проявляются у определенных пациентов. К группе риска относятся:

дети или старики, у которых НЛР возникает чаще и протекает тяжелее;
беременные женщины;
больные, которым резко увеличили дозу препарата;
люди, длительно принимающие лекарственные средства, особенно с узким терапевтическим диапазоном;
пациенты с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и выведении лекарственных средств (печени, почек);
«тяжёлые» больные: чем хуже их состояние, чем чаще возникают НЛР;
Люди, страдающие дистрофией или гипоальбуминемией.
Иногда нежелательные лекарственные реакции обусловлены генетическими особенностями человека. И определение причин нетипичных реакций на лекарственный препарат, исследование их патогенетических механизмов — задача фармакогенетики.

Выберите исследование

Фармакогенетика варфарина

Варфарин — антикоагулянт, применяемый для лечения и профилактики тромбозов и эмболии кровеносных сосудов. Может вызвать сильное кровотечение, которое иногда приводит к опасным для жизни последствиям или даже к смерти.

пожилой возраст (старше 65 лет);
спортсмены;
повышенные дозы варфарина;
длительный приём препарата;
одновременный приём других лекарств или бадов.

Пациенты по-разному реагируют на варфарин: вследствие генетических особенностей определённая доза вещества у одних пациентов не вызывает необходимого терапевтического эффекта, а у других — приводит к осложнениям. Избежать этого можно, сделав исследование на индивидуальную чувствительность к варфарину для определения начальной дозы, после чего необходимо регулярно контролировать показатели свёртывания крови в течение всего времени приема препарата.

Метод исследования: ПЦР — амплификация геномной ДНК человека в режиме реального времени. Подробнее

Фармакогенетика клопидогрела

Клопидогрел (Плавикс) — антиагрегатный препарат. Селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ-рецепторов (без повреждения), препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Лекарство используется с целью профилактики атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Эффективность действия вещества зависит от его всасывания в желудке после приёма внутрь и от скорости метаболизма.
Наличие низкофункционального полиморфизма в гене ABCB1 снижает всасывание препарата, тем самым уменьшая его эффективность.
Присутствие низкофункциональных аллелей в гене цитохрома CYP2C19 наоборот повышает скорость метаболизма препарата.

Метод исследования: ПЦР — амплификация геномной ДНК человека в режиме реального времени, анализ кривых плавления, качественный анализ. Состав услуги: четыре полиморфизма. Подробнее

Клиническая фармакогенетика

Аннотация: фармакогенетическое тестирование дает возможность индивидуального подхода к выбору терапии, снизить вероятность неэффективного лечения и развития нежелательных побочных реакций у пациентов.

Клиническая фармакогенетика – наука, которая изучает влияние генетических факторов на переносимость организмом человека различных лекарственных средств и вероятность развития нежелательных побочных реакций. Такой подход дает возможность сформировать индивидуальный подбор лекарств, не дожидаясь негативного развития событий, не теряя время на неэффективное или опасное для конкретного человека лечение.

Определение генетических особенностей пациента, приводящих к формированию нестандартного ответа на лекарственные препараты, производится методом ПЦР (полимеразной цепной реакции), в ходе которой выявляются следующие группы генов:

- гены, кодирующие ферменты, которые участвуют в расщеплении химических соединений, входящих в состав лекарственных средств, а также вещества, отвечающие за транспорт этих соединений в организме человека.

- гены, кодирующие рецепторы, ионные каналы и другие части клеток, которые взаимодействуют с лекарственным препаратом, реализуя его фармакологический эффект.

В клинической практике используется тестирование для выявления тех генов или групп генов, которые достаточно часто встречаются в популяции( в нашем случае – у российских пациентов) и достоверно изменяют ответную реакцию носителя на определенные лекарства с высокой вероятностью развития нежелательных побочных реакций, а также снижения или повышения эффективности воздействия препарата. Также важно, что такое тестирование имеет смысл проводить только в случае невозможности замены лекарственного средства на другое, с менее выраженными побочными эффектами, или в случае необходимости длительного или пожизненного применения препарата.

Перечень лекарственных средств, в отношении которых рекомендовано использовать фармакогенетическое тестирование:

1. Варфарин. Применяется определение полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего ферменты трансормации варфарина, а также маркер G3637A гена VKORC1, кодирующего молекулу-мишень для варфарина. Частота выявляемости – соответственно 30 и 13%. Достоверно доказана повышенная чувствительность к препарату,частые осложнения в виде кровотечений, соответственно, необходимость применения более низких доз.

2. Клопидогрел. Определяются аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 гена CYP2C19, кодирующего фермент, который принимает участие в активации антиагрегатного действия препарата. Частота выявляемости около 11%.Обнаружено ослабление противосвертывающего действия у носителей данных аллелей, рекомендуется назначение другого антиагреганта.

3. Статины. Определяется вариант SLCO1B1*5 гена SLCO1B1, кодирующего соединение, которое участвует в выведении статинов из организма. Частота выявляемости около 15%. Обнаружен высокий риск развития миопатий у носителей аллеля, рекомендуется применение более низких доз препаратов.

4. Тамоксифен. Определяются варианты 3,4,5,6,7,9,10 и 41 гена CYP2D6, который кодирует фермент, активирующий действие препарата. Частота выявляемости – до 30%. Доказано снижение эффективности действия тамоксифена при раке молочной железы у носителей перечисленных аллелей. Рекомендуется применение лекарственных средств другой фармокологической группы.

5. Иринотекан. Определяется вариант UGT1A1*28 гена UGT1A1, кодирующего фермент, который дезактивирует метаболит иринотекана. Частота выявляемости – около 13%. Гомозиготы по этому аллелю имеют повышенный риск развития нейтропении при применении данного препарата. Рекомендовано снижение начальной дозы и контроль уровня лейкоцитов в процессе лечения.

6. Азатиоприн и 6-меркаптопурин. Определяются варианты ТМРТ*2, ТМРТ*3А, ТМПТ*3В и ТМПТ*3С гена ТМРТ, кодирующего фермент, который дезактивирует действующий метаболит препарата. Частота выявляемости – до 4%. Доказана ассоциация данных алеллей с развитием осложнений - анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендовано применение начальной дозы 10% от рекомендуемой для гомозигот и 50% от рекомендуемой для гетерозигот с приведенными вариантами гена.

7. Абакавир. Определяется вариант HLA-B5701 одного из генов HLA. Частота выявляемости до 5%. Доказано достоверное развитие синдрома гиперчувствительности у пациентов-носителей аллеля. Рекомендуется отказ от лечения данным препаратом.

8. Такролимус. Определяется аллель CYP3А5*3 гена CYP3А5, который кодирует фермент, участвующий в биотрансофрмации препарата. Носительство повышает вероятность развития нефротоксических эффектов, рекомендовано снижение начальной дозы препарата и контроль за показателями мочевины и креатинина в крови.

Фармакогенетика

Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского Минздрава России, Москва, Россия, ФГБОУ ВПО Институт медико-социальных технологий, Москва, Россия, Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А. Алексеева, Москва, Россия

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва

ООО «Микротесты в биологии, медицине и ветеринарии», Москва, Россия

ООО «Генотек», Москва;
Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва

Перспективы применения фармакогенетических тестов в психиатрии и неврологии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9): 131‑135

Статья представляет собой обзор, посвященый современному состоянию фармакогенетических исследований и возможностям их применения в области психиатрии. Перечислены основные гены, ответственные за фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств, применяемых в клинической психиатрии. Представлен анализ соответствующих зарубежных фармакогенетических клинических рекомендаций и результатов их внедрению в медицинскую практику в различных странах Европы и США. Поставлен вопрос о необходимости создания российских клинических рекомендаций по фармакогеномике для повышения эффективности лечения пациентов и осуществления персонифицированного подхода к терапии.

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва

ООО «Микротесты в биологии, медицине и ветеринарии», Москва, Россия

ООО «Генотек», Москва;
Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва

Фармакогеномика занимается изучением той части генетической информации, которая определяет вариабельность метаболизма лекарственных средств в организме, их терапевтические и побочные действия [1, 2]. Раздел молекулярной диагностики и фармакологии, занимающийся исследованием отдельных генов, оказывающих влияние на эффект лекарственного средства, называют фармакогенетикой [3]. Накопленные этими науками данные позволили создать для некоторых препаратов список генов, способных влиять на их фармакокинетику (посредством изменения абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации препарата) и фармакодинамику (посредством изменения мишени или сигнальных путей, определяющих чувствительность к препарату).

Важнейшим и перспективным для клинической практики результатом достижений современной фармакогенетики становится разработка и внедрение специальных тестов на выявление генотипов, ассоциированных с вариантами фармакологического ответа пациента [1]. Проведение фармакогенетических тестов позволяет выявить конкретные генетические вариации, которые могут повлиять на распределение в организме, накопление, выведение и взаимодействие с различными молекулами определенных лекарственных средств. Генетические вариации могут, например, увеличить риск токсичности препарата или привести к его низкой эффективности. Таким образом, фармакогенетические исследования помогают персонально подобрать лучший препарат и определить его наиболее эффективную дозу. Несмотря на то что фармакогенетика как наука существует уже в течение нескольких десятилетий, внедрение ее методов в непосредственную психиатрическую практику происходит очень медленно.

Фармакогенетические тесты могут быть подразделены на реактивные и предварительные. Реактивные тесты проводят при наличии у пациента побочных эффектов от конкретного препарата или при его неэффективности. Предварительный тест проводят 1 раз, и его результаты могут быть затем использованы по необходимости: перед назначением лекарственного препарата с целью выбора наиболее подходящего или определения наиболее соответствующей дозировки.

Воздействие лекарственного средства на организм определяется генетическими особенностями организма. По различным оценкам, генетические варианты определяют от 20 до 95% вариабельности ответа в зависимости от лекарственного средства [4]. Варианты, влияющие на реакцию лекарственного средства, в основном расположены в генах, кодирующих ферменты и транспортеры для метаболизма лекарств (ADME-гены), в генах лекарственных мишеней и аллелях антигенов лейкоцитов человека.

Для всех заболеваний, кроме онкологических и инфекционных, фармакогенетические вариации генома представляют собой прежде всего герминативные изменения, либо унаследованные от родителей, либо изменения de novo, которые модулируют функцию генных продуктов. При раке как наследственные, так и соматические вариации генома могут оказывать влияние на эффект противораковых препаратов. Для инфекционных заболеваний геномная вариация самих инфекционных агентов может изменить их чувствительность к противомикробным препаратам [5].

Широко обсуждается применение фармакогенетических исследований для оптимизации лечения депрессии и биполярных расстройств [6]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2017 г. более чем у 300 млн человек по всему миру была выявлена клиническая депрессия. При этом назначение правильного антидепрессанта является очень трудной задачей для врача из-за гетерогенности заболевания и большого количества различных препаратов. Кроме того, ремиссия (полное исчезновение депрессии) наблюдается только у одной трети пациентов после лечения одним препаратом, а результаты ухудшаются при последующих попытках [7, 8]. Однако есть хорошо изученные гены, отвечающие за распределение, абсорбцию, метаболизм и разрушение антидепрессантов, и учет имеющихся в них известных вариаций может значительно повысить эффективность правильно подобранного лечения [1].

Для фармакогеномики важны 3 процесса, происходящие с препаратом в организме: поглощение, распределение в организме и терапевтический эффект лекарственного средства. Первые два относятся к фармакокинетике, третий — к фармакодинамике. Сответственно гены, которые исследуют при проведении фармакогенетического тестирования, могут быть подразделены на гены, вовлеченные в регуляцию процессов фармакодинамики, и гены, вовлеченные в регуляцию процессов фармакокинетики. Большинство коммерческих тестов основаны на анализе генов, определяющих параметры фармакокинетики лекарственных препаратов.

Генетические аспекты фармакодинамики антидепрессантов

Наиболее изучаемым в психиатрии является полиморфизм промотора гена транспортера серотонина (5-HTTLPR). Существуют различные, иногда противоречивые результаты, но в целом высокоэкспрессированные аллели 5-HTTLPR связаны с увеличением связывания переносчика серотонина в головном мозге [9]. Большинство антидепрессантов, используемых сегодня, являются ингибиторами обратного захвата моноаминов и действуют на уровне пресинаптических транспортеров. Поэтому переносчики моноаминов, такие как 5-HTTLPR, которые стимулируют пресинаптический перехват секретируемых аминов, являются наиболее логичными генами-кандидатами в фармакогенетических исследованиях лечения антидепрессантами.

Также показали связь с эффектом лечения антидепрессантами следующие гены: гидроксилаза триптофана 1 (ТРН1, генотип 218С/C), мозговой натрийуретический фактор (BDNF, 66Val/Met полиморфизм), рецептор серотонина 2А (HTR2A, 1438G/G) [10], а также главный комплекс гистосовместимости HLA-B [11].

Генетические основы фармакокинетики антидепрессантов

Для фармакокинетики лекарственных препаратов наиболее важными являются надсемейства генов CYP450 (cytochrome P450, цитохром Р450-зависимая монооксигеназа) и ферментов-транспортеров АТФ-связывающих кассет (АВС). Первое надсемейство регулирует деградацию лекарственных средств, второе — прохождение препаратом гематоэнцефалического барьера. Было идентифицировано 6 генов CYP, участвующих в метаболизме антидепрессантов: CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 и CYP1A2 [1]. Наиболее важным и изученным является CYP2D6 с более чем 78 функциональными аллельными вариантами. Варианты аллелей могут приводить к синтезу фермента с измененной активностью. В результате повышается или понижается скорость метаболизма ряда лекарственных средств (приблизительно 25% от всех лекарственных средств) [12]. Человек может обладать ультрабыстрым, быстрым, промежуточным или медленным уровнем метаболизма лекарственных средств. У быстрых метаболизаторов происходит быстрая биодеградация лекарственного препарата, и он не успевает оказывать терапевтического эффекта. У медленных метаболизаторов препарат накапливается в кровотоке и приводит к развитию побочных эффектов при нормальной дозе. Медленным метаболизаторам необходимо назначать препараты в меньшей дозе в связи с большим риском побочных эффектов, быстрым и ультрабыстрым — в большей. У последних терапевтический эффект часто не достигается даже при назначении максимально допустимых суточных доз. Различные полиморфизмы CYP2D6, определяющие тип метаболизма, встречаются с разной частотой в разных этнических группах [13]. Примерно 7—10% людей европейской расы являются медленными метаболизаторами CYP2D6, а 2—3,5% относятся к ультрабыстрым метаболизаторам [1]. Таким образом, эффективность и вероятность развития побочных эффектов при применении антидепрессантов и некоторых других лекарственных средств (бета-блокаторы, нейролептики, производные морфина) определяется индивидуальными характеристиками CYP2D6. Кроме того, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) для лечения депрессии, такие как Paxil (пароксетин), Prozac (флуоксетин) и Celexa (циталопрам), ингибируют активность CYP2D6, что может в конечном итоге изменить тип метаболизации.

Также за метаболизм некоторых антидепрессантов (циталопрам, имипрамин) отвечает CYP2C19. Было выявлено более 16 вариаций CYP2C19, связанных с недостаточной, уменьшенной, нормальной или повышенной активностью фермента. Генотипы CYP2C19*2 и CYP2C19*3 характеризуются плохим уровнем метаболизации. Вариант CYP2C19*17 связан с ультрабыстрой метаболизацией и был выявлен у шведов, эфиопов и китайцев [14]. Фармакогенетическое тестирование для определения полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C19 рекомендовано для назначения трициклических антидепрессантов [15].

АТФ-связывающие вещества подразделяются на 7 белков, которые транспортируют молекулы через наружные и внутренние мембраны клетки. В психиатрии наибольший интерес представляет Р-гликопротеин, который регулирует распределение антидепрессантов в головном мозге. Р-гликопротеин, также известный как белок множественной лекарственной устойчивости 1, кодируется геном ABCB1 (MDR1) и использует гидролиз АТФ для активного транспорта молекул субстрата против градиента концентрации. Было показано, что субстратами для Р-гликопротеина является, например, трициклический антидепрессант имипрамин, тогда как большинство антидепрессантов (амитриптилин, дулоксетин, флуоксетин, миртазапин) не являются субстратом Р-гликопротеина [16]. Транспорт с участием Р-гликопротеина через гематоэнцефалический барьер может оказаться ключевым аспектом терапевтического эффекта и объяснить тот факт, что у некоторых пациентов наблюдается высокая концентрация антидепрессантов в крови, но они не реагируют на лечение. В частности, выявлен полиморфизм (rs2032583), который коррелирует с ответом на антидепрессанты, являющиеся субстратом Р-гликопротеина [17, 18].

Применение фармакогенетических тестов в психиатрии

Существует много исследований эффективности применения фармакогенетического тестирования перед назначением препаратов для лечения психических расстройств. Так, на выборке пациентов с депрессивным расстройством провели сравнение нескольких доз препарата дезвенлафаксин. Оказалось, что доза, которая была определена для пациента по результатам генетического анализа, статистически не отличалась от дозы, которая приводила у этого пациента к ремиссии заболевания [19]. В крупнейшем рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании был выявлен более высокий процент пациентов с ремиссией депрессии после выбора препарата с учетом данных фармакогенетического теста по сравнению с пациентами, которым препарат был назначен в ходе стандартного протокола (35 и 13% соответственно) [20].

Применение фармакогенетических тестов также необходимо для предотвращения развития побочных реакции при назначении одного или нескольких препаратов разных фармакологических групп вследствие их взаимодействия [21]. Особенно это наблюдается при использовании препаратов, являющихся субстратами одних и тех же ферментов метаболизма. В ряде случаев происходит «наслоение» побочных эффектов препаратов и вследствие этого их утяжеление.

Эффективность применения фармакогенетических тестов в психиатрической практике была показана в единичных, как зарубежных [22], так и в российских исследованиях [23].

Несмотря на исследования, подтверждающие эффективность внедрения фармакогенетических тестов в широкую медицинскую практику, есть и ряд ограничивающих факторов, например низкая осведомленность врачей, которые не являются генетиками [24], сложность интерпретации результатов теста и постоянное обновление генетической информации. Для устранения этих проблем активно ведутся разработки систем, помогающих врачу с принятием решения о назначении лекарственного средства на основании данных фармакогенетического теста [25]. Кроме того, значительно облегчило бы интерпретацию результатов фармакогенетического теста создание клинических рекомендаций с четким описанием связи ген—препарат и алгоритма принятия решения.

Клинические фармакогенетические рекомендации

В клинических рекомендациях содержится информация фармакогенетических отношений между генами и лекарственными средствами, а также руководство по интерпретации результатов тестов: как преобразовать генотип в фенотип, как сменить препарат или его дозу на основании этих результатов с уровнем доказательности для каждой рекомендации. Определение клинически применимой пары ген—лекарство происходит на основании ряда данных. Прежде всего к ним относятся данные клинических исследований, а также данные функциональных исследований in vivo и in vitro, описания случаев развития побочных эффектов [37].

В недавнем исследовании [38] были проанализированы данные из открытых источников и создана минимальная фармакогенетическая панель для психиатрии. Эта панель включает 16 аллелей в генах CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, HLA-A и HLA-B.

Применение фармакогенетического тестирования для назначения лекарственных препаратов приводит не только к улучшению показателей лечения пациентов, но и к снижению затрат на терапию за счет сокращения использования неэффективных лечебных средств [39, 40]. На примере медицинской практики в США было показано, что внедрение фармакогенетического тестирования позволяет сэкономить до 3962 долларов на одного пациента в год [41].

Заключение

В отличие от ряда зарубежных стран в настоящее время в России нет единого руководства по применению генетических тестов в клинической фармакологии. Создание таких клинических рекомендации позволит начать процесс внедрения фармакогенетических тестов в медицинскую практику и осуществить персонализированный подход к назначению препаратов, что особенно важно в психиатрии в связи трудностями подбора адекватных состоянию больного препаратов и тенденцией к полипрагмазии. Более того, есть основания полагать, что разработка таких рекомендаций может способствовать общему повышению эффективности лечения пациентов и снижению экономического бремени на здравоохранение.

Публикация подготовлена в рамках работы по научному гранту Департамента здравоохранения Москвы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Как цитировать:

Читайте также: