Генетическая гетерогенность: аллельная и локусная

Обновлено: 24.04.2024

2. Генетика человека и медицинская генетика: предмет и задачи

Медицинская генетика – это наука о
закономерностях наследования и
изменчивости патологических признаков
человека
С генетической точки зрения все болезни в
зависимости от относительной значимости
наследственных и средовых факторов в их
развитии можно разделить на 3 группы:
наследственные болезни,
болезни с наследственной
предрасположенностью,
ненаследственные болезни

3. Основные задачи медицинской генетики:

защита человека от повреждения
наследственного материала и
развития наследственных болезней
изучение наследственных болезней и
синдромов, разработка методов их
профилактики, диагностики и
лечения
изучение роли наследственности и
среды в развитии ненаследственной
патологии

4. Медицинская генетика является разделом генетики человека и в настоящее время подразделяется на многие отрасли:

иммуногенетика
нейрогенетика
генетика соматических клеток
экологическая генетика
радиационная генетика и др.

Клиническая генетика –
прикладной раздел медицинской
генетики, т.е. применение
достижений последней для решения
клинических проблем у пациентов
или в их семьях

6. Рабочая классификация болезней человека (Nora и др., 1994г.)

1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена
(менделеевские)
2. Синдромы, обусловленные хромосомными
нарушениями
3. Мультифакторные заболевания как результат
взаимодействия генетических и средовых факторов
4. Болезни с нетрадиционным типом наследования
5. Генетические болезни соматических клеток
(новообразования, старение, аутосомные болезни)

7. Методы изучения генетики человека

1. Клинико-генеалогический метод (составление
родословных, предложил в1865 г. Ф.Гальтон).
2. Близнецовый метод (предложил в 1875 г. Ф.Гальтон).
3. Дерматоглифический метод (предложил в 1892 г.
Ф.Гальтон).
4. Популяционно статистический метод (предложили в
1908 г. Г.Харди и В.Вайнберг).
5. Цитогенетический метод (предложили в 1956 г.
Д.Тийо и А.Левин).
6. Биохимический метод.
7. Молекулярно-генетический метод

8. Основные задачи

Установление наследственного характера болезни
Установление типа наследования болезни
Определение круга лиц, нуждающихся в
исследованиях, для выявления гетерозиготного
носительства мутантного гена
Установление гетерогенности наследственных болезней
Использование в медико-генетических консультациях
Установление пенетрантности
Картирование хромосом
Оценка интенсивности проявления генов
Изучение взаимодействия генов

9. Организация медико-генетической службы в России

Организация медикогенетической службы в России
Медико-генетическая служба организована
Приказом Министерства здравоохранения РФ №
316 от 30.12.1993 «О дальнейшем развитии
Медико-генетической службы»
Медико-генетическая служба (МГС)
является специализированным видом
медицинской помощи населению, созданным с
целью проведения мероприятий по выявлению,
профилактике и лечению наследственных и
врожденных заболеваний, по снижению
обусловленной ими детской заболеваемости,
смертности и инвалидности

10. Структура медико-генетической службы Российской Федерации

Министерство здравоохранения и социального развития
Департамент развития медицинской помощи детям
и службы родовспоможения
Отдел специализированной медицинской помощи детям
Консультативно-методический Совет
по медицинской генетике МЗиСР РФ
Республиканские центры
Межрегиональные
медико-генетические
консультации
Медико-генетические центры
Областные,краевые
медико-генетичесике
консультации

11. Взаимодействие МГС и других служб

Органы Управления
Здравоохранением
Специалисты:
Эндокринологи
НИИ, вузы, кафедры
Педиатры
-
МЗиСР
Службы санитарноЭкологического
Контроля
Акушерыгинекологи
МГС РФ
Хирурги
Кардиологи
Средства массовой
информации
Дерматологи

12. Система организации и уровни оказания медико-генетической помощи детям в Российской Федерации

оказания медико-генетической
помощи детям в Российской
Федерации
1-й
уровень - это уровень общей сети лечебнопрофилактических учреждений.
2-й уровень - уровень областных лечебнопрофилактических учреждений
3-й
уровень
- это областные (краевые,
республиканские)
медико-генетические
консультации (МГК)
4-й уровень - федеральный - специализированные
медико-генетические центры (МГЦ)

13. Федеральные центры:

7
Федеральные центры:
центров:
Республиканский центр наследственных болезней у детей
(Московский НИИ педиатрии и детской хирургии)
Научный медико-генетический центр РАМН (Москва)
НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск)
Республиканский центр неонатального скрининга (Москва)
НИ Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН
(Москва)
НПЦ медико-социальной реабилитации больных с врожденной и
наследственной патологией (Московский стоматологический
институт)
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта (С.-Петербург)

14. Медико-генетическое консультирование

Это специализированный вид медицинской
помощи населению, наиболее
распространенный вид профилактики
наследственных болезней
Рабочий комитет Американского общества
по генетике человека (1974г.) определил
МГК как «… коммуникативный процесс,
связанный с решением проблем
относительно появления или риска
появления генетических болезней в
семье…».

15. Генетика человека

В 1929 г. советский генетик,
невропатолог С.Н.Давиденко
организовал первую в мире
медико-генетическую
консультацию. Он первым в
мире поставил вопрос о
необходимости составления
каталога генов человека,
сформулировал понятие о
генетической
гетерогенности
наследственных болезней
человека.

16. Основная цель МГК – предупреждение рождения больного ребенка

Цели и задачи медико-генетических
консультаций:
Уточнение диагноза наследственного заболевания.
Определение типа наследования заболевания в семье.
Прогноз потомства в семье.
Объяснение в доступной форме смысла медикогенетического заключения и помощь в принятии
решения по дальнейшему деторождению.
Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей
и населения.

17. Показания для медико-генетического консультирования:

Показания для медикогенетического консультирования:
1. Наличие наследственного заболевания или
подозреваемая наследственная патология в
семье.
2. Рождение ребенка с врожденными пороками
развития.
3. Задержка физического и умственного развития
у ребенка.
4. Выявление патологии в ходе просеивающих
программ.
5. Повторные спонтанные аборты, выкидыши,
мертворождения.
6. Кровнородственные браки.
7. Воздействие известных или возможных
тератогенов в первые три месяца беременности.

18. Выделяют два типа консультирования:

- проспективное консультирование –
наиболее эффективно; вид профилактики
наследственных болезней, когда риск
рождения больного ребенка определяется
еще до наступления беременности или на
ранних сроках;
- ретроспективное консультирование
– в семье родился больной ребенок,
определение прогноза его здоровья и
риска появления этого заболевания у
последующих детей.

19. Этапы МГК:

1 этап
Уточнение диагноза наследственного
заболевания. На данном этапе проводятся
клиническое и генеалогическое
исследование; в случае необходимости
используются дополнительные методы
диагностики (цитогенетическое,
биохимическое, молекулярно-генетическое
исследование).

20. Этапы МГК:

2 этап Определение генетического риска.
Генетический риск – это вероятность появления
определенной наследственной патологии у
обратившегося за консультацией или у его
потомков
Определение его степени осуществляется:
а) путем теоретических расчетов, основанных на
генетических закономерностях, с использованием
методов генетического анализа и вариационной
статистики
б) с помощью эмпирических данных для
мультифакториальных и хромосомных болезней
в) при структурных перестройках эмпирические данные
комбинируются с теоретическими расчетами.

21. Этапы МГК:

3 этап Оценка генетического риска
болезни
(прогноз потомства)
Медико-генетический прогноз включает в себя
три элемента:
определение степени генетического риска
оценку тяжести медицинских и социальных
последствий заболевания
перспективу применения методов пренатальной
диагностики.
Правильное составление медико-генетического
прогноза зависит от: точности диагноза;

22. Генетический риск оценивается по следующим критериям:

- низкий риск, если не достигает 5%
(противопоказаний к деторождению нет)
- средний риск, если равен 6-20% (рекомендации
по планированию семьи зависят от величины
риска и тяжести медицинских и социальных
последствий данного заболевания, а также от
возможности провести пренатальную
диагностику)
- высокий риск, если свыше 20% (не
рекомендуется дальнейшее деторождение в
данной семье без обязательного применения

Генетическая гетерогенность: аллельная и локусная

Существенный компонент медицинской генетики — распознавание и описание генотипов, ответственных за конкретные патологические фенотипы. Важно не придерживаться чрезмерно упрощенческого понимания отношений между моногенными мутациями и фенотипами болезни.

При тщательном анализе генетического заболевания, наследуемого как моногенное, часто оказывается, что оно генетически неоднородно; т.е. включает множество аналогичных фенотипов, в действительности определяемых разными генотипами в различных локусах.

Генетическая гетерогенность может быть результатом других мутаций в том же локусе (аллельная гетерогенность), мутаций в других локусах (локусная гетерогенность) или обеих вместе. Распознавание генетической гетерогенности — важный аспект клинического диагноза и генетического консультирования.

С другой стороны, различные фенотипы, наследуемые в разных семьях, могут быть вызваны другими мутантными аллелями в том же гене. Этот феномен, известный как клиническая или фенотипическая гетерогенность, хорошо известен, и его следует принимать во внимание при согласовании генотипа и фенотипа.

Аллельная гетерогенность

Аллельная гетерогенность — важная причина клинической вариабельности. Множество локусов содержат более одного мутантного аллеля; фактически в любом локусе может быть несколько мутаций. Например, среди пациентов с муковисцидозом по всему миру обнаружено почти 1400 разных мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR, англ. cystic fibrosis transmembrane regulator).

Иногда разные мутации вызывают клинически неразличимые заболевания. В других случаях различные мутантные аллели в том же локусе вызывают аналогичный фенотип, но разной степени тяжести; например, некоторые мутации CFTR вызывают классический муковисцидоз с недостаточностью поджелудочной железы, тяжелой прогрессирующей патологией легких и врожденным отсутствием семенного канатика у мужчин, тогда как другие мутантные аллели вызывают патологию легких на фоне нормальной функции поджелудочной железы, а третьи имеют только аномалию мужского репродуктивного тракта.

Если любой конкретный мутантный аллель в целом редко встречается в популяции, большинство людей с редким аутосомно-рецессивным заболеванием скорее сложные (компаундные) гетерозиготы, чем истинные гомозиготы. Поскольку разные аллельные комбинации могут иметь отчасти различающиеся клинические последствия, клиницисты должны принимать во внимание аллельную гетерогенность как одно из возможных объяснений вариабельности среди пациентов с одним и тем же заболеванием.

Тем не менее, существуют некоторые достоверные исключения из наблюдения, что компаундные гетерозиготы более частые, чем истинные гомозиготы. Во-первых, когда больные наследуют один и тот же мутантный аллель от единокровных родителей, несущих одну ту же мутацию, унаследованную от общего предка. Во-вторых, один мутантный аллель может быть ответственным за большую часть случаев аутосомно-рецессивного заболевания в конкретной этнический группе, и тогда многие пациенты из этой группы будут гомозиготными для данного аллеля.

В-третьих, когда заболевание имеет незначительную аллельную гетерогенность, поскольку фенотип болезни, вызываемый конкретной мутацией, характерен для данной мутации (например, серповидноклеточная анемия).

Локусная гетерогенность

Для многих фенотипов один только анализ родословной оказывается достаточным, чтобы продемонстрировать локусную гетерогенность. Например, давно известно, что пигментный ретинит, частая причина снижения зрения из-за перерождения фоторецепторов, передается по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и сцепленному с полом типу.

За последние годы, благодаря анализу родословных и генному картированию, показано, что гетерогенность даже шире, и существуют, по крайней мере, 43 локуса, ответственных за 5 Х-сцепленных, 14 аутосомно-доминантных и 24 аутосомно-рецессивных формы пигментного ретинита, не связанного с другими фенотипическими аномалиями.

А если включать заболевания, при которых пигментный ретинит обнаруживают вместе с другими дефектами, например, умственной отсталостью или глухотой, то описано почти 70 других генетических болезней с пигментным ретинитом.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Анализ дифференциации генетического груза и гетерогенности наследственных болезней среди детского населения популяций европейской части РФ (русских различных регионов, Северного Кавказа и Волго-Уральского региона).

Актуальность, уровень значимости и научная новизна исследования. Частота моногенных наследственных болезней (НБ) к настоящему моменту оценивается примерно в 1% населения (около 2% детей) и обуславливают не менее 30% ранней детской смертности и значительную часть детской инвалидности. Манифестация 90% НБ начинается уже в детском возрасте, и не всегда во время выявляется для возможности лечебной коррекции. Точные данные о грузе и разнообразии НБ среди детского населения в популяциях мира и России отсутствуют что связано с несколькими основными причинами: 1. число нозологических форм еще полностью не определено (постоянно регистрируются новые генетические и клинические варианты); 2. наблюдается значительная вариация в значениях груза и разнообразия НБ по популяциям; 3. во всех странах мира, внимание к вопросам уточняющей диагностики, лечения, реабилитации и регистрации в отношении НБ («болезней–сирот» или орфанных болезней) недостаточны, нет систематического единого подхода. Очевидно, что в настоящий момент являются чрезвычайно актуальными генетико-эпидемиологические исследования детского населения в России. Данные исследования в России проводится только коллективом проекта. Предполагается сравнительный анализ дифференциации генетического груза и гетерогенности наследственных болезней (НБ) среди детского населения популяций России (русских различных регионов, Северного Кавказа и Волго-Уральского региона), суммарной численностью обследованного населения 2200 тыс. человек (более 500 тыс.детей). Данные исследования являются основополагающими и инициируют целые направления научных исследований в различных областях науки. Ожидаемые результаты и их значимость. В результате выполнения проекта планируется оценить груз и разнообразие моногенных наследственных болезней среди детского населения этнически различных регионов России (русских различных регионов, Северного Кавказа и Волго-Уральского региона) в совокупности с анализом причин распространения. Выполнение проекта позволит определить частые нозологические формы и их частоту, выделить заболевания с накоплением у детей. Анализ структуры груза позволит определить вклад наследственных болезней в заболеваемость и инвалидизацию по основным системам поражения (неврологические, офтальмологические, дерматологические, заболеваний скелета, наследственные синдромы, прочая патология), а также определить груз заболеваний, снижающих продолжительность жизни и приспособленность генотипов, что имеет высокую социальную значимость. Будет изучена молекулярная природа заболеваний (включая частые рецессивные заболевания), клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность (аллельная, локусная). Изучение патогенома, кроме чисто научного интереса и исследования фундаментальных основ эволюции НБ несет большую социальную нагрузку и требует не только оценки заболеваемости и суммарного груза НБ в популяциях, но и разработок лечебных, реабилитационных и профилактических регион-специфических мероприятий.

Генетическая гетерогенность - Genetic heterogeneity

Генетическая гетерогенность происходит за счет образования единичных или сходных фенотипов с помощью различных генетических механизмов. Есть два типа генетической гетерогенности: аллельная гетерогенность, который возникает, когда сходный фенотип продуцируется разными аллелями одного и того же гена; и неоднородность локуса, который возникает, когда подобный фенотип создается мутациями в разных локусах. [1]

Содержание

Роль в медицинских расстройствах

Заметная генетическая гетерогенность коррелирует с множественными уровнями причинности многих распространенных заболеваний человека, включая кистозный фиброз, Болезнь Альцгеймера, расстройства аутистического спектра, наследственная предрасположенность к рак молочной железы, и несиндромальная потеря слуха. Эти уровни причинно-следственной связи являются сложными и возникают в результате: (1) редких индивидуальных мутаций, которые в совокупности способствуют развитию общих заболеваний; (2) накопление множества различных редких индивидуальных мутаций в одном и том же гене, которые способствуют развитию одного и того же общего заболевания у разных людей; (3) накопление множества различных редких индивидуальных мутаций в одном и том же гене, которые способствуют развитию различные фенотипические вариации одного и того же общего заболевания у разных людей; и (4) развитие одного и того же общего заболевания у разных людей в результате разных мутаций. [2]
Более глубокое понимание роли генетической гетерогенности и механизмов, посредством которых она вызывает общие фенотипы болезней, будет способствовать разработке эффективных методов профилактики и лечения этих заболеваний. [3]

Кистозный фиброз

Кистозный фиброз наследственное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое возникает в результате мутации в одном гене, который кодирует регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Исследования выявили более 2000 мутаций, связанных с муковисцидозом, в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза, с разной степенью частоты в популяции, являющейся носителем заболевания. [4] Эти мутации также вызывают различную степень фенотипов болезни и могут также работать в комбинациях, вызывая дополнительные фенотипические эффекты. [5]

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера представляет собой сложное нейродегенеративное заболевание с множеством фенотипических подтипов, включая клинические и доклинические, которые возникают в результате различного генетического происхождения. [6] Текущие исследования гипотезы амилоидного каскада выявили редкие мутации в трех генах, которые кодируют белок-предшественник амилоида (ПРИЛОЖЕНИЕ), пресенилин 1 (PS-1) и пресенилин 2 (PS-2), которые вызывают аутосомно-доминантную форму семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. [7] Исследования также обнаружили ассоциацию четвертого аллеля, аполипопротеина E4 (ApoE4), в развитии поздних и спорадических форм заболевания, хотя патология его роли до сих пор во многом неизвестна. [8]

Расстройства аутистического спектра

Расстройства аутистического спектра относятся к числу наиболее наследуемых психических расстройств и демонстрируют высокий уровень фенотипической изменчивости. [9] Расстройства аутистического спектра имеют высокий уровень генетической гетерогенности и являются результатом множественных генетических путей, включая расстройства с мутациями одного гена (например, Синдром ломкой Х-хромосомы ), региональные и субмикроскопические вариации количества копий гена (наследуемые или de novo), редкие и распространенные генетические варианты и хромосомные аберрации. [10]

Унаследованная предрасположенность к раку груди

Было обнаружено, что мутации в десяти различных генах способствуют унаследованному повышенному риску рака груди и других онкологических синдромов. Эти гены, когда они функционируют, участвуют в пути, который служит для сохранения целостности генома. [11] Мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к высокому риску рака груди и яичников. [12] Мутации в p53 и PTEN увеличивают риск рака груди, связанный с редкими онкологическими синдромами. Мутации в ПРОВЕРИТЬ2, Банкомат, NBS1, RAD50, BRIP1, и PALB2 может удвоить риск развития рака груди. [13] Двуаллельные мутации, при которых обе копии определенного гена мутированы, в BRCA2, BRIP1 и PALB2 также вызывают Анемия Фанкони, рецессивный синдром, который приводит к прогрессирующей недостаточности костного мозга. [14]

Несиндромальная потеря слуха

Несиндромальная потеря слуха может происходить несколькими путями, включая: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-связанный, и Y-связанный паттерны наследования. [15] Было обнаружено, что 69 генов и 145 локусов вовлечены в генетическую гетерогенность несиндромальной потери слуха, а фенотип нарушения в значительной степени связан с его типом наследования. [16]

Изучение генетической гетерогенности

Первоначальное исследование генетической гетерогенности было проведено с использованием анализа генетического сцепления, который картирует генетические локусы родственных особей для выявления геномных различий. [17] Текущие исследования в настоящее время в основном полагаются на полногеномные ассоциации исследований которые исследуют ассоциацию однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) к конкретному заболеванию в популяции. [18]

Популяционная генетика.

Популяцио́нная гене́тика, или генетика популяций — наука, изучающая распределение частот аллелей и их изменение под влиянием четырех движущих сил эволюции: мутагенеза, естественного отбора, дрейфа генов и миграционного процесса. Она также принимает во внимание субпопуляционные структуры и пространственную структуру популяции. Популяционная генетика пытается обьяснить адаптацию и специализацию и является одной из основных составляющих синтетической теории эволюции.

Генетические характеристики популяции: наследственная гетерогенность.

Если определяющая роль в патогенезе заболевания принадлежит одному гену, но этот ген в разных семьях разный, то говорят о генетической гетерогенности. Одна и та же фенотипическая картина может быть обусловлена мутациями в различных генах. Генетическая гетерогенность - явление, характерное почти для любого наследственного заболевания человека. При картировании генетическая неаллельная гетерогенность ведет к тому, что в одной родословной болезнь может косегрегировать с одним генетическим маркером, а в другой - совершенно с другим.

Генетическая гетерогенность характерна для большинства наследственных заболеваний. Ее обусловливают разные мутации одного гена ( аллельная гетерогенность ) или мутации разных генов ( неаллельная гетерогенность , или локусная гетерогенность ).

Генетические характеристики популяции: внутреннее генетическое единство.

Генетическое единство популяции обуславливается достаточным уровнем панмиксии. В условиях случайного подбора скрещивающихся особей источником аллелей для генотипов организмов последовательных поколений является весь генофонд популяций. Генетическое единство проявляется также в общей генетической реализации популяции при изменении условий существования, что обуславливает как выживание вида, так и образование новых видов.

Генетические характеристики популяции: диномическое равновесие отдельных генотипов.

Каждый ген может существовать в нескольких различных формах – аллелях. Число организмов в данной популяции, несущих определенный аллель, определяет частоту данного аллеля (которую иногда называют частотой гена, что менее точно). Математическая зависимость между частотами аллелей и генотипов в популяциях была установлена в 1908 г. независимо друг от друга английским математиком Дж. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом. Эта зависимость получила название закон Харди – Вайнберга (равновесие Харди – Вайнберга). Закон этот гласит: «В бесконечно большой популяции из свободно скрещивающихся особей в отсутствие мутаций, избирательной миграции организмов с различными генотипами и давления естественного отбора первоначальные частоты доминантного и рецессивного аллелей сохраняются постоянными из поколения в поколение». Значительная доля имеющихся в популяции рецессивных аллелей находится у гетерозиготных носителей. Фактически гетерозиготные генотипы служат важным потенциальным источником генетической изменчивости. Это приводит к тому, что в каждом поколении из популяции может элиминироваться лишь очень малая доля рецессивных аллелей. Только те рецессивные аллели, которые находятся в гомозиготном состоянии, проявятся в фенотипе и тем самым подвергнутся селективному воздействию факторов среды и могут быть элиминированы. Многие рецессивные аллели элиминируются потому, что они неблагоприятны для фенотипа – обуславливают либо гибель организма еще до того как он успеет оставить потомство, либо «генетическую смерть», т.е. неспособность к размножению.

Однако не все рецессивные аллели неблагоприятны для популяции. Например, у человека из всех групп крови чаще всего встречается группа 0, соответствующая гомозиготности по рецессивному аллелю.

Список использованной литературы:

Учебное пособие по основам генетики / И.П. Карузина. - М., Медицина, 1976.

Энциклопедия для детей: т.2 Биология. - 4-е изд., испр. - М., Аванта Плюс, 1997.

Читайте также: