Гетероорганные антигены опухоли. Противоопухолевый иммунитет.

Обновлено: 17.04.2024

Презентация на тему: " Противоопухолевый иммунитет.. Доказательства существования противоопухолевого иммунитета. Наличие специфических Т эффекторов и антител к антигенам опухолей;" — Транскрипт:

2 Доказательства существования противоопухолевого иммунитета. Наличие специфических Т эффекторов и антител к антигенам опухолей; Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей; Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности; У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экспериментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых особей; Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение; Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

3 Группы опухолевых антигенов. Вирусоспецифические антигены; Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических канцерогенов с компонентами клетки; Раково-эмбриональные антигены; Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани).

4 Онкогенные вирусы человека: Вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркитта) Вирус простого герпеса (карцинома шейки матки) Вирус гепатита В (гепатокарцинома) Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрессии ракового гена - онкогена в клетке хозяина. Химические канцерогены: Отличительной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя.

5 Раково-эмбриональные антигены (РЭА) – нормальные структуры тканей эмбриона, репрессированные в процессе их дифференцировки и дерепрессированные в процессе малигнизации. Причина появления РЭА – реэкспрессия молчащих генов, вызванная раковой трансформацией. РЭА: α-фетопротеин (первичный рак печени, рак предстательной железы); α2-ферроглобулин (резко возрастает при нейробластоме, тератоме и лейкозах) хорионический гонадотропин (трофобластические опухоли матки, гонад)

6 Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - антигенная альтерация. Антигенное упрощение - утрата изоантигенов и снижение синтеза других антигенов. Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью некоторых антигенов, которые свойственны другим тканям. Реверсия антигенов - появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде.

7 Особенности изменения поверхности опухолевых клеток потеря органоспецифических антигенов; уменьшение экспрессии (вплоть до полного отсутствия) антигенов МНС I класса; наличием гетерогенных антигенов; РЭА ; сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли (гликокаликс); маскировка антигенов опухолей инертными веществами; низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов.

8 Механизмы противоопухолевой защиты: I.Клеточные: Т-лимфоциты киллеры; ЕК- и К-клетки; активированные макрофаги. II.Гуморальные: специфические антитела; интерлейкин 1; интерлейкин 2; фактор некроза опухолей (ФНО); интерфероны.

9 Несостоятельность иммунитета и причины роста опухоли. Слабая иммуногенность опухолевых антигенов. Постоянная модификация антигенов. Селекция иммунологически устойчивых клеток. Потеря экспрессии антигенов системы HLA I класса. Выделение растворимых опухолевых антигенов. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.

10 Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами. Блокирующие антитела. Циркулирующие иммунные комплексы. Простагландины ПГЕ2. Интерлейкин 10. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий: а) продукцию цитокинов (ИЛ-12); б) созревание Т-киллеров; в) экспрессию рецепторов к цитокинам. Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами. Интерлейкин 2. Интерлейкин 6. Гамма-интерферон. Фактор роста сосудистого эндотелия. Иммунодефицитное состояние: а) нарушение созревания Т-киллеров; б) нарушение функции антигенпредставляющих клеток.

12 Лечение (общие принципы) радикальная хирургическая операция, химиотерапия и (или) облучение, иммунотерапия рака.

13 Классификация видов иммунотерапии злокачественных опухолей: Виды иммунотерапии.Методы иммунотерапии. Активная иммунотерапии.1.Вакцинотерапия. 2.Использований моноклональных антител Пассивная иммунотерапии.1.Клеточная: LAK-терапия TIL-терапия Терапия сенсибилизированными лимфоцитами Терапия с использованием дендритных клеток 2.Цитокинотерапия: IL-2, 4, 10, 12; TNF-α, IFN-α, IFN-γ Генная терапия1.Введение генов апоптоза (р53, ВАХ) 2. Введение интерлейкиновых генов (IL-2) 3. Введение генов костимулирующих молекул (В7) 4. Введение генов главного комплекса гистосовместимости (МНС) Иммунотерапии в сочетании с химиотерапией или дифференцировочной терапией. 1.IFN-α + IL-2 + химиопрепарат 2. IFN-α + IL-2 + производные 13-цис-ретиноевой кислоты (изотретиноин)

Гетероорганные антигены опухоли. Противоопухолевый иммунитет.

Гетероорганные антигены — это обнаруживаемые в опухоли антигены других органов, например выявление органоспецифического почечного антигена в клетках гепатоцеллюлярного рака. Возможность присутствия гетероорганных антигенов следует иметь в виду при проведении иммуноморфологического исследования гистогенетической принадлежности опухоли.

Опухоли являются носителями особых антигенов, поэтому иммунный ответ организма на опухоль представляется вполне закономерным явлением. Совокупность клеточных и гуморальных реакций иммунного ответа организма на антигены опухоли и составляет противоопухолевой иммунитет. Морфологический анализ проявлений иммунного ответа требует знакомства с современными иммунологическими представлениями о противоопухолевой резистентности организма и о системе иммунологического надзора, частным проявлением которого, по-вндимому, является противоопухолевая резистентность.
Согласно концепции иммунологического надзора иммунная система, способная распознавать чужеродность по одному гену, осуществляет функцию охраны генетического постоянства соматических клеток организма. Опухолевые клетки генетически отличаются от нормальных клеток, они являются объектом устранения, так как одна из функций иммунологического надзора — элиминация клеток с измененным геномом, возникающая при соматических мутациях. С этих позиций возникновение опухоли представляет собой результат несостоятельности иммунной системы. Так, например, при длительном однонаправленном воздействии какого-либо канцерогенного агента число мутаций может быть таким высоким, что элиминация клеток-мутантов иммунной системой может оказаться неполной, и «ускользнувшая» от иммунологического надзора клетка дает начало развитию опухоли.

Несостоятельность иммунологического надзора, вероятно, может определяться многими факторами.
По современным представлениям существует 3 формы иммунологических отношений между организмом и опухолью: 1 — естественная резистентность организма к опухоли; 2 — приобретенная резистентность, т. е. реакции иммунитета, 3 — иммунодепрессивное действие опухоли на организм.

Изучение противоопухолевой резистентности осуществляется по трем направлениям соответственно указанным формам отношений. Так как реальная структурно-функциональная основа естественной резистентности в виде открытых сравнительно недавно нормальных, или естественных, киллеров находится в стадии изучения и отражает самые последние достижения иммунологии и иммуноморфологии, логичнее изложить этот вопрос после знакомства с приобретенными формами противоопухолевого иммунитета.

Иммунный ответ организма на опухоль является закономерным явлением и проистекает из относительной чужеродности опухоли для организма, определяемой наличием опухолевых антигенов, описанных выше. Как доказано многочисленными экспериментальными исследованиями, выполненными на сингенных животных, противоопухолевый иммунитет проявляется в образовании антител к опухоли (гуморальный иммунитет) и появлении сенсибилизированных лимфоцитов-киллеров, или иммунных лимфоцитов,— особой популяции Т-лимфоцитов, обладающих цитотоксическими свойствами по отношению к опухолевым клеткам (клеточный иммунитет). Противоопухолевая направлеиность антител н сенсибилизированных лимфоцитов наглядно демонстрируется в опытах с заражением животных опухолевыми клетками, которые вводятся вместе с иммунной сывороткой или иммунными лимфоцитами.

Так, интраперитонеальное заражение мышей линии BAIb/с клетками асцитной карциномы Эрлиха, введенными вместе с глобулиновой фракцией иммунной сыворотки кролика, приводит к удлинению продолжительности жизни животных по сравнению с контролем, где мыши погибают через 2 нед. Применение в этом опыте иммунофлюоресцентного метода показало, что обработка клеток опухоли конъюгированными антителами против данного вида опухоли вызывает свечение поверхности н элементов цитоплазмы опухолевых клеток и не вызывает свечения нормальных клеток. Как видно из эксперимента, противоопухолевые антитела оказывают некоторое тормозящее действие на рост опухоли, но не предотвращают ее развития. В противоположность этому добавление к клеткам опухоли иммунных лимфоцитов (т. е. лимфоцитов из регионарных лимфатических узлов сингенной мыши, иммунизированной убитыми клетками той же опухоли) индуцирует у мышей способность переносить 1000-кратные дозы опухолевых клеток. Таким образом, убедительно показано, что противоопухолевое действие более выражено у сенсибилизированных лимфоцитов, нежели у иммунной сыворотки.

Аналогичные результаты получены в опытах in vitro, в которых торможение роста колоний опухолевых клеток вызывалось добавлением взвеси иммунных лимфоцитов. В контроле к клеткам культуры опухоли добавляют лимфоциты интактных мышей той же линии. Тормозящее действие иммунных лимфиитов проявляется в уменьшении числа колоний на 63,4—65,8%.

Результаты подобного рода экспериментов свидетельствуют о том, что противоопухолевая резистентность в большей степени определяется клеточными факторами иммунитета, чем гуморальными. Более того, показано, что в ряде случаев сыворотка, содержащая противоопухолевые антитела, вместо слабого тормозящего действия может оказывать стимулирующее воздействие, вызывая ускорение пролиферации опухолевых клеток н роста опухоли, что получило название феномена усиления опухолевого роста. Предполагается, что антитела, взаимодействуя с опухолевыми клетками, связывают их антигенные детерминанты, делая их недоступными цитотоксическому действию иммунных лимфоцитов.

Возможен пассивный перенос противоопухолевой резистентности от животного к животному. Он удается с помощью иммунных лимфоцитов. Создаваемая невосприимчивость получила название адоптивного (воспринятого от франц adopter — усыновлять, принимать) иммунитета. Адоптивный иммунитет, как и эффект ннгибиции роста колоний in vitro, строго специфичен, т. е. проявляется только по отношению к опухоли, взятой для иммунизации.

Таким образом, противоопухолевый иммунитет в основном определяется антибластической направленностью иммунных лимфоцитов. Это обстоятельство наряду с возможностью создания адоптивного иммунитета сближает противоопухолевый иммунитет с трансплантационным. Как упоминалось выше, экспериментальные модели противоопухолевого иммунитета требуют проведения исследований на сингенных животных, при этом их генетическая однородность каждый раз проверяется методом трансплантации кожи донора опухоли иммунизированным реципиентам. Антибластический эффект учитывают как проявление противоопухолевого иммунитета при условии приживления кожного трансплантата.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

противоопухолевый иммунитет

3. Гетерорганные опухолевые антигены и паранеопластический синдром.

4. Классификация опухолей в зависимости от чувствительности к иммунным механиз-

5. Иммунологический надзор за опухолевым ростом, понятие, основные теории.

6. Врожденный иммунитет и опухоли (NК, макрофаги).

7. Клеточный а даптивный иммунитет и опухоли (ЦТЛ, Th1).

8. Гуморальный адаптивный иммунитет и опухоли (В-лимфоциты, значение антител и циркулирующих иммунных комплексов).

9. Т-reg и их значение в опухолевом процессе.

10. LAК-клетки, понятие, способ получения, механизм действия.

На роль иммунной защиты в контроле опухолей указывают следующие данные (Цинкерна-

1.более 85% всех опухолей не лимфогемопоэтические, вне организованных лимфоидных тканях.

2. после хирургического удаления крупной первичной опухоли метостазы в лимфоузлах мо-

3. Антигенный набор опухолей стремится соответствовать неиммунному.

4. Опухолевые клетки синтезируют Цитокины подавляющие иммунный ответ.

Антигенные отличия злокачественно трансформированной клетки от нормальной – ключе-

вой вопрос иммунологии опухолей.

История. Л.А. Зильбер и его сотрудники (Г.А. Абелев) разработали методы выявления опу-

холеассоциированных антигенов и доказали существование антигенных отличий опухолевых кле-

ток от нормальных.

1. антигенные упрощения;

2. антигенная реверсия – ресинтез эмбриоспецифических антигенов;

3. антигенная дивергенция – появление антигенов, свойственных нормальной ткани, иной локализациигетерорганный.

1. Опухолеспецифические – уникальные антигены, синтезирующиеся только в неопластиче-

ских клетках и происходящие из собственного белка, в результате геномных мутаций.

Близки к ним – вирусные антигены.

А) Дифференцировочные антигены, т.е. антигены, соответствующие нормальной ткани на ранних этапах развития. Как разновидность – эмбриоспецифические (характерны для эмбрио-

нального периода развития)

Б) Гетероорганные – нормальные клеточные антигены, специфичны для других тканей. Воз-

никают в результате активации генов, «молчащих» в нормальной клетки. (Онконевральные - ней-

рональные белки эктопически синтезируемые клетками некоторых опухолей и могут вызывать специфические неврологические нарушения, получившие название - паранеопластический син-

дром); (раково-тестикулярные антигены – в норме синтезируются в яичках, сперматозоидах, тро-

В) амплифицированные – появляющиеся благодаря гиперэкспрессии соответствующих ге-

1. Опухолеспецифические мутантные антигены –распознаются организмом как «чужие». (уникальные и общие)

Уникальные опухолеспецифические АГ ассоциируются с благоприятным прогнозом для па-

циента. Мутантные антигены – специфичные мишени для иммунотерапии. Проблема - трудоем-

кость выявления. Сейчас создаются новые иммунотерапевтические стратегии конструирования в короткие сроки персонализированных вакцин.

Вирусные антигены – внедрение опухолеродного вируса в геном клетки человека приводит к потери контроля клеточной пролиферации.

Опухоли можно разделить на (Ковальчук Л.В., 2011):

1. Высокоиммуночувствительные (меланома, рак почки, мочевого пузыря).

2. Среднеиммуночувствительные (рак толстой кишки, лимфомы)

3. Низкоиммуночувствительные (рак молочной железы, рак легких)

Иммунологический надзор за опухолевым ростом – процесс, при котором врожденный и адаптивный иммунитет идентифицируют и элиминируют собственные клетки организма, которые подверглись трансформации.

Основные теории иммунологического надзора за опухолями:

1. Бернет Ф.М. (Нобелевская премия, 1960 г.) – Иммунологический надзор при новообразо-

ваниях: «Все опухоли антигены, Т-лимфоциты распознают опухолевые антигены и уничтожают». 2. Прен Р.Т. – Теория иммуностимуляции развития опухолей: «Иммунная система может и разрушать и стимулировать опухоль. Эффект иммунной системы на тканевые опухолевые мише-

ни является бифазным (стимуляция клеточного деления и роста, разрушение клеток и ингибиро-

Обе теории остаются не доказанными гипотезами.

Две линии защиты с различными характеристиками и функциями. Первая линия — врож-

денный (естественный, неспецифический) иммунитет реагирует на присутствие в организме чу-

жеродного начала, в том числе измененных (мутированных) клеток, которые могут служить по-

тенциальными источниками развития опухоли. Вторая линия — адаптивный (специфический)

иммунитет служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции (клона)

лимфоидных клеток, направленных на борьбу с развивающейся опухолью. В отличие от неспеци-

фического, адаптивный иммунитет обладает характерными свойствами: иммунологической памя-

тью по отношению к конкретному опухолевому фактору (антигену) и способностью к его распо-

знаванию (то есть специфичностью),— в результате чего формируется и поддерживается иммун-

ный ответ и, в конечном счете, разрушаются опухолевые клетки.

Действие первичного иммунитета постоянно защищает организм, но в ряде случаев его функции оказывается недостаточно: при увеличении количества мутантных клеток в связи с влиянием канцерогенов, при старении организма, стрессах, хронических воспалительных процес-

сах, болезнях, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами. В результате первая линия иммунной защиты оказывается прорванной, мутантная клетка получает возможность для некон-

тролируемого размножения и формирует злокачественную опухоль.

Теперь важно понять, в чем причина недостаточной эффективности второй линии защиты — специфического иммунитета. Во многом это связано со свойствами опухоли, которая образуется из тканей самого организма и потому не обладает достаточной степенью чужеродности, прису-

щей, например, микробным или вирусным факторам. Опухолевая клетка не содержит белков, ко-

торые не транскрибировались бы генетическим кодом организма. Отличие опухолевых антигенов состоит в том, что они присущи эмбриональным или незрелым клеткам и нехарактерны для кле-

ток взрослого человека. Этого может быть достаточно для распознавания опухолевой клетки, но

недостаточно для эффективного иммунного ответа. Данная закономерность доказана при иссле-

дованиях опухолей, удаленных хирургическим путем: клетки, примыкающие к опухоли лимфоуз-

лов или лимфоидные элементы, проникающие непосредственно в ткань опухоли, обладают наи-

более высокой цитотоксической активностью. Отсюда следует вывод, что организм реагирует на опухоль и пытается защищаться, но не в силах подавить развитие болезни.

Врожденный иммунитет и опухоли.

Натуральные киллеры или естественные киллеры (NK). На поверхности этих клеток присутствуют лектиновые рецепторы, которые распознают мембранные углеводные остатки, вы-

свобождаемые в трансформированных клетках. Но этого стимула недостаточно для активации

NК, так как на этих клетках присутствуют киллингингибирующие рецепторы, способные при взаимодействии МНСI отменять активность киллера. Поэтому NК проявляют свою активность против опухолевых клеток с измененным МНСI.

Макрофаги. Ассоциируются со всеми опухолями, способны не только убивать, но и под-

держивать их рост. Выделяют два вида макрофагов:

1. Классический макрофаг – обладают цитотоксическим эффектом против опухолевых кле-

ток с адсорбированными антителами, фагоцитируют остатки опухолевых клеток, разрушенных

2. Опухолеассоциированный макрофаг – под воздействием MIF (цитокин ингибирующий миграцию макрофагов) макрофаги теряют подвижность, но сохраняют способность синтезировать цитокины необходимые опухоли (факторы ангиогенеза, повышения проницаемости сосудов, тем самым облегчая процесс метастазирования).

Некроз злокачественных клеток в гипоксическом ядре опухоли, приводит к активации опу-

холеассоциированных макрофагов. Гипоксия и некроз могут активировать рекрутирование моно-

цитов в ткани и их переход в опухолеассоциированные макрофаги.

Адаптивный иммунитет и опухоли.

Главным элементом активной противоопухолевой защиты являются ЦТЛ (CD8 ) в рамках

клеточного цитотоксического иммунитета (если опухоль имеет опухолеспецифические антиге-

ны и измененный МНС II) за счет контактного цитолиза. Важно отметить, что ЦТЛ способны убить только несколько опухолевых клеток, после чего в нем истощаются запасы энергии и пер-

вует с некоторыми рецепторами опухоли (р55) инициируя апоптоз. Th1 так же синтезирую ин-

терферон-γ, который привлекает в очаг макрофаги и NК, блокирует ангиогенез, стимулирует син-

Гуморальный адаптивный иммунитет. Опухолеспецифические антигены способны рас-

познаваться В-лимфоцитами и выступать Т-зависимыми антигенами. Вырабатываются антитела к опухолевым антигенам, но при их адсорбции на мембране опухолевой клетки происходит слущи-

вание иммунного комплекса («феномен ящерицы»), что приводит к повышению циркулирующих иммунных комплексов и повышению вероятности иммунокомплексной патологии. Кроме того,

опухолевые антигены регулярно переходят в растворимые, связывая антитела на расстоянии от опухоли. Даже при адекватной адсорбции АТ на поверхности опухоли фоновой концентрации компонентов системы комплемента для активации по классическому пути недостаточно.

Т-reg (Freg, 2010): основные клетки, поддерживающие аутотолерантность к опухоли, коли-

чество соотносится с прогрессированием заболевания, продуцируют противовоспалительные ци-

токины (IL-10), ангиогенная роль (Blatner, 2012). Противоположные данные о роли в противоопу-

холевом иммунитете – свидетели или стимуляторы противоопухолевого роста.

Отдельно следует выделить LAК-клетки (лимфокин активированные клетки). Они проис-

ходят из нулевых лимфоцитов, что роднит с естественными киллерами, но не нуждаются в отсут-

ствии на клетки собственного МНСI. Получают их искусственным путем, при обработке культу-

ры больших гранулярных лимфоцитов IL-2. Роль естественных LAК в организме изучается.

Ответ организма на развитие опухоли

В большинстве случаев гуморальный ответ не может воспрепятствовать росту опухоли. Однако, эффекторные клетки, такие как Т-лимфоциты, макрофаги и естественные киллеры, обладают относительно высокой способностью уничтожать опухолевые клетки. Активность эффекторных клеток индуцируется клетками, презентирующими опухолевые специфические антигены (ОСА) или опухолеассоциированные антигены (ОАА) на своей поверхности (эти клетки называют антиген-презентирующими клетками), и поддерживается цитокинами Цитокины Иммунная система состоит из клеточных компонентов и молекулярных компонентов, которые работают совместно с целью уничтожения антигенов (АГ). (См. также Обзор иммунной системы (Overview of the. Прочитайте дополнительные сведения (напр., интерлейкинами, интерферонами). Несмотря на активность эффекторных клеток, иммунный ответ организма может быть недостаточен для контроля возникновения и роста опухоли.

Клеточный иммунитет

Т-лимфоциты – основные клетки, ответственные за непосредственное распознавание и уничтожение опухолевых клеток. Они осуществляют иммунологический надзор, затем пролиферируют и разрушают недавно трансформированные опухолевые клетки после распознавания ОАА. Т-клеточный ответ на формирование опухоли регулируется другими клетками иммунной системы; некоторым клеткам необходимо присутствие гуморальных антител против опухолевых клеток (антител-зависимая клеточная цитотоксичность) для инициации взаимодействий, приводящих к гибели опухолевых клеток. Напротив, супрессорные Т-лимфоциты подавляют иммунный ответ против развития опухоли.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают антигены на клетках-мишенях и лизируют эти клетки. Эти антигены могут представлять собой белки клеточной мембраны или внутриклеточные белки (например, ОАА), которые экспрессируются на поверхность в комбинации с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Опухоль-специфические ЦТЛ были обнаружены при

Естественные киллеры (NK) – это еще одна популяция эффекторных клеток, обладающих активностью против опухолевых клеток. В отличие от ЦТЛ, NK-клетки не имеют рецепторов к антигенам, но все равно способны распознавать нормальные клетки, инфицированные вирусом, или опухолевые клетки. Их активность против опухолевых клеток названа естественной, поскольку не индуцируется никаким специфическим антигеном. Механизм, по которому NK-клетки различают нормальные и ненормальные клетки, в настоящее время исследуется. Существуют свидетельства того, что молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости на поверхности нормальных клеток могут ингибировать активность NK-клеток и препятствовать лизису. Таким образом, сниженный уровень экспрессии молекул класса I, характерный для многих опухолевых клеток, может способствовать активации NK-клеток и последующему лизису опухолевых клеток.

Натуральные Т- киллеры (NKT) являются специализированными CD1d-рестриктированными Т-лимфоцитами, которые распознают липидные антигены. После стимуляции NKT-клетки активируют иммунные клетки как врожденного, так и приобретенного звеньев иммунитета в микроокружении опухоли. NKT-клетки являются врожденными Т-лимфоцитами, которые быстро реагируют на антигенную стимуляцию и незамедлительно продуцируют большое количество цитокинов и хемокинов.

Макрофаги, активированные комбинацией факторов, включая лимфокины (растворимые факторы, синтезируемые Т-лимфоцитами) и интерферон, могут уничтожать специфические опухолевые клетки. Они менее эффективны, чем цитотоксический механизм, опосредованный Т-клетками. При определенных условиях макрофаги могут презентировать ОАА Т-клеткам и стимулировать опухоль-специфичный иммунный ответ. Существует по крайней мере 2 поляризованных состояния опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM):

клетки ТАМ-1 (M1) помогают Т-клеткам уничтожать опухоли

клетки ТАМ-2 (М2) способствуют опухолевой толерантности

Считается, что M1 и M2 существуют в недифференцированном состоянии до тех пор, пока не произойдет поляризация на два фенотипа: M1 и M2. Такая поляризация может изменяться с течением времени и зависит от их локализации внутри опухоли (более или менее гипоксические области), стадии и типа рака, и предшествующего лечения

Дендритные клетки – это специальные антиген-презентирующие клетки, присутствующие в барьерных тканях (например, в коже, лимфоузлах). Они играют основную роль в инициации опухоль-специфичного иммунного ответа. Эти клетки поглощают опухоль-ассоциированные белки, перерабатывают их и презентируют ОАА Т-клеткам для стимуляции ответа ЦТЛ против опухолевых клеток. Несколько классов дендритных клеток могут способствовать росту или подавлению опухоли.

Лимфокины синтезируются в иммунных клетках и стимулируют рост или индуцируют активность других иммунных клеток. К ним относятся интерлейкин-2 (IL-2), также известный как фактор роста Т-лимфоцитов, и интерфероны. ИЛ-2 синтезируется дендритными клетками и специфически активирует ЦТЛ, таким образом, усиливая противоопухолевый иммунный ответ.

Регуляторные Т-клетки в норме присутствуют в организме и препятствуют развитию аутоиммунных реакций. Они вырабатываются в активную фазу иммунного ответа на патогены и ограничивают мощные иммунные ответы, которые могли бы повредить здоровым клеткам организма. Накопление этих клеток в опухоли ингибирует противоопухолевый иммунный ответ.

Миелоид-зависимые супрессорные клетки представляют собой незрелые миелоидные клетки и их предшественники. Количество этих клеток увеличивается при раке, а также при наличии воспаления и инфекции. Клетки обладают мощной иммуносупрессивной активностью. Известно два вида данных клеток:

Супрессорные клетки миелоидного происхождения в большом количестве накапливаются в опухоли и прогнозируют плохие клинические результаты при различных видах рака.

Гуморальный иммунитет

В отличие от Т-клеточного цитотоксического иммунного ответа, гуморальные антитела не обеспечивают существенной защиты против опухолевого роста. Большинство антител не может распознать ОАА. Вне зависимости от этого, гуморальные антитела, реагирующие in vitro с опухолевыми клетками, были обнаружены в сыворотке крови пациентов с различными типами опухолей, включая

Карциномы желудочно-кишечного тракта

Действие цитотоксических антител направлено против поверхностных антигенов опухолевых клеток. Эти антитела могут проявлять противоопухолевые эффекты, посредством комплементарного связывания или действуя как метка для Т-клеток, которые разрушают опухолевые клетки (антител-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность). Другая популяция гуморальных антител, называемых усиливающими антителами (блокирующими антителами), может скорее даже способствовать росту опухоли, чем подавлять его. Механизмы развития и относительная значимость такого иммунологического усиления пока не установлены. В настоящее время исследуются антитела, которые доставляют конъюгированные токсины к опухолевым клеткам для селективного воздействия на них.

Несостоятельность защитных сил организма

Хотя многие опухолевые клетки элиминируются иммунной системой из организма (и поэтому никогда не обнаруживаются), другие продолжают расти, несмотря на наличие ОАА. Предложено несколько механизмов, объясняющих недостаточный ответ организма на ОАА, в т ч:

Специфическая иммунологическая толерантность к ОАА в процессе взаимодействия антиген-презентирующих клеток и супрессорных Т-лимфоцитов, возможно, вторичная по отношению к пренатальной экспозиции антигена

Подавление иммунного ответа химическими, физическими или вирусными агентами (например, разрушение Т-хелперов под воздействием вируса иммунодефицита человека [ВИЧ])

Подавление иммунного ответа цитотоксическими лекарственными препаратами или радиацией

Подавление иммунного ответа самой опухолью посредством различных сложных и в большинстве своем неописанных механизмов, которые влекут за собой различные нарушения, в т. ч. ослабление функции Т-клеток, В-клеток и антиген-презентирующих клеток, снижение продукции IL-2, генерация истощенных Т-клеток и увеличение количества циркулирующих растворимых рецепторов IL-2 (которые связывают и, таким образом, инактивируют IL-2)

Наличие и активность TAM-2 (M2) поляризованных клеток, миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток, способствующих развитию опухолевой толерантности

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - “антигенная альтерация”.

Антигенное упрощение - утрата изоантигенов и снижение синтеза других антигенов. Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Например, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при раке щитовидной железы. Утрата антигенов HLA. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС I коррелирует со злокачественностью. Клетки, не содержащие антиген МНС I кл способны “ускользать” от цитотоксического действия Т-лимфоцитов.

Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью антигенов, которые свойственны другим тканям. В опухоли печени выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) – антигены, типичные для печени и легких. Гетероорганные антигены в опухолях не являются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.

Реверсия антигенов – появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.

Изменения поверхности опухолевых клеток:

1. Уменьшение экспрессии антигенов МНС I кл, утрата молекул CD80/86, распознаваемых корецептором CD28, в результате чего развивается анергия клетки.

2. Наличие гетероорганных антигенов.

3. Наличие эмбриональных антигенов.

4. Маскировка антигенов опухолей инертными веществами; сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли.

5. Низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов.

Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствительными к ЦТЛ. Рост и развитие опухоли обусловлены рядом причин и прежде всего состоянием механизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).

Факторы, участвующие в развитии опухоли:

· Пробластомные, усиливающие рост опухоли

· Пробластомные, подавляющие иммунитет

Антибластомные иммунные факторы:

Клеточные: ЦТЛ, ЕК и К-клетки, активированные макрофаги,

Гуморальные: антиген-специфические антитела, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, ИФН, факторы иммунорезистентности опухоли.

Факторы иммунорезистентности опухоли:

· Слабая иммуногенность опухолевых антигенов

· Постоянная модификация антигенов

· Селекция иммунологически устойчивых клеток

· Потеря экспрессии антигенов HLA I класса

· Выделение растворимых опухолевых антигенов

· Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам

· Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.

· Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:

· Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофаги

· ТФРβ, подавляющий продукцию цитокинов (ИЛ – 12), созревание Т-киллеров, экспрессию рецепторов к цитокинам

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли:

· Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами

· Фактор роста сосудистого эндотелия

· ИДС: а) нарушение созревания ЦТЛ; б) нарушение функции АПК

Читайте также: