Финастерид при раке простаты. Эректильная дисфункция

Обновлено: 18.04.2024

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы – доброкачественное аденоматозное разрастание периуретральной части предстательной железы. Симптомы соответствуют инфравезикальной обструкции – вялая струя мочи, колебания напора, поллакиурия, императивные позывы, ночная поллакиурия, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, выделение мочи по капле в конце мочеиспускания, императивное недержание или недержание при переполнении мочевого пузыря и острая задержка мочи. Диагностика основывается главным образом на данных пальцевого ректального исследования и субъективных симптомах, а также данных цистоскопии, трансректального ультразвукового исследования, уродинамического исследования; также могут потребоваться другие визуализирующие методы. Варианты лечения включают назначение ингибиторов 5 альфа-редуктазы, альфа-адреноблокаторов, тадалафила и хирургическое лечение.

Отталкиваясь от двух критериев: объема простаты > 30 мл и умеренного или высокого индекса по шкале симптомов Американской урологической ассоциации (см. таблицу Шкала симптомов доброкачественной гиперплазии простаты Американской Ассоциации Урологов [American Urological Association Symptom Score for Benign Prostatic Hyperplasia] ), – частота ДГПЖ у мужчин в возрасте 55–74 года без рака простаты составила 19%. Но если в критерии включаются максимальная скорость мочеиспускания < 10 мл/секунду и объем остаточной мочи > 50 мл, частота встречаемости становится равной лишь 4%. По результатам аутопсии распространенность ДГПЖ увеличивается с 8% у мужчин в возрасте 31–40 лет до 40–50% у мужчин в возрасте 51–60 лет и до более 80% у мужчин в возрасте старше 80 лет.

Причина возникновения заболевания неизвестна, но может быть связана с гормональными сдвигами в процессе старения.

Патофизиология ДГЖП

В периуретральной области предстательной железы развиваются множественные фиброаденоматозные узелки, по-видимому, возникающие из периуретральных желез, а не из истинной фиброзно-мышечной ткани простаты (хирургической капсулы), которая смещается к периферии за счет прогрессивного роста узелков.

Симптомы и признаки ДГПЖ

Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей

Симптомы доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) включают констелляцию зачастую прогрессирующих симптомов, известных в совокупности как симптомы нижних мочевых путей (СНМП):

Неотложный позыв к мочеиспусканию

Затрудненное начало мочеиспускания

Частота Поллакиурия Поллакиурия – это потребность в многократном мочеиспускании в течения дня и/или ночи (никтурия) при условии выделения нормального или уменьшенного суточного объема мочи. Учащение мочеиспускания. Прочитайте дополнительные сведения , неотложные позывы к мочеиспусканию и ноктурия связаны с неполным опорожнением и быстрым повторным наполнением мочевого пузыря. Уменьшение диаметра и силы струи мочи приводят к неуверенности и прерывистости мочеиспускания.

Боль и дизурия обычно отсутствуют. В результате могут возникнуть ощущение неполного опорожнения, подкапывание мочи в конце мочеиспускания, недержание мочи при наполнении мочевого пузыря Типы Недержание мочи – это непроизвольное выделение мочи; по мнению некоторых экспертов, оно дебютирует только тогда, когда пациент отмечает наличие проблемы. Однако о наличии заболевания часто не. Прочитайте дополнительные сведения или острая задержка мочи Задержка мочи Задержка мочи представляет собой неполное опорожнение мочевого пузыря или прерывистое осуществление мочеиспускания. Задержка мочи может быть Острой Хронической Причины включают нарушенную сократимость. Прочитайте дополнительные сведения . Напряжение, необходимое для опорожнения, может вызвать застой в подслизистых венах простатической части уретры и мочепузырного треугольника, которые могут разрываться и приводить к гематурии. Напряжение также может быстро вызывать синокаротидный обморок, а в течение длительного периода – расширение геморроидальных вен или появление паховых грыж.

Задержка мочи

У некоторых пациентов заболевание манифестирует внезапно острой задержкой мочи с выраженным дискомфортом в животе, растяжением мочевого пузыря. Задержке могут предшествовать:

Длительные попытки отложить акт мочеиспускания

Прием обезболивающих, антихолинергических препаратов, симпатомиметиков, опиоидов или алкоголя

Оценка симптов

Симптомы могут быть количественно оценены по баллам шкал, таким как шкала Американской урологической ассоциации, состоящая из 7 вопросов (см. таблицу Шкала симптомов доброкачественной гиперплазии простаты Американской Ассоциации Урологов [American Urological Association Symptom Score for Benign Prostatic Hyperplasia] ). Эта оценка также позволяет врачам отслеживать прогрессирование симптомов:

Легкие симптомы: баллы от 1 до 7

Средне-тяжелые симптомы: баллы от 8 до 19

Тяжелые симптомы: баллы от 20 до 35

Пальцевое ректальное исследование

При пальцевом ректальном исследовании, предстательная железа, как правило, выглядит увеличенной и безболезненной, имеет эластичную консистенцию, и во многих случаях лишалась средней борозды. Однако размер простаты, определяемый при пальцевом ректальном исследовании, может вводить в заблуждение; видимо, небольшая железа может вызывать обструкцию. Растянутый мочевой пузырь можно пропальпировать или проперкутировать во время осмотра живота. Плотные или твердые области в простате могут указывать на рак предстательной железы Рак простаты Рак простаты обычно представлен аденокарциномой. Как правило, симптомы отсутствуют, пока рост опухоли не вызывает гематурию и/или обструкцию и боль. Диагноз обычно заподозривают по результатам. Прочитайте дополнительные сведения .

Диагностика ДГПЖ

Пальцевое ректальное исследование

Общий анализ и посев мочи

Уровень простатспецифического антигена

Иногда урофлоуметрия и ультразвуковое исследование мочевого пузыря

Симптомы нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) также могут быть обусловлены другими заболеваниями, например инфекцией Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) : Введение Инфекции мочевых путей (ИМП) можно разделить на инфекции верхних мочевых путей, которые вовлекают почки ( пиелонефрит), и инфекции нижних мочевых путей, которые затрагивают мочевой пузырь (. Прочитайте дополнительные сведения или раком простаты Рак простаты Рак простаты обычно представлен аденокарциномой. Как правило, симптомы отсутствуют, пока рост опухоли не вызывает гематурию и/или обструкцию и боль. Диагноз обычно заподозривают по результатам. Прочитайте дополнительные сведения и гиперактивность мочевого пузыря Недержание мочи Недержание мочи – это непроизвольное выделение мочи; по мнению некоторых экспертов, оно дебютирует только тогда, когда пациент отмечает наличие проблемы. Однако о наличии заболевания часто не. Прочитайте дополнительные сведения . Более того, ДГПЖ и рак простаты могут присутствовать одновременно. Несмотря на то что болезненность железы при пальпации характерна для воспаления, данные пальцевого ректального исследования при ДГПЖ и раке часто одни и те же. Хотя при раке может прощупываться каменистая, твердая, бугристая, асимметрично увеличенная предстательная железа, большинство пациентов с раком, ДГПЖ или сочетанием обоих заболеваний имеют увеличенную простату нормальной консистенции. Таким образом, пациентам, у которых присутствуют симптомы или пальпируются патологические изменения в простате, следует назначить обследование.

Обычно выполняют общий анализ мочи и посев мочи, а также измеряют уровень простат-специфического антигена (ПСА). У мужчин с умеренной или выраженно обструктивной симптоматикой возможно проведение урофлоуметрии (объективного измерения объема мочи и скорости мочеиспускания) и определение объема остаточной мочи путем ультразвукового исследования мочевого пузыря. Скорость мочеиспускания < 15 мл/секунду позволяет думать об обструкции, а объем остаточной мочи > 100 мл – о хронической задержке мочи.

Уровень простат-специфического антигена (ПСА)

Интерпретация результатов исследования уровня простат-специфического антигена (ПСА) может быть сложной. Уровень ПСА умеренно повышен у 30–50% больных ДГПЖ в зависимости от размера железы и степени обструкции и повышен у 25–92% с раком простаты, в зависимости от объема опухоли.

У пациентов без рака сывороточные уровни ПСА > 1,5 нг/мл (1,5 мкг/л), как правило, указывают на объем предстательной железы ≥ 30 мл. Если уровень ПСА > 4 нг/мл (4 мкг/л), то рекомендуется дальнейшее обсуждение/совместное принятие решений в отношении других исследований или биопсии.

Для мужчин в возрасте младше 50 лет и имеющих высокий риск развития рака простаты может быть использован меньший пороговый уровнень (ПСА > 2,5 нг/мл [2,5 мкг/л]). Информативными могут быть и другие показатели, включая скорость роста уровня ПСА, соотношение свободного/связанного ПСА и другие параметры. (Полное обсуждение скрининга и диагностики рака предстательной железы Диагностика Рак простаты обычно представлен аденокарциномой. Как правило, симптомы отсутствуют, пока рост опухоли не вызывает гематурию и/или обструкцию и боль. Диагноз обычно заподозривают по результатам. Прочитайте дополнительные сведения можно найти в РУКОВОДСТВЕ [The manual]).

Другие виды исследований

Трансректальная биопсия обычно выполняется под ультразвуковым контролем, данная процедура обычно показана только при подозрении на рак простаты. Трансректальное ультразвуковое исследование является надежным способом определения объема простаты.

Оценка необходимости дальнейшего обследования должна зависеть от клинической ситуации. Необходимость проведения визуализирующих исследований (например, КТ, внутивенная урография) с использованием контрастных препаратов возникает редко, за исключением случаев наличия у пациента инфекции мочевых путей (ИМП) с лихорадкой или сильно выраженных обструктивных симптомов, присутствующих длительное время. Патология верхних мочевых путей, обычно обусловленная инфравезикальной обструкцией, включает смещение вверх дистальных отделов мочеточников (по типу рыболовного крючка) расширение мочеточников и гидронефроз. Если исследование верхних мочевых путей необходимо вследствие наличия боли и повышения уровня креатинина, возможно отдать предпочтение ультразвуковому исследованию, так оно избавляет больного от лучевой нагрузки и нефротоксического действия контрастного препарата.

В качестве альтернативы мужчины, чьи уровни ПСА указывают на необходимость дальнейшего тестирования, могут проходить многопараметрическую МРТ, которая является более чувствительной (хотя и менее специфичной), чем трансректальная биопсия. Ограничение биопсий зонами, которые при многопараметрическом МРТ были определены как подозрительные, может уменьшить количество биопсий предстательной железы и диагнозов клинически незначимых раков предстательной железы, а также, возможно, увеличить вероятность диагностирования клинически значимых раков предстательной железы (1) Справочные материалы по диагностике Доброкачественная гиперплазия предстательной железы – доброкачественное аденоматозное разрастание периуретральной части предстательной железы. Симптомы соответствуют инфравезикальной обструкции. Прочитайте дополнительные сведения .

Цистоскопия может помочь определить оптимальную хирургическую тактику и исключить другие причины обструкции, например, стриктуры.

Справочные материалы по диагностике

1. Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC, et al: Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): A paired validating confirmatory study. Lancet 389(10071):815-822, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32401-1

Лечение ДГПЖ

Исключение приема антихолинергических препаратов, симпатомиметиков и опиоидов

Трансуретральная резекция простаты или альтернативная процедура

Задержка мочи

Выраженная острая задержка мочи требует немедленного дренирования мочевого пузыря. Изначально пробуют провести обычный мочевой катетер Катетеризация мочевого пузыря Катетеризацию мочевого пузыря используют для следующих целей: Получение образца мочи для исследования Измерение объема остаточной мочи Разрешения задержки мочи или недержания мочи Доставки рентгеноконтрастных. Прочитайте дополнительные сведения , если это не удается, может оказаться эффективным использование катетера с изогнутым концом. Если невозможно провести и такой катетер, может понадобиться гибкая цистоскопия или введение в уретру тонких катетеров и проводников (струн и дилататоров, которые постепенно раскрывают просвет мочеиспускательного канала). (Эту процедуру обычно должен выполнять уролог). Если трансуретральные манипуляции не увенчались успехом, можно использовать чрескожное надлобковое дренирование мочевого пузыря.

Медикаментозная терапия

При частичной обструкции с субъективными симптомами необходимо прекратить прием всех антихолинергических препаратов и симпатомиметиков (многие доступны без рецепта) и опиоидов; любое воспаление требует назначения антибиотиков.

У пациентов с обструктивной симптоматикой легкой и умеренной степени альфа-адреноблокаторы (например, теразозин, доксазозин, тамсулозин, альфузозин) могут способствовать уменьшению расстройств мочеиспускания. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид) могут вызывать уменьшение размера простаты и выраженность расстройств мочеиспускания в течение нескольких месяцев, особенно у пациентов с увеличенным ( > 30 мл) объемом железы. Комбинированное лечение препаратами обеих групп более эффективно, чем монотерапия. Для мужчин с сопутствующей эректильной дисфункцией Эректильная дисфункция Эректильная дисфункция – это неспособность достижения или поддержания эрекции, необходимой для полового акта. Большинство случаев эректильной дисфункции связано с сосудистыми, неврологическими. Прочитайте дополнительные сведения ежедневный прием тадалафила может помочь облегчить оба состояния. Многие препараты дополнительной и альтернативной медицины, отпускаемые без рецепта, рекламируются для лечения ДГПЖ, но ни один из них, в том числе и хорошо изученный препарат с экстрактом пальмы сереноа Со пальметто (плоды пальмы сереноа) Активные ингредиенты растения содержатся в ягодах пальмы сереноа (Serenoa repens, Serenoa serrulata). Жирные кислоты, которые считаются активными ингредиентами, вероятно, ингибируют. Прочитайте дополнительные сведения , не проявил большей эффективности, чем плацебо.

Хирургическое лечение

Около 10% мужчин, проходящих ТУРП, нуждаются в повторной процедуре в течение 10 лет, поскольку простата продолжает расти. В качестве альтернативы ТУРП используют различные методы лазерной абляции. Крупные простаты (обычно > 75 граммов) обычно требуют открытого хирургического вмешательства с помощью надлобкового или ретролобкового подхода, хотя некоторые новые методы, такие как энуклеация простаты гольмиевым лазером (HoLEP), могут быть проведены трансуретрально. Все хирургические методы лечения требуют послеоперационного дренирования мочевого пузыря катетером в течение 1–7 дней.

Другие процедуры

Альтернативы ТУРП включают микроволновую термотерапию, электровапоризацию, различные лазерные методики, высокоинтенсивное фокусированное УЗИ, трансуретральную игольную абляцию, радиочастотную вапоризацию, инъекционную терапию водой с подогревом под давлением, пластику уретры, терапию с нагнетанием пара и установку внутриуретральных стентов. Условия, при которых следует отдавать предпочтения данным методикам, окончательно не определены, но те из них, которые выполняются в кабинете врача (микроволновая термотерапия и радиочастотные процедуры), применяются более часто и не требуют использования общей или местной анестезии. Их способность изменять естественное течение ДГПЖ при долгих сроках наблюдения в настоящее время изучается.

Справочные материалы по лечению

1. Parsons JK, Barry MJ, Dahm P, et al: Benign prostatic hyperplasia: Surgical management of benign prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms (2018, amended 2019, 2020). Америкнская ассоциация урологов (American Urological Association)

Ключевые моменты

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является широко распространенным заболеванием, тесно связанным с возрастными изменениями, но не всегда вызывает симптомы.

Острая задержка мочи может развиваться при переохлаждении, длительных попытках отложить мочеиспускание, иммобилизации или использовании анестетиков, антихолинергических препаратов, симпатомиметиков, опиатов или спирта.

Обследование пациентов проводят при помощи пальцевого ректального исследования и, как правило, общего анализа мочи, посева мочи и определения уровня ПСА.

У мужчин с ДГПЖ следует исключить прием антихолинергических препаратов, симпатомиметиков и опиоидов.

Для купирования неприятных симптомов обструкции можно использовать альфа-адреноблокаторы (например, теразозин, доксазозин, тамсулозин, афлузозин), ингибиторы 5 альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид) или тадалафил, особенно при сопутствующей эректильной дисфункции.

Следует рассмотреть возможность проведения ТУРП или других ампутационных техник, если ДГПЖ вызывает осложнения (например, рецидивирующие конкременты, дисфункцию мочевого пузыря, дилатацию верхних мочевых путей) или если беспокоящие симптомы устойчивы к воздействию препаратов.

Финастерид при раке простаты. Эректильная дисфункция

Антиандрогены действуют локально в пределах простаты, блокируя ее рост дигидротестостероном. Антиандрогены весьма эффективны, но, к сожалению, их первичный механизм действия может самоограничиваться при блокировании действия андрогенов. Как класс лекарственных средств антиандрогены влияют на рецепторы андрогенов не только на уровне простаты, но и на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. На этом уровне андрогены обычно испытывают саморегулирующее влияние отрицательной обратной связи. В результате центральной блокады рецепторов андрогенов секреция LH растет, а биосинтез тестостерона увеличивается.

Эстрогены, особенно диэтилстильбзстрол, блокируют выработку GnRH гипоталамусом, сокращая LH и FSH и уменьшая производство тестостерона. DES оказывает значительное токсическое воздействие на сердечно-сосудистую систему, вызывает эректильную дисфункцию и гинекомастию. В настоящее время DES больше не является препаратом первой линии при лечении рака предстательной железы.

Финастерид — конкурентный ингибитор 5а-редуктазы, фермента, катализирующего синтез DHT из тестостерона в простате (см. ранее). Препарат используют в лечении ДГПЖ, но его эффективность при раке предстательной железы остается спорной. Финастерид блокирует только 5а-редуктазу 2-го типа, но чтобы достичь максимальной клинической эффективности при раке предстательной железы и при ДГПЖ, необходимо блокировать обе изоформы. Дутастерид (препарат, способный ингибировать обе изоформы 5а-редуктазы) сейчас находится на стадии разработки.

Эректильная дисфункция

В течение последнего десятилетия в лечении эректильной дисфункции был достигнут значительный прогресс в связи с появлением эффективных лекарственных средств. Эректильная дисфункция (половое бессилие) — неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта. Причинами эректильной дисфункции могут быть физиологические, неврогенные, эндокринные, сосудистые и травматические факторы. Эректильную дисфункцию подразделяют на психогенную, органическую или смешанную.

Потенциальные факторы риска развития этого нарушения: пожилой возраст, курение, гипертензия, ожирение, диабет, болезни сосудов, депрессия и применение некоторых лекарственных средств. Эректильная дисфункция может оказывать существенное влияние на качество жизни многих людей. Вероятность наличия той или иной формы эректильной дисфункции для людей старше 40 лет составляет около 55%.

При эрекции происходит расслабление гладких мышц кавернозных тел и наполнение их кровью, уровень эрекции определяется степенью кровенаполнения. Процесс эрекции — это сложный цикл взаимосвязанных сосудистых процессов, достигающих высшей точки при накоплении крови в половом члене под давлением, обеспечивающем его упругость. Эрекция может происходить только при расслаблении гладких мышц артерий и кавернозных тел и заполнении тканей кровью. Увеличение давления расширяет эластичные трабекулярные стенки. Артерии посредством вено-окклюзирующего механизма снижают венозный отток, что увеличивает давление и делает половой член твердым. Расслабление происходит после сокращения гладких мышц сосудов полового члена.

Эрекция зависит от местных сосудистых процессов, но регуляция реализуется через интеграцию нейрональных и гормональных механизмов на различных уровнях. Тонус гладких мышц кавернозных тел зависит от работы многих систем и проводящих путей, которые делятся на внешние (спинальные или супраспинальные проводящие пути классической нейротрансмиссии) и внутренние, определяемые пара- и аутокринными контролирующими системами с различными нейромодуляторными субстанциями.

Нормальная эрекция происходит, когда эти механизмы работают скоординированно. Эрекцию также обеспечивают симпатическая нервная система и NO-содержащие нервные волокна (система НАНХ), осуществляющие местную регуляцию. Однако для нормальной функции необходима регуляция и со стороны ЦНС.

Особенно интересна система НАНХ. При сексуальном возбуждении высвобождается NO, активизирующий внутриклеточный ферментный каскад. NO синтезируется из предшественника L-аргинина, который конвертируется ферментом NO-синтазой. В пределах кавернозного тела NO вызывает увеличение синтеза цГМФ, он, в свою очередь, уменьшает внутриклеточную концентрацию ионов кальция, что ведет к расслаблению гладких мышц сосудов и развитию эрекции. цГМФ разрушается ФДЭ-5, которая частично участвует в процессе расслабления (в этом процессе более значима роль СНС). Норадреналин вызывает сокращение гладких мышц кавернозного тела, что приводит к расслаблению.

Постфинастеридный синдром: наши представления сегодня

Ингибиторы 5-α редуктазы являются эффективной и часто используемой терапией при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Однако возникают вопросы, связанные с профилем безопасности данной группы препаратов. Постфинастеридный синдром — противоречивый синдром, связанный с совокупностью сексуальных, соматических и психических симптомов, развивающийся во время или после прекращения прием финастерида и сохраняющийся после его отмены. Учитывая общность механизмов действия финастерида и дутастерида, можно предположить, что термин «постфинастеридный синдром» распространяется на всю группу ингибиторов 5-α редуктазы. На сегодняшний день нет однозначного понимания причин и патофизиологических механизмов развития этого состояния. Неоднозначные результаты завершённых исследований по изучению психологических, метаболических и сексуальных нарушений при приёме ингибиторов 5-α редуктазы говорят о возможности рассмотрения данного феномена как одного из представителей «загадочных болезней», носящих исключительно психосоциальную природу. Кроме того, отсутствие понимания причин и механизмов посфинастеридного синдрома, демонстрируют необходимость проведения дополнительных исследований в этом направлении с учётом погрешностей предыдущих работ.

Конфликт интересов. Александр A. Галушкин и Дмитрий Г. Лихих являются сотрудниками фармацевтической компании АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Михаил И. Коган заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Введение

Постфинастеридный синдром (ПФС) — синдром, связанный с совокупностью сексуальных, соматических и психических симптомов, развивающихся во время или после прекращения приёма финастерида и сохраняющийся после его отмены [1]. Учитывая общность механизмов действия финастерида и дутастерида, есть предположение, что термин ПФс может распространяться на всю группу ингибиторов 5-а редуктазы (5-АРИ).

ПФС включает следующие симптомы [1]:

снижение либидо;
эректильная дисфункция;
эякуляторное расстройство.

сыпь на коже;
гинекомастия;
повышенная утомляемость;
мышечная слабость;
снижение слуха;
метаболические расстройства.

склонность к нанесению себе увечий;
снижение памяти и когнитивных функций;
депрессия.

В настоящее время нет однозначного понимания причин и патофизиологических механизмов развития ПФС.

Исследование механизмов патогенеза ПФС выявило влияние ингибирования фермента 5-а редуктазы на концентрацию нейроактивных стероидов, таких как тетрагидропрогестерон (ал- лопрегнанолон), изопрегнанолон, прегнанолон, прогестерон, дегидроэпиандростерон, и снижение чувствительности А-подтипа рецепторов к у-аминомаслянной кислоте (ГАМК) 3. Поскольку считается, что нейростероиды обладают анксиолитическим, антидепрессивным действием, а также улучшают когнитивные функции и играют роль в нейропротекции, теоретически можно предположить отрицательное действие применения 5-АРИ на психические функции. Кроме того, было выявлено снижение допами- нергической передачи сигналов, а ведь допамин является одним из основных нейротрансмиттеров, определяющих сексуальное поведение [7]. Нужно отметить, что данные изменения имели место у крайне малого числа пациентов, принимающих 5-АРИ, что может свидетельствовать о роли эпигенетических механизмов, которые не изучены при ПФС. Стоит сказать также, что вышеуказанные результаты были получены в пилотных исследованиях с малой выборкой и клиническая значимость этих находок в полной мере не известна.

С целью связать выявленные биохимические изменения с клиническими проявлениями ПФС были проведены фармако-эпидемиологические исследования, которые показали возможное влияние 5-АРИ на увеличение частоты развития депрессии [8], сахарного диабета 2 типа [9], но вместе с тем не выявили влияния на частоту суицидов [8] и возникновения эректильной дисфункции [10, 11]. Необходимо отметить, что данные исследования являлись ретроспективными, популяционными, что снижает их ценность. Кроме того, в исследованиях изучали влияние 5-АРИ при их применении и не рассматривали нежелательные явления развивающиеся после отмены терапии.

Психические нарушения

В популяционном ретроспективном исследовании с участием 186 000 пациентов старше 65 лет, проведённом в Онтарио, Канада (W. Blayne et al., 2017) выявлено, что приём 5-АРИ не влиял на частоту самоубийств (ОШ 0,88; 95 % Cl 0,531,45), однако увеличивал число эпизодов нанесения себе увечий в первые 18 месяцев (ОШ 1,88; 95 % Cl 1,34-2,64) и новых случаев депрессии на протяжении всего исследования (ОШ 1,94; 95 % Cl 1,73-2,16). При этом авторы отмечают возможность влияния тяжести симптомов нижних мочевых путей (СНМП) на частоту возникновения эпизодов нанесения увечий или депрессивных состояний. В таком случае логично предположить, что частота назначения 5-АРИ была выше у пациентов с более тяжёлыми СНМП. В исследовании отсутствовал контроль приёма назначенной терапии, а также изначального психического состояния пациентов. В заключении делается вывод о том, что абсолютный риск самоповреждений и депрессии был крайне низким (17 случаев нанесения увечий себе и 237 случаев депрессии на 100 000 пациентов), вместе с тем потенциальные выгоды применения 5-АРИ превышают риски для большинства пациентов [8]. Нужно отметить, что предыдущие исследования также показали противоречивые данные о влиянии 5-АРИ на возникновение психических расстройств 16.

Влияние на метаболизм

Ранние исследования по влиянию 5-АРИ на метаболические нарушения в большинстве своём были малочисленными, экспериментальными и указывали на большую значимость дута- стерида в развитии сахарного диабета 2 типа, стеатоза печени 18. Одним из последних и наиболее крупных исследований в этой области была работа L. Wei et. al. (2019), в которой анализировались две крупные базы данных пациентов Великобритании и Тайвани [9]. Популяционное исследование проанализировало две когорты пациентов общей численностью 146 983 человека и показало увеличение частоты развития новых случаев сахарного диабета 2 типа как среди пациентов, получавших либо дутастерид, либо финастерид по сравнению с пациентами получавшими тамсулозин в качестве монотерапии в двух различных популяциях. При этом абсолютное число случаев развития сахарного диабета 2 типа среди пациентов, получавших 5-АРИ, было не большим (всего 1 573 новых случаев у 44 450 пациентов, применявших финастерид или дутастерид на протяжении 5 лет наблюдения). Помимо статистических недостатков когортных исследований, стоит отметить взаимосвязь между выраженностью СНМП при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и тяжестью метаболических нарушений, а также отсутствие контроля за применением терапии пациентами.

Эректильная дисфункция

В последнее время активно обсуждается влияние применения 5-АРИ на эректильную функцию. Рандомизированные клинические исследования с плацебо-контролем показали наличие эректильной дисфункции у 7-9 % пациентов в группе применения 5-АРИ в качестве монотерапии или комбинации с тамсулозином в сравнении с 5 % в группе монотерапии тамсулозином. Однако, начиная со второго года, эректильная дисфункция в группе приёма 5-АРИ в составе комбинации с тамсулозином или монотерапии снижалась и статистически не различалась с группой пациентов, находящихся на монотерапии тамсулозином [20]. Учитывая отсутствие данных о частоте эректильной дисфункции до начала исследования, а также возможность эффекта «ноцебо», связанного с необходимостью информировать пациентов о всех возможных нежелательных явлениях в ходе клинического исследования, возникла необходимость в специальных исследованиях для понимания истинного риска возникновения эректильной дисфункции при применении 5-АРИ. В результате проведённого K.W. Hagberg et al. в 2016 г. когортного исследования с анализом «случай-контроль» и участием 71 849 пациентов без факторов риска эректильной дисфункции не было выявлено значимого влияния на частоту возникновения эректильной дисфункции у пациентов, получающих 5-АРИ как в монотерапии, так и в комбинации с альфа-блокатором. Тогда как была выявлена положительная корреляция между возникновением эректильной дисфункции и длительностью течения ДГПЖ вне зависимости от проводимой терапии [10]. Учитывая ограничения когортных исследований, в 2018 г. c.G. Roehrborn et al. опубликовали результаты проспективного РКИ с плацебо-контролем среди 489 сексуально активных мужчин, которые показали, что даже в течение первого года терапии дутастеридом и тамсулози- ном не было получено значимой разницы в развитии эректильной дисфункции по сравнению с плацебо [11].

Заключение

Резюмируя все вышесказанное, можно сделать вывод о том, что ПФС является недостаточно изученным и противоречивым явлением, основанным в большей степени на спорадических случаях развития гетерогенных симптомов после отмены финастерида. Данный феномен требует дополнительных исследований со специально разработанным дизайном для определения истинной распространённости состояния, факторов риска, патогенетических механизмов, учитывая концентрации нейропептидов, а также психический, метаболический и сексуальный профили пациента до применения 5-АРИ.

Список литературы

Об авторах

Александр Алексеевич Галушкин – к.м.н; научный медицинский эксперт в области урологии, антимикробной и химиотерапии компании

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
Россия
Дмитрий Геннадьевич Лихих – к.м.н.; медицинский менеджер, направление урология

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
Михаил Иосифович Коган – Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор; заведующий кафедрой урологии и репродуктивного здоровья человека (с курсом детской урологии-андрологии)

Тамсулозин + Финастерид [набор] (Tamsulosinum+ Finasteridum)

Латинское название вещества Тамсулозин + Финастерид [набор]

Tamsulosinum+ Finasteridum (род. Tamsulosini+ Finasteridi)

Фармакологическая группа вещества Тамсулозин + Финастерид [набор]

Нозологическая классификация

Фармакология

Фармакодинамика

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α₁-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (подтип α_1А), а также α₁-адренорецепторы, преимущественно находящиеся в теле мочевого пузыря (подтип α_1D). Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и улучшению функции детрузора. За счет этого уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с ДГПЖ . Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 нед после начала приема набора хотя у ряда пациентов уменьшение выраженности симптомов отмечается после приема первой дозы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с α_1В-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД.

Финастерид — синтетический 4-азастероид, специфический ингибитор внутриклеточного фермента 5-альфа-редуктазы II типа. Последний превращает тестостерон в более активный андроген — 5-альфа-дигидротестостерон (ДГТ). Нормальная функция и рост предстательной железы, в т.ч. ее гипертрофированной ткани, зависит от превращения тестостерона в ДГТ. Финастерид не действует на андрогенные рецепторы. У здоровых добровольцев пролиферация и апоптоз клеток предстательной железы сбалансированы за счет взаимодействия факторов, тормозящих и стимулирующих рост.

Хотя этиологические факторы, на молекулярном уровне вызывающие гиперплазию предстательной железы, еще не известны, вероятно, что в данном процессе играет роль ДГТ. Специфичные ингибиторы 5-альфа-редуктазы II типа снижают концентрацию ДГТ в простате и способствуют регрессии гиперплазии предстательной железы. Согласно данным клинических исследований, лечение финастеридом быстро снижает концентрацию ДГТ в плазме на 70%, что приводит к уменьшению объема предстательной железы. При постоянном приеме статистически значимые эффекты регистрируются через 3 мес (уменьшение объема железы приблизительно на 20%) и 7 мес (уменьшение выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы).

В организме человека встречаются 2 вида 5-альфа-редуктазы: I и II. Их распределение в тканях неодинаково: в простате, яичках и их придатках, головке полового члена, мошонке, семенных везикулах, печени и грудной клетке встречается изофермент II типа. Финастерид угнетает в первую очередь изофермент II типа, ответственный за бóльшую часть ДГТ в крови. Разовая доза финастерида быстро и существенно изменяет концентрацию ДГТ в плазме. Однократная доза 5 мг финастерида снижает концентрацию ДГТ в плазме на 75%, которая на 24-м ч достигает своего минимума, а затем в течение 7 дней возвращается к исходному уровню.

Финастерид не проявляет сродства к андрогенным рецепторам и не оказывает иного гормонального действия.

Специфические ингибиторы 5-альфа-редуктазы II типа за счет снижения концентрации ДГТ в простате способствовуют обратному развитию гиперплазированной простаты.

Отмечалась значительная летальность у мышей и крыс обоих полов при скармливании первым однократной дозы финастерида, равной 1500 мг/м 2 (500 мг/кг), а вторым — 2360 мг/м 2 (400 мг/кг) самкам и 5900 мг/м 2 (1000 мг/кг) самцам. Малые дозы препарата, скармливаемые беременным крысам, вызывали пороки развития гениталий у самцов-потомков.

Фармакокинетика

Всасывание. Тамсулозин всасывается в тонком кишечнике, биодоступность натощак составляет почти 100%. При приеме тамсулозина с пищей абсорбция его снижается. Для достижения одинакового уровня всасывания тамсулозин следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции, после завтрака. При приеме 1 капс. пролонгированного действия 0,4 мг после еды T_max в плазме — приблизительно 6 ч. При многократном приеме C_ss достигается к 5-му дню, когда C_max тамсулозина в плазме приблизительно в 2–3 раза выше, чем при однократном приеме. Хотя данные показатели оценивались у пожилых пациентов, предполагается, что у молодых пациентов они аналогичные. При однократном и многократном приеме могут встречаться индивидуальные колебания концентрации тамсулозина в плазме.

Распределение. Приблизительно 99% тамсулозина связывается с белками плазмы; V_d небольшой (около 0,2 л/кг).

Метаболизм. Тамсулозин метаболизируется медленно, эффект первого прохождения незначительный. Тамсулозин медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1А-адренорецепторам. Бóльшая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде. У крыс выявлена незначительная микросомальная индукция, вызванная тамсулозином. Ни один из метаболитов не проявляет большей активности, чем тамсулозин.

Выведение. Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, примерно 9% от принятой дозы — в неизмененном виде. T_1/2 тамсулозина из плазмы составляет 10 ч при однократном приеме капсулы 0,4 мг, после многократного приема — 13 ч, конечный T_1/2 — 22 ч. При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Всасывание. Быстро всасывается из ЖКТ , через 2 ч достигает C_max в плазме, равной 37 нг/мл. Абсорбция в ЖКТ завершается через 6–8 ч после приема. Прием пищи не влияет на всасывание финастерида. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80%.

Распределение. 90% циркулирующего финастерида связано с белками плазмы и не оказывает повреждающего действия при заболеваниях почек. Финастерид проникает через ГЭБ и в небольшом количестве распределяется в семенной жидкости пациентов. V_d составляет (76±14) л.

Метаболизм. Финастерид активно метаболизируется в печени путем окислительной биотрансформации. 2 из 5 метаболитов финастерида обладают слабой активностью и отвечают за 20% общего ингибирования 5-альфа-редуктазы.

Выведение. Средний T_1/2 финастерида составляет 6 ч (4–12 ч), у мужчин старше 70 лет — 8 ч (6–15 ч). При применении меченого финастерида приблизительно 39% (32–49%) введенной дозы выводилось почками в виде метаболитов. Неизмененный финастерид практически не определялся в моче. Приблизительно 57% (51–64%) общей дозы выводится через кишечник. У пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина >9 мл/мин) не выявлено отличий в экскреции финастерида. Концентрация финастерида в сперме колеблется от неопределяемой (

Длительный, 3–7-месячный прием в дозе 5 мг/сут, снижает концентрацию ДГТ в сыворотке крови на 70%.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее, но это не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы. Это касается и пациентов с почечной недостаточностью, т.к. уменьшение почечной экскреции метаболитов компенсируется увеличением выведения препарата через кишечник. Показатели фармакокинетики финастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не исследованы. Поскольку финастерид активно метаболизируется в печени, при заболеваниях печени необходим дополнительный контроль.

Применение вещества Тамсулозин + Финастерид [набор]

Лечение и контроль симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность; наличие постуральной гипотензии в анамнезе; печеночная недостаточность тяжелой степени; нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме >2 мг/дл); женщины и дети.

Ограничения к применению

Наличие риска развития обструктивной уропатии; заболевания печени; планирование оперативного лечения катаракты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Набор нельзя применять женщинам. Беременным и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками финастерида, а также следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид (использовать презерватив).

Побочные действия вещества Тамсулозин + Финастерид [набор]

Нежелательные реакции при монотерапии тамсулозином

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль; редко — обморок.

Со стороны ССС: нечасто — постуральная гипотензия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — ринит.

Со стороны ЖКТ: нечасто — запор, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, кожный зуд, крапивница; редко — ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — ретроградная эякуляция; редко — приапизм.

Нежелательные реакции при монотерапии финастеридом

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: нечасто — помутнение хрусталика.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, снижение объема эякулята, снижение либидо; нечасто — болезненность молочных желез, увеличение молочных желез, боль в яичках.

Во время постмаркетингового наблюдения описаны следующие дополнительные нежелательные реакции (данных о частоте нежелательных реакций нет): реакции гиперчувствительности, включая зуд, крапивницу, отечность губ и лица.

Нежелательные реакции комбинированного лечения

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и α₁-адреноблокатор), описаны такие же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как при монотерапии финастеридом и α₁-адреноблокатором. Тем не менее, выявлены следующие исключения: эректильная дисфункция и нарушение эякуляции выявлялись чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) отмечались чаще при монотерапии.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro печеночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома Р450) определили, что тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Дополнительное взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Не обнаружено взаимодействие при одновременном применении тамсулозина и атенолола, эналаприла, нифедипина или теофиллина.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее, изменять дозу не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме человека. Также тамсулозин не изменяет содержание свободной фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. В исследованиях in vitro печеночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома Р450) на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось взаимодействие с амитриптилином, сальбутамолом, глибенкламидом и финастеридом. Однако диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина.

Теоретически существует вероятность, что совместное применение с тамсулозином может усилить гипотензивный эффект других препаратов, таких как средства для общей анестезии или другие α₁-адреноблокаторы.

Дополнительное взаимодействие финастерида с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Не выявлено клинически значимое взаимодействие при совместном применении финастерида со следующими ЛС: варфарин, ингибиторы АПФ , α₁-адреноблокаторы, теофиллин, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, бета-адреноблокаторы, диуретики, нитраты, БКК , противосудорожные средства, НПВС , бензодиазепины, хинолоны, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Передозировка

Не описано случаев одновременной передозировки финастерида и тамсулозина.

Не имеется клинических данных о передозировке тамсулозина. Теоретически острая передозировка тамсулозина может вызвать артериальную гипотензию, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям.

Для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить, при необходимости следует применить плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, вазопрессорные препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек. Не показано проведение диализа вследствие значительного связывания тамсулозина с белками плазмы. Для уменьшения абсорбции целесообразно вызвать рвоту. Промывание желудка после приема большого количества препарата следует проводить вместе с назначением активированного угля и осмотического слабительного (например сульфат натрия).

Применение однократной дозы финастерида 400 мг и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 мес не выявили нежелательных реакций. При передозировке специфическое лечение не требуется.

Способ применения и дозы

Внутрь, ежедневно, в суточной дозе 0,4 мг тамсулозина и 5 мг финастерида.

Меры предосторожности

При оценке показателя ПСА необходимо учитывать тот факт, что при лечении финастеридом концентрация ПСА снижается. У большинства пациентов концентрация ПСА быстро снижается в течение первого месяца лечения, а затем стабилизируется на новом исходном уровне. Данный посттерапевтический исходный уровень приблизительно равен половине дотерапевтического значения. Таким образом, в типичных случаях лечения финастеридом в течение 6 мес и более показатель ПСА необходимо удваивать для сравнения с нормальными значениями у пациентов, не принимающих финастерид. Не выявлено каких-либо других различий в стандартных лабораторных показателях между пациентами, получающими плацебо или финастерид.

До начала лечения пациент должен быть обследован для исключения наличия других заболеваний, которые проявляются теми же симптомами, что и ДГПЖ . До лечения и регулярно во время лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение ПСА.

Пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или выраженным затруднением мочеиспускания необходимо обследовать для выявления обструктивной уропатии.

Меры предосторожности при применении тамсулозина:

- как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может снижаться АД , что в редких случаях приводит к обмороку. При первых признаках постуральной гипотензии (например головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов;

- интраоперационный синдром атоничной радужки (САР, вариант синдрома маленького зрачка) наблюдался во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, принимающих тамсулозин. Интраоперационный САР может повысить частоту осложнений операции. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином пациентов, которым планируется хирургическое лечение катаракты. Прекращение приема тамсулозина за 1–2 нед до операции обычно уменьшает риск, однако пока не установлены оптимальные сроки прекращения его приема. Для профилактики развития интраоперационного САР хирург и офтальмологи в предоперационном периоде должны выяснить, принимал ли пациент тамсулозин ранее или продолжает его прием. Это позволит предпринять соответствующие меры во время планирования и в ходе оперативного вмешательства.

Меры предосторожности при применении финастерида:

- данные о возможности поступления финастерида в организм при ручном разделении таблетки или во время полового акта при контакте с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид, отсутствуют. В связи с этим беременным и женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется делить таблетки руками, следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками, а также с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид. Поскольку длительность наличия финастерида в семенной жидкости мужчины после прекращения приема препарата неизвестна, необходимо соблюдать такие меры предосторожности в течение 2 мес после окончания лечения.

Влияние финастерида на концентрацию ПСА и диагностику рака предстательной железы

До начала лечения и периодически во время лечения финастеридом необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и при необходимости определять концентрацию ПСА . У мужчин с ДГПЖ значение ПСА , находящееся в пределах нормы вследствие применения финастерида, не исключает наличие рака предстательной железы.

Применение финастерида снижает концентрацию ПСА в сыворотке крови приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ даже при наличии рака предстательной железы. Снижение концентрации ПСА отмечается во всем диапазоне его значений и может быть различным у разных пациентов. При оценке показателя ПСА необходимо учитывать, что снижение ПСА в плазме у пациентов с ДГПЖ , принимающих финастерид, не позволяет исключить наличие рака предстательной железы. У пациентов, принимающих финастерид в течение 6 мес и более, значение ПСА необходимо удваивать для сравнения с нормальными показателями у пациентов, не принимающих финастерид. Такая корректировка позволяет сохранить чувствительность и специфичность определения показателя ПСА и обеспечивает возможность диагностики рака предстательной железы.

При постоянном повышении концентрации ПСА у мужчин, принимающих финастерид, следует провести тщательное обследование. При этом нельзя исключить возможность нарушения режима дозирования, указанного в инструкции по применению финастерида.

Финастерид существенно не снижает долю свободного ПСА и отношение свободного ПСА к общему; этот показатель остается неизменным при лечении финастеридом. При определении доли свободного ПСА для диагностики рака предстательной железы коррекция не требуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не выявлено подобных эффектов финастерида. Специально такие эффекты тамсулозина не исследовались. Однако следует учитывать возможность появления сонливости, нарушения четкости зрения, головокружения, обмороков у некоторых пациентов, в связи с чем им следует временно воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами с повышенным риском травматизма.

Читайте также: