Фукозидоз. Ювенильный сульфатидоз

Обновлено: 29.04.2024

Лизосомальные болезни накопления ( LSDs ; / ˌ l aɪ s ə s oʊ m əl / ) представляют собой группу из более чем 70 редких наследственных нарушений обмена веществ , возникающих в результате дефектов лизосомальной функции. [1] [2] Лизосомы представляют собой мешочки ферментов внутри клеток, которые переваривают большие молекулы и передают фрагменты в другие части клетки для повторного использования. Этот процесс требует нескольких критических ферментов. Если один из этих ферментов дефектен из-за мутации, большие молекулы накапливаются внутри клетки, в конечном итоге убивая ее. [3]

Лизосомальные нарушения накопления вызываются лизосомной дисфункцией, как правило, вследствие дефицита одного фермента, необходимого для метаболизма липидов , гликопротеинов ( сахаросодержащих белков) или так называемых мукополисахаридов . По отдельности ЗУД встречаются с частотой менее 1:100 000; однако в группе заболеваемость составляет примерно 1: 5 000 - 1: 10 000. [4] [5] Большинство этих заболеваний наследуются аутосомно-рецессивно , например, болезнь Ниманна-Пика, тип С , но некоторые из них наследуются рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой , например, болезнь Фабри и синдром Хантера (МПС II).

Лизосомы обычно называют центром рециркуляции клеток, потому что они перерабатывают нежелательный материал в вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют это нежелательное вещество с помощью ферментов , узкоспециализированных белков, необходимых для выживания. Лизосомальные расстройства обычно возникают, когда определенный фермент присутствует в слишком малом количестве или вообще отсутствует. При этом в клетке накапливаются вещества. Другими словами, когда лизосома не функционирует нормально, в клетке накапливаются избыточные продукты, предназначенные для распада и переработки.

Как и другие генетические заболевания , люди наследуют лизосомные болезни накопления от своих родителей. Хотя каждое заболевание возникает в результате различных генных мутаций, которые приводят к дефициту активности ферментов, все они имеют общую биохимическую характеристику — все лизосомные расстройства возникают в результате аномального накопления веществ внутри лизосом.

ЗСД поражают в основном детей, и они часто умирают в молодом возрасте, многие в течение нескольких месяцев или лет после рождения.

Содержание

ЗУД, как правило, классифицируются по характеру основного хранимого материала и могут быть в целом разбиты на следующие группы :

    (E75) Нарушения накопления липидов
      , в том числе болезни Гоше и Нимана-Пика (Е75.0-Е75.1) (включая болезнь Тея-Сакса (E75.2)

    Кроме того, болезнь накопления гликогена II типа (болезнь Помпе) также является дефектом лизосомального метаболизма [6] , хотя в остальном она классифицируется как E74.0 в МКБ-10. Цистиноз — ЗУД, характеризующийся аномальным накоплением аминокислоты цистина.

    В качестве альтернативы белкам-мишеням, ЗУД можно классифицировать по типу белка, дефицит которого вызывает его накопление.

    Тип дефектного белка Примеры заболеваний Дефицит белка
    Лизосомальные ферменты в первую очередь Болезнь Тея-Сакса , I-клеточная болезнь, [7] сфинголипидозы (например, болезнь Краббе , ганглиозидоз : Гоше , болезнь Нимана-Пика и гликолипиды : метахроматическая лейкодистрофия ), дефицит лизосомальной кислой липазы Различный
    Посттрансляционная модификация ферментов Множественный дефицит сульфатазы Множественные сульфатазы
    Мембранные транспортные белки Муколипидоз типа II и IIIA N-ацетилглюкозамин-1-фосфаттрансфераза
    Белки, защищающие ферменты галактосиалидоз Катепсин А
    Растворимые неферментативные белки Дефицит GM2-AP, вариант AB, болезнь Нимана-Пика, тип C 2 ГМ2-АП , НПС2
    Трансмембранные белки Дефицит SAP Белки-активаторы сфинголипидов
    Болезнь Нимана-Пика, тип С 1 NPC1
    болезнь Салла Сиалин
    Если в полях не указано иное, применимая ссылка: [8]

    • Инфантильное начало
    • Позднее начало
        (альфа-галактозидаза А) (альфа-галактозидаза B)
      • Инфантильный
      • несовершеннолетний
      • Взрослый / хронический
      • Инфантильный
      • несовершеннолетний
      • Начало во взрослом возрасте
      • Дефицит ювенильной гексозаминидазы А
      • Хронический дефицит гексозаминидазы А
        • Тип I
        • Тип II
        • Тип III
          • Раннее начало
          • Позднее начало
          • Введите
          • Тип Б
            • Дефицит сапозина B
            • Тип I
              • МПС I синдром Гурлера
              • МПС ИС синдром Шейе
              • MPS I HS Синдром Гурлера-Шейе
              • MPS III A (тип A)
              • MPS III B (тип B)
              • MPS III C (тип C)
              • MPS III D (тип D)
              • МПС ИВА (тип А)
              • МПС IVB (тип B)
              • Тип I ( сиалидоз )
              • Тип II ( I-клеточная болезнь )
              • Тип III (полидистрофия псевдо-Гурлера/ дефицит фосфотрансферазы )
              • Тип IV ( дефицит муколипидина 1 )
              • Тип D
              • Тип 1 Болезнь Сантавуори-Халтиа / младенческий НКЛ (CLN1 PPT1 )
              • Тип 2 Болезнь Янского-Бильшовского / поздний младенческий НКЛ (CLN2/LINCL TPP1 )
              • Тип 3 Болезнь Баттена-Шпильмейера-Фогта / ювенильный НКЛ ( CLN3 )
              • Болезнь Куфса 4 типа /НКЛ взрослых ( CLN4 )
              • Финский вариант типа 5 / поздний инфантильный ( CLN5 )
              • Тип 6 Поздний инфантильный вариант ( CLN6 )
              • Тип 7 CLN7
              • Северная эпилепсия 8 типа ( CLN8 )
              • Тип 8 Турецкий поздний инфантильный ( CLN8 )
              • Тип 9 немецкий / сербский поздний инфантильный (неизвестно)
              • Тип 10 Врожденный дефицит катепсина D ( CTSD )

              Лизосомальные транспортные болезни

              Болезни накопления гликогена

              Симптомы ЛСД варьируются в зависимости от конкретного расстройства и других переменных, таких как возраст начала, и могут быть от легких до тяжелых. Они могут включать задержку развития, двигательные расстройства, судороги , деменцию , глухоту и/или слепоту . У некоторых людей с ЛСД увеличена печень или селезенка , проблемы с легкими и сердцем , а кости растут ненормально. [10]

              Большинство пациентов первоначально проходят скрининг с помощью ферментного анализа, который является наиболее эффективным методом постановки окончательного диагноза. [10] В некоторых семьях, где известны мутации, вызывающие заболевание, и у некоторых генетических изолятов может быть выполнен анализ мутаций. Кроме того, после постановки диагноза с помощью биохимических методов может быть выполнен анализ мутаций при определенных заболеваниях. [ нужна ссылка ]

              Лекарства от лизосомных болезней накопления не известны, и лечение в основном симптоматическое, хотя с некоторым успехом были опробованы трансплантация костного мозга и заместительная ферментная терапия (ФЗТ). [11] [12] ФЗТ может свести к минимуму симптомы и предотвратить необратимые повреждения организма. [13] Кроме того, в специализированных центрах по ряду этих заболеваний проводится трансплантация пуповинной крови . Кроме того, для некоторых из этих заболеваний в настоящее время оценивается терапия по уменьшению количества субстрата , метод, используемый для уменьшения производства запасающего материала. Кроме того, шаперонная терапия , метод, используемый для стабилизации дефектных ферментов, вырабатываемых пациентами, изучается для некоторых из этих расстройств. Экспериментальный метод генной терапии может предложить лекарства в будущем. [14] [15]

              Недавно было показано, что амброксол повышает активность лизосомального фермента глюкоцереброзидазы, поэтому он может быть полезным терапевтическим средством как при болезни Гоше, так и при болезни Паркинсона . [16] [17] Амброксол запускает секрецию лизосом из клеток, индуцируя рН-зависимое высвобождение кальция из кислых запасов кальция. [18] Таким образом, освобождение клетки от накопления продуктов деградации является предполагаемым механизмом, с помощью которого этот препарат может помочь. [ нужна ссылка ]

              Болезнь Тея -Сакса была первой из этих болезней, которая была описана в 1881 году, за ней последовала болезнь Гоше в 1882 году . и охарактеризовали лизосому как клеточную органеллу, ответственную за внутриклеточное пищеварение и рециркуляцию макромолекул . Это был научный прорыв, который привел к пониманию физиологических основ ЛСД. Болезнь Помпе была первым заболеванием, которое было идентифицировано как ЗУД в 1963 году, когда Л. Херс сообщил о причине дефицита α-глюкозидазы. Она также предположила, что другие заболевания, такие как мукополисахаридоз , возможно, из-за дефицита ферментов. [ нужна ссылка ]

              Фукозидоз. Ювенильный сульфатидоз

              Фукозидоз. Ювенильный сульфатидоз

              Фукозидоз описан P. Durand и др. в 1967 г., наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
              В основе патогенеза фукозидоза лежит генерализованное отсутствие лизосомного фермента a-L-фукозидазы, участвующего в расщеплении фукозосодержащих соединений — гликолипидов и др. В результате в печени и в мозге больных накапливаются фукозосодержащие церамид олигогексозиды (гликосфинголипиды).

              Клинически заболевание подразделяется на 2 варианта. Первый вариант проявляется на 2-м году жизни задержкой психомоторного развития. Затем появляются и прогрессируют неврологические симптомы: спастический тетрапарез, тремор, постепенное снижение реакции на окружающее. Обычно гаргоилоподобные деформации выражены умеренно. В потовой жидкости повышена концентрация натрия и хлоридов.

              При втором варианте неврологическая симптоматика менее выражена и прогрессирует медленнее; концентрация электролитов в потовой жидкости нормальная. Однако для этой формы помимо неврологических и гаргоилоподобных нарушений характерны кожные симптомы в виде диффузной ангиокератомы туловища.

              фукозидоз

              При обеих формах заболевания течение быстро прогрессирующее, больные погибают на протяжении 2—4 лет.
              Рентгенологически выявляется легкий множественный дизостоз с микроцефалией, пониженной прозрачностью костей черепа и передневерхней гипоплазией тел позвонков.

              Лимфоциты периферической крови вакуолизированы. Клетки костного мозга и кожные фибробласты нормальные. В гепатоцитах и купферовских клетках повышено содержание суданофильных веществ. Аналогичные включения содержат также нейроны.

              Ювенильный сульфатидоз. Заболевание описано Е. Austin в 1965 г., наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
              В основе его патогенеза, по-видимому, лежит дефицит в печени и мозге всех трех изоферментов арилсульфатазы А, участвующих в катаболизме сульфатированных кислых мукополисахаридов и сфинголипидов.

              Заболевание проявляется с рождения замедленным психомоторным развитием. К 2 годам дети могут сидеть, иногда ходить и говорить отдельные слова. Затем появляются и постепенно нарастают явления спастического тетрапареза, миоклонические судороги, грубый тремор при возбуждении, нистагм. Характерна слабо выраженная гротескность черт лица, «куриная грудь», низкорослость. Печень и селезенка не увеличиваются. Роговицы прозрачны, но определяется бледность дисков зрительных нервов и гипопигментация сетчатки. В терминальной стадии (больные погибают до наступления пубертатного периода) отмечаются тяжелые флексорные контрактуры суставов и арефлексия.

              Рентгенологическая картина характеризуется большим черепом с широким турецким седлом, дисплазией тел позвонков, деформацией костей таза и расширением диафизов длинных трубчатых костей (легкий множественный дизостоз).

              Лимфоциты периферической крови вакуолизированы и наполнены необычными гранулами. В костном мозге наряду с гранулированными миелоидными клетками присутствуют типичные клетки Buhot. С мочой выделяется повышенное количество дерматани гепаран-сульфата, а также сульфатидов. В ликворе повышен уровень белка. Могут быть неспецифические отклонения на ЭЭГ и ЭМГ. В биопсированном икроножном нерве определяется метахроматическая дегенерация миелина.

              Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
              См. подробнее в пользовательском соглашении.

              Множественная сульфатазная недостаточность

              Мно́жественная сульфата́зная недоста́точность (сульфатидо́з ювени́льный [1] , боле́знь О́стина [2] [3] , мукосульфатидо́з [2] ) — очень редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления [4] [5] [6] . Болезнь развивается в результате недостаточности формилглицинсинтезирующего фермента [7] [8] , активирующего некоторые сульфатазы, среди которых три изофермента арилсульфатазы A, B, C [9] и другие сульфатазы [5] [10] . Клиническая картина заболевания напоминает позднюю инфантильную форму метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза [9] [11] .

              Содержание

              Эпоним

              Данное заболевание названо в честь Джеймса Остина (James H. Austin), описавшего её в 1963 году [9] .

              Эпидемиология

              Наследование

              Болезнь Остина наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования [3] [5] [6] . Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

              Патогенез

              Множественная сульфатазная недостаточность развивается в результате недостаточности сульфатаз, вызванной мутациями гена SUMF1, расположенного на коротком плече 3-й хромосомы (3p26), который кодирует формилглицинсинтезирующий фермент (англ. FGE ) [12] [13] . В результате генетических мутаций в клетках синтезируются неактивная форма FGE [14] — фермента, необходимого для посттрансляционной модификации остатков цистеина в активных центрах сульфатаз и синтеза формилглицина [15] , вследствие чего сульфатазы не обладают активностью, необходимой для нормального разрушения и утилизации сульфат-содержащих комплексов муколипидов и мукополисахаридов внутри лизосом [16] .

              Клиническая картина

              Развитие патологической симптоматики связано с накоплением сложных липидов и мукополисахаридов внутри лизосом. Симптомы обычно появляются в возрасте от одного до двух лет. Клиническая картина объединяет признаки метахроматической лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз [17] (связан с недостаточностью сульфатазы стероидов) [5] . Проявляется отставанием двигательного и психического развития с признаками, сочетающими неврологические расстройства с тяжёлой умственной отсталостью [18] . Клинические симптомы включают загрубевшие черты лица, глухоту, ихтиоз [17] , увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия) [19] . Встречаются аномалии скелета (искривление позвоночника и деформация грудной клетки). Кожа пациентов, как правило, сухая. Такие дети развиваются медленнее ровесников, отмечается задержка речевого развития и навыков ходьбы.

              Прогноз

              Неблагоприятный — болезнь заканчивается летальным исходом к 10 — 13 годам жизни [3] .

              См. также

              Напишите отзыв о статье "Множественная сульфатазная недостаточность"

              Примечания

              Литература

              • Справочник неврологии под редакцией М. Самуэльса

              Ссылки

              Восковидный липофусциноз нейронов (тип 1 • тип 2 • тип 3 • тип 4 • тип 5 • тип 6 • тип 7 • тип 8 • тип 9 • тип 10)

              Отрывок, характеризующий Множественная сульфатазная недостаточность

              Расходившееся звездой по Москве всачивание французов в день 2 го сентября достигло квартала, в котором жил теперь Пьер, только к вечеру.
              Пьер находился после двух последних, уединенно и необычайно проведенных дней в состоянии, близком к сумасшествию. Всем существом его овладела одна неотвязная мысль. Он сам не знал, как и когда, но мысль эта овладела им теперь так, что он ничего не помнил из прошедшего, ничего не понимал из настоящего; и все, что он видел и слышал, происходило перед ним как во сне.
              Пьер ушел из своего дома только для того, чтобы избавиться от сложной путаницы требований жизни, охватившей его, и которую он, в тогдашнем состоянии, но в силах был распутать. Он поехал на квартиру Иосифа Алексеевича под предлогом разбора книг и бумаг покойного только потому, что он искал успокоения от жизненной тревоги, – а с воспоминанием об Иосифе Алексеевиче связывался в его душе мир вечных, спокойных и торжественных мыслей, совершенно противоположных тревожной путанице, в которую он чувствовал себя втягиваемым. Он искал тихого убежища и действительно нашел его в кабинете Иосифа Алексеевича. Когда он, в мертвой тишине кабинета, сел, облокотившись на руки, над запыленным письменным столом покойника, в его воображении спокойно и значительно, одно за другим, стали представляться воспоминания последних дней, в особенности Бородинского сражения и того неопределимого для него ощущения своей ничтожности и лживости в сравнении с правдой, простотой и силой того разряда людей, которые отпечатались у него в душе под названием они. Когда Герасим разбудил его от его задумчивости, Пьеру пришла мысль о том, что он примет участие в предполагаемой – как он знал – народной защите Москвы. И с этой целью он тотчас же попросил Герасима достать ему кафтан и пистолет и объявил ему свое намерение, скрывая свое имя, остаться в доме Иосифа Алексеевича. Потом, в продолжение первого уединенно и праздно проведенного дня (Пьер несколько раз пытался и не мог остановить своего внимания на масонских рукописях), ему несколько раз смутно представлялось и прежде приходившая мысль о кабалистическом значении своего имени в связи с именем Бонапарта; но мысль эта о том, что ему, l'Russe Besuhof, предназначено положить предел власти зверя, приходила ему еще только как одно из мечтаний, которые беспричинно и бесследно пробегают в воображении.
              Когда, купив кафтан (с целью только участвовать в народной защите Москвы), Пьер встретил Ростовых и Наташа сказала ему: «Вы остаетесь? Ах, как это хорошо!» – в голове его мелькнула мысль, что действительно хорошо бы было, даже ежели бы и взяли Москву, ему остаться в ней и исполнить то, что ему предопределено.
              На другой день он, с одною мыслию не жалеть себя и не отставать ни в чем от них, ходил с народом за Трехгорную заставу. Но когда он вернулся домой, убедившись, что Москву защищать не будут, он вдруг почувствовал, что то, что ему прежде представлялось только возможностью, теперь сделалось необходимостью и неизбежностью. Он должен был, скрывая свое имя, остаться в Москве, встретить Наполеона и убить его с тем, чтобы или погибнуть, или прекратить несчастье всей Европы, происходившее, по мнению Пьера, от одного Наполеона.
              Пьер знал все подробности покушении немецкого студента на жизнь Бонапарта в Вене в 1809 м году и знал то, что студент этот был расстрелян. И та опасность, которой он подвергал свою жизнь при исполнении своего намерения, еще сильнее возбуждала его.
              Два одинаково сильные чувства неотразимо привлекали Пьера к его намерению. Первое было чувство потребности жертвы и страдания при сознании общего несчастия, то чувство, вследствие которого он 25 го поехал в Можайск и заехал в самый пыл сражения, теперь убежал из своего дома и, вместо привычной роскоши и удобств жизни, спал, не раздеваясь, на жестком диване и ел одну пищу с Герасимом; другое – было то неопределенное, исключительно русское чувство презрения ко всему условному, искусственному, человеческому, ко всему тому, что считается большинством людей высшим благом мира. В первый раз Пьер испытал это странное и обаятельное чувство в Слободском дворце, когда он вдруг почувствовал, что и богатство, и власть, и жизнь, все, что с таким старанием устроивают и берегут люди, – все это ежели и стоит чего нибудь, то только по тому наслаждению, с которым все это можно бросить.
              Это было то чувство, вследствие которого охотник рекрут пропивает последнюю копейку, запивший человек перебивает зеркала и стекла без всякой видимой причины и зная, что это будет стоить ему его последних денег; то чувство, вследствие которого человек, совершая (в пошлом смысле) безумные дела, как бы пробует свою личную власть и силу, заявляя присутствие высшего, стоящего вне человеческих условий, суда над жизнью.
              С самого того дня, как Пьер в первый раз испытал это чувство в Слободском дворце, он непрестанно находился под его влиянием, но теперь только нашел ему полное удовлетворение. Кроме того, в настоящую минуту Пьера поддерживало в его намерении и лишало возможности отречься от него то, что уже было им сделано на этом пути. И его бегство из дома, и его кафтан, и пистолет, и его заявление Ростовым, что он остается в Москве, – все потеряло бы не только смысл, но все это было бы презренно и смешно (к чему Пьер был чувствителен), ежели бы он после всего этого, так же как и другие, уехал из Москвы.
              Физическое состояние Пьера, как и всегда это бывает, совпадало с нравственным. Непривычная грубая пища, водка, которую он пил эти дни, отсутствие вина и сигар, грязное, неперемененное белье, наполовину бессонные две ночи, проведенные на коротком диване без постели, – все это поддерживало Пьера в состоянии раздражения, близком к помешательству.

              Был уже второй час после полудня. Французы уже вступили в Москву. Пьер знал это, но, вместо того чтобы действовать, он думал только о своем предприятии, перебирая все его малейшие будущие подробности. Пьер в своих мечтаниях не представлял себе живо ни самого процесса нанесения удара, ни смерти Наполеона, но с необыкновенною яркостью и с грустным наслаждением представлял себе свою погибель и свое геройское мужество.
              «Да, один за всех, я должен совершить или погибнуть! – думал он. – Да, я подойду… и потом вдруг… Пистолетом или кинжалом? – думал Пьер. – Впрочем, все равно. Не я, а рука провидения казнит тебя, скажу я (думал Пьер слова, которые он произнесет, убивая Наполеона). Ну что ж, берите, казните меня», – говорил дальше сам себе Пьер, с грустным, но твердым выражением на лице, опуская голову.
              В то время как Пьер, стоя посередине комнаты, рассуждал с собой таким образом, дверь кабинета отворилась, и на пороге показалась совершенно изменившаяся фигура всегда прежде робкого Макара Алексеевича. Халат его был распахнут. Лицо было красно и безобразно. Он, очевидно, был пьян. Увидав Пьера, он смутился в первую минуту, но, заметив смущение и на лице Пьера, тотчас ободрился и шатающимися тонкими ногами вышел на середину комнаты.

              Муколипидозы

              Эта группа системных заболеваний характеризуется накопле­нием мукополисахаридов, а также липидов (сфинголипидов, гли­колипидов) в висцеральных и мезенхимальных клетках. Липиды накапливаются также в клетках нервной системы.

              Исторически эти заболевания описывались либо как мукополисахаридозы без избыточного выведения с мочой кислых гликозамингликанов либо как атипичные формы липидозов.

              Клинически муколипидозы сходны с мукополисахаридозами в отношении дисморфизма, обозначаемого термином гаргоилизм, и деформаций скелета. С другой стороны муколипидозам свойст­венны некоторые черты ганглиозидозов (амавротических идио­тий) — вакуолизация лейкоцитов, клеток костного мозга и других органов, симптом «вишневой косточки» на глазном дне и мета- хроматическая дегенерация периферических нервов.

              По классификации, предложенной I. Зргап^ег и Н. \У1ес1етап (1970), выделяют следующие клинико-морфологические типы му- колипидозов: ганглиозидозы Сш1 I и II типов (нейровисцеральный липидоз Нормана—Ландинга и болезнь Дерри), фукозидов, манно- зидоз, ювенильный сульфатидоз аустиновского типа, муколипидо­зы I, II и III типов (липомукополисахаридоз, болезнь 1-клеток и псевдополидистрофия). Позднее были описаны III и IV типы ганглиозидов От], муколииидоз IV типа и ряд других недиффе­ренцированных форм.

              Ганглиозидоз Сш1 I типа (нейровисцеральный липидоз, болезнь Нормана—Ландинга). Заболевание описано В. ЬашНпд и др. в

              1964 г. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

              В основе патогенеза заболевания лежит дефицит лизосомного фермента кислой р~галактозидазы (всех трех ее изоферментов — А, В и С), который в норме отщепляет терминальную галактозу от ганглиозидов Ст\ и от кератансульфата. При дефиците фер­мента эти вещества не катаболизируются и накапливаются внутри- клеточно.

              Заболевание проявляется вскоре после рождения общей мы­шечной гипотонией, отставанием физического и психомоторного развития.

              Появляются отек и гротескность черт лица, как при синдроме Гурлера или гипотиреозе, с западением корня носа, гипертелоризмом, высоким нёбом, длинной верхней губой и мак- роглоссией. Десны гипертрофированы, кисти рук короткие и тол­стые, рано появляется кифосколиоз и развиваются множествен­ные флексорные контрактуры суставов. На 2-м полугодии жизни Увеличивается печень и у 80% больных определяется спленомега- лия. При офтальмоскопическом исследовании в 50% случаев

              выявляется симптом «вишневой косточки» на глазном дне. Выра­женность указанных симптомов постепенно нарастает. В начале 2-го года жизни появляются и быстро прогрессируют мозговые симптомы: сначала повышается реакция на звук, затем реакция на окружающее постепенно утрачивается, нарушается глотание вплоть до необходимости питания через зонд, появляются тони- ко-клонические судороги и развивается амавроз. Больные погиба­ют в возрасте до 2—3 лет.

              Рентгенологическая картина скелета описывается термином тяжелый множественный дизостоз (см. мукополисахаридозы).

              При исследовании форменных элементов крови выявляются вакуолизированные лимфоциты, фракция которых составляет от

              10 до 80%. В костном мозге присутствуют вакуолизированные гистиоциты. В мочевом осадке — одноядерные пенистые клетки. В биоптатах печени определяются вакуолизированные купферов- ские клетки, в почках — вакуолизация клеток клубочкового эпите­лия (поражение почек характерно только для этой формы липи- доза), вакуолизированы также кожные фибробласти. Гистохими­чески все эти клетки дают положительную реакцию на кислый мукополисахарид (кератансульфат) и суданофильны (богаты ли­пидами — ганглиозидами С1П1).

              Помимо описанного выше заболевания известен другой тип ге­нерализованного ганглиозидоза Спм, характеризующийся боль­шей остаточной активностью кислой Р-галактозидазы в лейкоци­тах и кожных фибробластах (А. Вепзоп, 8. ВаЬапк, 1976).

              Ганглиозидоз Сш1 II типа (болезнь Дерри). Заболевание опи­сано М. СопаЪаз и др. в 1965 г., наследуется аутосомно-рецее- сивно.

              В основе патогенеза ганглиозидоза Ош1 II типа, так же как и при I типе, лежит дефицит кислой р-галактозидазы, однако в отличие от последнего снижается активность только изофермен­тов В и С. Поэтому нарушение катаболизма ганглиозидов и кера- тансульфата не столь генерализованное и течение заболевания более длительное.

              На 1-м году жизни ребенок развивается нормально, однако у него может быть повышенная реакция на звук и другие раздра­жители. Заболевание проявляется на 2-м году жизни синдромом прогрессирующего поражения мозга. Походка ребенка становится неловкой, затрудняется речь. При неврологическом исследовании выявляются локомоторная атаксия, мышечная гипотония и повы­шение сухожильных рефлексов. Указанные нарушения быстро прогрессируют, нарастает атаксия, спастическая тетраплегия, по­являются клонические судороги или миоклонии, может развиться амавроз. Больной перестает реагировать на окружающее. Терми­нальная стадия характеризуется развитием децеребрационной ри­гидности. Длительность жизни больного — до 10 лет.

              Фукозидоз. Фукозидоз описан Р. Бигапс! и др. в 1967 г., на­следуется по аутосомно-рецессивному типу.

              В основе патогенеза фукозидоза лежит генерализованное от­сутствие лизосомного фермента а-Ь-фукозидазы, участвующего в расщеплении фукозосодержащих соединений гликолипидов и др. В результате в печени и в мозге больных накапливаются фукозосодержащие церамид олигогексозиды (гликосфинголипиды).

              Клинически заболевание подразделяется на 2 варианта. Пер­вый вариант проявляется на 2-м году жизни задержкой психомо­торного развития. Затем появляются и прогрессируют неврологи­ческие симптомы: спастический тетрапарез, тремор, постепенное снижение реакции на окружающее. Обычно гаргоилоподобные деформации выражены умеренно. В потовой жидкости повышена концентрация натрия и хлоридов.

              При втором варианте неврологическая симптоматика менее выражена и прогрессирует медленнее; концентрация электроли­тов в потовой жидкости нормальная. Однако для этой формы по­мимо неврологических и гаргоилоподобных нарушений характер­ны кожные симптомы в виде диффузной ангиокератомы туло­вища.

              При обеих формах заболевания течение быстро прогрессирую­щее, больные погибают на протяжении 2—4 лет.

              Рентгенологически выявляется легкий множественный дизо- стоз с микроцефалией, пониженной прозрачностью костей черепа и передневерхней гипоплазией тел позвонков.

              Лимфоциты периферической крови вакуолизированы. Клетки костного мозга и кожные фибробласты нормальные. В гепатоци- тах и купферовских клетках повышено содержание суданофиль- ных веществ. Аналогичные включения содержат также нейроны.

              Маннозидоз — болезнь Окермана. Описана Р. Окегтап в 1967 г., а также В. ЕдеИтап в 1969 г., наследуется по аутосомно- рецессивному типу.

              В основе патогенеза заболевания лежит почти полное отсут­ствие активности лизосомного фермента а-маннозидазы в мозге, печени, селезенке. Накапливающиеся внутриклеточно мукополи- сахариды содержат большое количество маннозы.

              Нейроны коры больших полушарий, ствола мозга и спинного мозга увеличены и содержат кислые мукополисахариды. Измене­ния со стороны белого вещества мозга характеризуются генера­лизованной дегенерацией миелина.

              Первые клинические симптомы в виде гепато- и спленомега- лии, мышечной гипертонии и гиперрефлексии появляются вскоре после рождения. Психомоторное развитие замедлено, а затем пре­кращается. Клиническое течение характеризуется повторными инфекциями верхних дыхательных путей. Гаргоилоподобные чер­ты появляются на втором году жизни и напоминают таковые при муколипидозе I типа.

              Рентгенологически определяются раздутые ребра, грубая тра- бекуляция костей, овальность тел позвонков, которые в области грудино-поясничного отдела несколько угловаты.

              Лимфоциты периферической крови вакуолизированы, содер­жат включения, дающие положительную реакцию с перйодной кислотой и реактивом Шиффа. Экскреция кислых мукополисахари- дов с мочой нормальна или слегка повышена.

              Ювенильный сульфатидоз. Заболевание описано Е. АизЦп в

              1965 г., наследуется по аугосомно-рецессивному типу.

              В основе его патогенеза, по-видимому, лежит дефицит в пе­чени и мозге всех трех изоферментов арилсульфатазы А, уча­ствующих в катаболизме сульфатированных кислых мукополиса- харидов и сфинголипидов.

              Заболевание проявляется с рождения замедленным психомо­торным развитием. К 2 годам дети могут сидеть, иногда ходить и говорить отдельные слова. Затем появляются и постепенно нара­стают явления спастического тетрапареза, миоклонические судо­роги, грубый тремор при возбуждении, нистагм. Характерна слабо выраженная гротескность черт лица, «куриная грудь», низкорослость. Печень и селезенка не увеличиваются. Роговицы прозрачны, но определяется бледность дисков зрительных нервов и гипопигментация сетчатки. В терминальной стадии (бо­льные погибают до наступления пубертатного периода) отме­чаются тяжелые флексорные контрактуры суставов и арефлек- сия.

              Рентгенологическая картина характеризуется большим черепом с широким турецким седлом, дисплазией тел позвонков, деформа­цией костей таза и расширением диафизов длинных трубчатых костей (легкий множественный дизостоз).

              Лимфоциты периферической крови вакуолизированы и напол­нены необычными гранулами. В костном мозге наряду с гранули­рованными миелоидными клетками присутствуют типичные клет­ки ВиЬо1. С мочой выделяется повышенное количество дерматан- и гепаран-сульфата, а также сульфатидов. В ликворе повышен уровень белка. Могут быть неспецифические отклонения на ЭЭГ и ЭМГ. В биопсированном икроножном нерве определяется мета- хроматическая дегенерация миелина.

              Муколипидоз I типа (липомукополисахаридоз). По-видимому, первым описанным случаем муколиппдоза этого типа был боль­ной 8. 8апГШрро (1962). Позднее заболевание описано Р. Во­ган! и др. (1963), I. Зргап^ег и др. (1968). Тип наследования аутосомно-рецессивный.

              Патогенез муколипидоза I типа не установлен. Предполагается, что повышение активности ряда лизосомных гндролаз в меж­клеточных жидкостях этих больных свидетельствует о структур­ном дефекте лизосом, снижающем прочность комплекса структур­ных элементов и ферментов и приводящем к нарушению катабо­лизма липидов и мукополисахаридов.

              Заболевание проявляется во 2-м полугодии жизни замедлени­ем моторного развития.

              На 2—3-м году появляются гаргоилопо­добные симптомы, слабо выраженные по сравнению с таковыми при синдромах Гурлер и Гунтера (см. мукополисахаридозы). Грыжи, гепато- и спленомегалия встречаются непостоянно. Физи­ческое развитие до 10 лет нормальное, но затем замедляется. Подвижность суставов вначале повышена, а после 4 лет становит­ся несколько ограниченной. Отмечается задержка психического развития, однако дети обычно умеют ходить, играть, говорить от­дельные слова, некоторые могут посещать специальную школу.

              У ряда больных наблюдаются прогрессирующие неврологические нарушения в виде мышечной гипотрофии, гипотонии, локомотор­ной атаксии. Могут отмечаться симптомы «вишневой косточки» на глазном дне и помутнение роговиц.

              Рентгенологическая картина скелетных нарушений соответ­ствует легкому множественному дизостозу, как при синдроме Санфилиппо.

              Лимфоциты периферической крови вакуолизированны. В ко­стном мозге встречаются особые клетки с грубыми вакуолями и гранулами. В культивируемых фибробластах кожи с помощью фазового контраста выявляются регулярные светопреломляющие включения, окрашивающиеся толуидиновым синим в голубой цвет. Экскреция с мочой кислых гликозамингликанов, сульфати- дов и ганглиозидов нормальная. Иногда может быть повышено количество гексозамина, содержащего уромукоиды. В биопсиро- ванном икроножном нерве выявляется метахроматическая деге­нерация миелина в печени — вакуолизированные гепатоциты и купферовские клетки.

              Муколипидоз II типа (болезнь 1-клеток), Заболевание описа­но Р. Бетагз и I. Ьегоу в 1967 г., наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу.

              Патогенез его до конца не изучен. Установлено, однако, что некоторые лизосомные гидролазы, экскретируемые фибробласта- ми больных в культуре, электрофоретически отличаются от соот­ветствующих внутриклеточных ферментов и ферментов, экскре- тируемых нормальными фибробластами. Это различие, возможно, связано с наличием в молекуле аномального фермента избыточ­ного остатка сиаловой кислоты и отражает неспособность (или сниженную способность) этих гидролаз проникать внутрь клеток путем адсорбтивного пиноцитоза.

              Клинически заболевание весьма сходно с мукополисахаридо­зом I типа — синдром Гурлер, но отличается еще более злока­чественным течением. Больные низкорослы, умственно отсталы, отмечается тугоподвижность суставов. Характерны утолщения де­сен, избыточная плотность кожи, постоянный насморк, частые респираторные инфекции, охриплость голоса, легкая гепатомега- лия, грыжи. С помощью щелевой лампы в роговицах можно обна­ружить специфическую грануляцию, хотя истинного помутнения нет. Данные рентгенологического исследования костей соответст­вуют таковым при синдроме Гурлер. Мукополисахаридурия от­сутствует.

              При исследовании кожных фибробластов в цитоплазме обна­руживают темные сферические включения диаметром 0,5—1 мкм вокруг ядра. Гистохимический анализ свидетельствует о накоп­лении в этих клетках (1-клетки) мукополисахаридов и липидов, со­держание которых может быть повышено в 3 раза. Показано, что в кожных фибробластах больных отсутствует активность ряда ли- зосомных гидролаз, а в среде культивирования клеток и в сыво­ротке крови больных эти ферменты присутствуют в избытке.

              Муколипидоз III типа (псевдополидистрофия). Заболевание описано V. МсКи81ск и др. в 1965 г., наследуется по аутосомно- рецессивному типу.

              Первичный молекулярный дефект при этом заболевании не установлен.

              Первые симптомы заболевания в виде скелетно-мышечных на­рушений (ограниченная подвижность суставов, ревматоидный артрит без признаков воспаления, низкорослость, короткая шея, сколиоз, дисплазия бедер) отмечаются обычно на 2-м году жизни или несколько позднее. Гротескность черт лица непостоянна и появляется обычно к 6—7 годам. Сначала больные незначитель­но отстают в психическом развитии, но затем наблюдается интел­лектуальная деградация. С помощью щелевой лампы определяется помутнение роговиц особого типа в виде тонких инфильтратов по периферии роговиц. У ряда больных описаны пороки сердца, декомпенсирующиеся к 20 годам.

              Рентгенологическая картина характеризуется значительным поражением костей таза и позвоночника. Наблюдается гипопла­зия подвздошных костей и низкое расположение подвздошных крыльев, уплощение проксимальных эпифизов бедренных костей, вальгусное положение шейки бедренных костей, шершавость кон­туров тел позвонков, недоразвитие их задних отделов в грудных сегментах и гипоплазия передних отделов в поясничных сегмен­тах, узость вертебрального конца ребер. Характерна гипоплазия зубного края альвеол. Рентгенологические изменения выражены в большей степени у мальчиков, чем у девочек.

              Лимфоциты периферической крови больных нормальны. В костном мозге встречаются клетки с вакуолизированной цито­плазмой, содержащие гликолипиды и кислые мукополисахариды. Характерно внутриклеточное снижение активности лизосомных гидролаз, повышение их активности в сыворотке крови и в среде культивирования клеток больных.

              Муколипидоз IV типа. Описан А. Вегтап и др. в 1974 г., на­следуется по аутосомно-рецессивному типу.

              Патогенез заболевания не изучен.

              Проявляется на втором полугодии жизни глазными симптома­ми в виде постепенно нарастающего билатерального помутнения роговиц, снижения зрения. Затем присоединяются двигательные нарушения, формируется задержка моторного и психического развития.

              В пунктате костного мозга обнаруживаются многочисленные вакуолизированные гистиоцитоподобные клетки с липидными включениями, дающие слабоположительную реакцию на кислые гликозамингликаны. При выраженном изменении клеточной мор­фологии активность лизосомных гидролаз в кожных фибробла- стах и лейкоцитах не изменена.

              Помимо приведенных выше дифференцированных форм муко- липидозов, описаны другие варианты, не укладывающиеся в классификацию.

              Лизосомная болезнь накопления - Lysosomal storage disease - Wikipedia

              Лизосомные болезни накопления (LSD; / ˌ л аɪ s ə ˈ s oʊ м əl / ) представляют собой группу из около 50 редких наследуемых метаболические нарушения которые возникают в результате нарушения функции лизосом. [1] Лизосомы представляют собой мешочки ферментов внутри клеток, которые переваривают большие молекулы и передают фрагменты другим частям клетки для повторного использования. Для этого процесса требуется несколько критических ферментов. Если один из этих ферментов неисправен из-за мутации, большие молекулы накапливаются внутри клетки, в конечном итоге убивая ее. [2]

              Нарушения лизосомального накопления вызваны дисфункцией лизосом, как правило, в результате дефицита одного фермента, необходимого для метаболизм из липиды, гликопротеины (сахаросодержащие белки), или так называемые мукополисахариды. По отдельности ЛСД встречаются с частотой менее 1: 100 000; однако, как группа, заболеваемость составляет примерно 1: 5 000 - 1: 10 000. [3] [4] Большинство этих расстройств аутосомно-рецессивно унаследовано, например, Болезнь Ниманна – Пика, тип C, но некоторые из них Х-сцепленный рецессивно унаследовано, например Болезнь Фабри и Синдром Хантера (MPS II).

              Лизосому обычно называют центром переработки клеток, потому что она перерабатывает нежелательный материал в вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы разрушают это нежелательное вещество за счет ферменты, узкоспециализированный белки необходим для выживания. Лизосомные расстройства обычно возникают, когда определенный фермент присутствует в слишком малом количестве или отсутствует совсем. Когда это происходит, в клетке накапливаются вещества. Другими словами, когда лизосома не функционирует нормально, избыточные продукты, предназначенные для разложения и повторного использования, хранятся в клетке.

              Как и другие генетические нарушения, люди наследуют лизосомные болезни накопления от своих родителей. Хотя каждое заболевание возникает в результате различных генных мутаций, которые приводят к дефициту активности ферментов, все они имеют общую биохимическую характеристику - все лизосомные расстройства возникают из-за аномального накопления веществ внутри лизосомы.

              ЛСД поражают в основном детей, и они часто умирают в молодом возрасте, многие в течение нескольких месяцев или лет после рождения.

              Содержание

              Классификация

              Стандартная классификация

              LSD обычно классифицируются по природе первичного хранимого материала и в целом могут быть разбиты на следующие: (МКБ-10 коды предоставляются там, где они доступны)

              Также, болезнь накопления гликогена типа II (Болезнь Помпе) также является дефектом лизосомального метаболизма, [5] хотя в остальном он классифицируется как E74.0 в МКБ-10. Цистиноз ЛСД, характеризующийся аномальным накоплением аминокислоты цистина.

              По типу дефектного белка

              В качестве альтернативы белкам-мишеням LSD можно классифицировать по типу белка, который является дефицитным и вызывает накопление.

              Читайте также: