Хелаторная терапия
Обновлено: 15.04.2024
Главная → Об учреждении → Структурные подразделения → Стационар → Отделение гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга
Отделение гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга
| 1200 пациентов ежегодно проходят лечение | 48 койко-мест в отделении | 13 дней средний срок лечения |
| 12 врачей | 25 медицинских сестер | 2 кандидата медицинских наук |
Отделение гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга было организовано в 1997 году. Отделение состоит из блока интенсивной химиотерапии и трансплантации костного мозга на 12 коек (8 боксов с автономной системой вентиляции), блока диагностики и лечения гематологических пациентов на 36 коек; блока дневного стационара для проведения диагностических манипуляций и амбулаторных курсов химиотерапии на 6 коек.
В отделении выполняются аутологичные (используются собственные стволовые клетки/костный мозг пациента), двойные аутологичные, аллогенные (донорские стволовые клетки/костный мозг) родственные полностью совместимые и гаплоидентичные (донорские, совместимые наполовину), сочетанные ауто-аллогенные трансплантации.
95% всех госпитализаций составляют пациенты с новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей. Оставшиеся 5% приходятся на долю неонкологических заболеваний крови, куда входят анемии, в том числе гемолитические, апластические, а также нарушения свертваемости крови.
- Программная высокодозная химиотерапия,
- Высокотоксичная интенсивная полихимиотерапия,
- Комплексная химиотерапия с использованием таргетных препаратов,
- Эпигеномная терапия,
- Иммунная терапия,
- Эпигенетическая и таргетная терапия ингибиторами ключевых точек сигнальных каскадов,
- Иммуносупрессивная терапия,
- Экстракорпоральные методы лечения (плазмофильтрация, плазмаферез, цитоферез аппаратноцентрифужным методом, гемосорбция с применением различных сорбентов) с поддержкой ростовыми факторами, антибактериальными, противогрибковыми, противовирусными лекарственными средствами,
- Заместительная терапия компонентами крови,
- Хелаторная терапия.
- Участие в Протоколе ОМЛ-21 "Проспективное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование по оценке роли аллогенной ТГСК в перовй полной ремиссии. МОБ-негативной после первого курса у больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет".
- Участие в Протоколе совментно с НИИ ДОГиД им. Р.М. Горбачевой г. С-Петербург по изучению эффективности и безопасности новой схемы иммуносупрессивной терапии, направленной на профилактику реакции "Трансплантат против хозяина" после проведения гаплоидентичной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми лейкозами.
Константиновой Татьяне Семеновне в 2021 году была присуждена премия Губернатора Свердловской области в номинации "За верность профессии".
Для направления в поликлинику к врачу-гематологу при себе нужно иметь:
- НАПРАВЛЕНИЕ в Свердловскую областную клиническую больницу №1
- МАРШРУТНЫЙ ЛИСТ
- ПОЛИС обязательного медицинского страхования
- СНИЛС
- ДОКУМЕНТ , удостоверяющий личность
- Необходимые АНАЛИЗЫ и данные обследования
Жителям Свердловской области все виды медицинской помощи оказываются бесплатно в плановом порядке по предварительной записи. Запись на госпитализацию в отделение осуществляется во время приёма в консультативно-диагностической поликлинике СОКБ №1.
Государственное автономное учреждение здравоохранения Свердловской области "Свердловская областная клиническая больница №1"
Россия, 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д.185
пн-пт 8:00-18:00; сб 9:00-14:00
ГАУЗ СО «СОКБ №1» использует файлы «cookie» с целью персонализации сервисов и повышения удобства пользования веб-сайтом. Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie. Если вы не хотите использовать файлы «cookie», измените настройки браузера.
Согласие на использование файлов cookie
Настоящим, продолжая работу на сайте, я выражаю свое согласие ГАУЗ СО «СОКБ №1», юридический адрес: 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д.185, на автоматизированную обработку, а также без использования средств автоматизации моих персональных данных (файлы cookie, сведения о действиях пользователя на сайте, сведения об оборудовании пользователя, дата и время сессии), в т.ч. с использованием метрических программ Яндекс.Метрика и т.д., с совершением действий: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, обезличивание, блокирование, удаление, уничтожение, передача (предоставление, доступ) Партнерам ГАУЗ СО «СОКБ №1», предоставляющим сервис по указанным метрическим программам. Обработка персональных данных осуществляется с целью улучшения работы сайта, совершенствования продуктов и услуг ГАУЗ СО «СОКБ №1», определения предпочтений пользователя, предоставления целевой информации по продуктам и услугам ГАУЗ СО «СОКБ №1». Настоящее согласие действует с момента его предоставления и в течение всего периода использования веб-сайта. В случае отказа от обработки персональных данных метрическими программами я проинформирован о необходимости прекратить использование сайта или отключить файлы cookie в настройках браузера.
Современные возможности хелаторной терапии
Перегрузка железом – одна из основных проблем у пациентов с наследственными и приобретенными анемиями, в лечении которых применяются регулярные трансфузии эритроцитной массы. В статье подробно разбираются все используемые в настоящее время методы оценки запасов железа в организме больного: расчетный метод, определение содержания сывороточного ферритина, измерение концентрации железа в печени как путем прямого определения содержания железа в биоптате печени, так и косвенно – с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Т2*), содержания железа в миокарде методом МРТ (Т2*). Согласно современной концепции, больные получающие регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы, нуждаются в проведении адекватной хелаторной терапии, цель которой – снижение токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве, снижение общих запасов железа в организме, что позволяет предотвратить необратимое повреждение органов и тканей, увеличить продолжительность жизни и повысить качество жизни больных. В статье приводится алгоритм хелаторной терапии (выбор хелатора при первичном назначении, модификация терапии в зависимости от терапевтической цели, прекращение хелаторной терапии). В случаях тяжелой перегрузки железом рекомендовано использовать интенсивную хелаторную терапию в виде непрерывной внутривенной инфузии дефероксамина или комбинированную терапию – одновременное или последовательное применение 2 различных хелаторов железа. В данном обзоре литературы подробно разбирается дозовый режим и возможные комбинации сочетанного применения различных хелаторов, а также критерии оценки эффективности и безопасности применения хелаторов железа.
Ключевые слова
Об авторе
ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Димтрия Рогачева Минздрава России; ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России
Россия
Москва
Список литературы
1. Porter J. B. Concepts and goals in the management of transfusional iron overload. Am J Hematol 2007;82(S12):1136–9.
2. Tanno T., Bhanu N. V., Oneal P. A. et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med 2007;13(9):1096–1101.
3. Borgna-Pignatti C., Rugolotto S., De Stefano P. et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004;89:1187–93.
4. Andrews N. C. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999;341:1986–95.
5. Porter J. B. Practical management of iron overload. Br J Haematol 2001;115:239–52.
6. Olivieri N. F., Nathan D. G., MacMillan J.H. et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med 1994;331(9):574–8.
7. Gabutti V., Piga A. Results of long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol 1996;95(1):26–36.
8. Angelucci E., Brittenham G. M., McLaren C.E. et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med 2000;343(5):327–31.
9. Telfer P. T., Prestcott E., Holden S. et al. Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br J Haematol 2000;110(4):971–7.
10. Angelucci E., Baronciani D., Lucarelli G. et al. Needle liver biopsy in thalassaemia: analyses of diagnostic accuracy and safety in 1184 consecutive biopsies. Br J Haematol 1995;89(4):757–61.
11. Jensen P. D., Jensen F. T., Christensen T. et al. Relationship between hepatocellular injury and transfusional iron overload prior to and during iron chelation with desferrioxamine: a study in adult patients with acquired anemias. Blood 2003;101(1):91–6.
12. Villeneuve J. P., Bilodeau M., Lepage R. et al. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J Hepatol 1996;25(2):172–7.
13. Wood J. C., Enriquez C., Ghugre N. et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood 2005;106(4):1460–5.
14. Hankins J. S., McCarville M.B., Loeffler R. B. et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Blood 2009;113:4853–5.
15. Kirk P., He T., Anderson L. J. et al. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among five thalassemia centers. J Magn Reson Imaging 2010;32(2):315–9.
16. Carpenter J. P., He T., Kirk P. et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation 2011;123(14):1519–28.
17. Anderson L. J., Holden S., Davis B. et al. Cardiovascular T2‑star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J 2001;22(23):2171–9.
18. Westwood M. A., Anderson L. J., Maceira A. M. et al. Normalized left ventricular volumes and function in thalassemia major patients with normal myocardial iron. J Magn Reson Imaging 2007;25(6):1147–51.
19. Alpendurada F., Carpenter J. P., Deac M. et al. Relation of myocardial T2* to right ventricular function in thalassaemia major. Eur Heart J 2010;31(13):1648–54.
20. Wood J. C., Tyszka J. M., Carson S. et al. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood 2004;103(5):1934–6.
21. Davis B. A., O’Sullivan C., Jarritt P. H. et al. Value of sequential monitoring of left ventricular ejection fraction in the management of thalassemia major. Blood 2004;104(1):263–9.
22. Wood J. C. Cardiac iron across different transfusion-dependent diseases. Blood Rev 2008;22 Suppl 2:S14–S21.
23. Hoffbrand A. V., Taher A., Cappelini M. D. How I treat transfusional iron overload, Blood 2012;120 (18):3657–68.
24. Noetzli L. J., Carson S. M., Nord A. S. et al. Longitudinal analysis of heart and liver iron in thalassemia major. Blood 2008;112(7):2973–8.
25. Anderson L. J., Westwood M. A., Prescott E. et al. Development of thalassaemic iron overload cardiomyopathy despite low liver iron levels and meticulous compliance to desferrioxamine. Acta Haematol 2006;115(1):106–8. 26. Inati A., Khoriaty E., Musallam K. M. et al. Iron chelation therapy for patients with sickle cell disease and iron overload. Am J Hematol 2010;85(10):782–6.
26. Kwiatkowski J. L., Kim H. Y., Thompson A. A. et al. Chelation use and iron burden in North America and British thalassemia patients: a report from the thalassemia longitudinal cohort. Blood 2012;119(12):2746–53.
28. Cappellini M. D., Cohen A.,Eleftheriou A. et al. Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2009.
29. Rees D.C., Williams T.N., Gladwin M.T. Sickle-cell disease. Lancet 2010;376 (9757):2018–31.
30. Marsh J. C.W., Ball S. E., Cavenagh J. et al. Guidelines for the diagnosis anв management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147(1):43–70.
32. Ladis V., Berdousi H., Gotsis E. et al. Deferasirox administration for the treatment of non-transfusional iron overload in patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;151(5):504–8.
33. Porter J. B., Lin K. H., Beris P. et al. Response of iron overload to deferasirox in rare transfusion-dependent anaemias: equivalent effects on serum ferritin and labile plasma iron for haemolytic or production anaemias. Eur J Haematol 2011;87(4):338–48.
36. Alessandrino E. P., Porta M. G.D., Bacigalupo A. et al. Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell ransplantation: a GITMO study. Haematologica 2010;95(3):476–84.
37. Jabbour E., Garcia-Manero G., Taher A. et al. Managing iron overload in patients with myelodysplastic syndromes with oral deferasirox therapy. Oncologist 2009;14(5):489–96.
38. Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? Blood 2009;114(26):5251–5.
39. Leitch H. A. Controversies surrounding iron chelation therapy for MDS. Blood Rev 2011;25(1):17–31.
40. Neukarchen J., Fox F., Kündgen A. et al. Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy: a matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res 2012;36(8):1067–70.
41. Messa E., Cilloni G., Messa F. et al. Deferasirox treatment improved the hemoglobin level and decreased transfusion requirements in four patients with the myelodysplastic syndrome and primary myelofibrosis. Acta Haematol 2008;120(2):70–4.
42. Gattermann N., Finelli C., DellaPorta M. et al. Hematological responses with deferasirox therapy in transfusion-dependent myelodysplastic syndrome patients. Haematologica 2012;97(9):1364–71.
43. List A. F., Baer M. R., Steensma D. P. et al. Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2012;30(17):2134–9.
44. Koreth J., Antin J. H. Iron overload in hematologic malignancies and outcome of allogenei, hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2010;95(3):364–6.
45. Taher A., Hershko C., Cappellini M. D. et al. Iron overload in thalassemia intermedia: reassessment of iron chelation strategies. Br J Haematol 2009;147(5):634–40.
46. Taher A., Porter J., Viprakasit V. et al. Deferasirox significantly reduces iron overload in non-transfusion-dependent thalassaemia: 1‑year results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood 2012;120(5):970–7.
47. Evans P., Kayyali R., Hider R. C. et al. Mechanisms for the shuttling of plasma
48. non-trasferrin bound iron (NTBI) onto deferoxamine by deferiprone. Transl Res 2010;156(2):55–67.
49. Devanur L. D., Evans R. W., Evans P. J. et al. Chelator-facilitated removal of iron from transferrin: relevance to combined chelation therapy. Biochem J 2008;409(2):439–47.
50. Otto-Duessel M., Brewer C., Gonzalez I. et al. Safety and efficacy of combined chelatio, therapy with deferasirox and deferoxamine in a gerbil model of iron overload. Acta Haematol 2008;120(2):123–8.
51. Gomber S., Saxena R., Madan N. Comparative afficacy of Deferrioxamine, Deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian
52. Pediatr 2004; 41(1): 21–7.
53. Galanello R., Agus A., Campus S. et al. Combined iron chelation therapy. Ann NY Acad Sci 2010;1202:79–86.
54. Jetsrisuparb A., Komvilaisak P., Wiangnon S. et al. Retrospective study on the combination of desferrioxamine and deferasirox for treatment of iron-overloaded thalassemic patients: first evidence of more than 2 years. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32(5):400–3.
55. Dubourg L., Laurain C., Ranchin B. et al. Deferasirox-induced renal impairment in children: an increasing concern for pediatricians. Pediatr Nephrol
Хелаторная терапия
Клиническая эффективность хелаторной терапии больных миелодиспластическим синдромом низкого риска
С.В. Грицаев, И.И. Кострома, А.А. Жернякова
ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства.
191024, Санкт-Петербург, ул. 2-ая Советская, дом 16
Для переписки: Сергей Васильевич Грицаев, д-р мед. наук, руководитель Республиканского центра трансплантации костного мозга, ул. 2-ая Советская, д. 16, С.Петербург, Российская Федерация, 191024; тел. (812)717-54-68; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
В обзоре литературы представлены данные свидетельствующие о возможности улучшения показателей крови и повышения выживаемости больных миелодиспластическим синдромом низкого риска с трансфузионной зависимостью при назначении хелаторов железа. Условиями клинической эффективности хелаторов являются адекватность дозы и длительность терапии. Снижению токсических осложнений может способствовать перевод больных на приме новой формулы деферазирокса, не требующей предварительного растворения в жидкости.
Ключевые слова: миелодиспластический синдром, низкий риск, трансфузионная зависимость, хелаторы железа, выживаемость.
Clinical Effectiveness of Iron Chelation Therapy of Patients with Low Risk Myelodysplastic Syndromes.
S.V. Gricaev, I.I. Kostroma, A.A. Zhernyakova.
Russian research Institute of Hematology and transfusiology
16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian federation, 191024
For correspondence: Sergey Vasilevich Gricaev, Dsci, 16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian federation; Tel.: (812)717-54-68; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
The literature data of overall survival improvement and hematological response in patients with low risk myelodysplastic syndromes during iron chelation therapy are discussed. The conditions of iron chelation therapy effectiveness are correct doses and duration of treatment. Use of new formula of deferasirox is the possible method to decrease the complications and ameliorate the results of iron chelation therapy.
Key words: myelodysplastic syndromes, low risk, transfusion dependency, iron chelation, survival.
Выбор варианта терапии больных миелодиспластическим синдромом (МДС) – достаточно сложный процесс и, в первую очередь, это касается больных из группы низкого риска. Избыточное количество бластных клеток в костном мозге, особенно в совокупности с неблагоприятным вариантом кариотипа, предполагает лечение, направленное на предупреждение дальнейшей прогрессии заболевания и/или подготовку к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Т.е. гематолог, основываясь преимущественно на данных о возрасте, соматическом статусе и коморбидности выбирает одну из трех возможных опций. Это протоколы лечения острого миелоидного лейкоза, гипометилирующие препараты в режиме монотерапии или комбинации с другими препаратами и сдерживающая терапия, предполагающая назначение преимущественно таблетированных цитостатиков.
Задачей лечения больных МДС низкого риска является коррекция цитопении и, прежде всего, анемии 1. Однако для этой категории больных проблема не столько в выборе из эритропоэзстимулирующих, иммуносупрессивных, иммуномодулирующих или гипометилирующих препаратов. Анализ предикторов, ассоциированных с эффективностью, позволяет в случае корректно проведенного отбора больных добиться уменьшения частоты переливаний донорских эритроцитов или даже полного отказа от них. Проблема в том, что ответ удается достичь не у всех больных. Более того, в большинстве случаев ответ носит транзиторный характер. Т.е., если больной МДС низкого риска не является кандидатом на трансплантацию, то он остается зависимым от регулярных трансфузий той или иной степени интенсивности и, как следствие, приобретает вторичный, посттрансфузионный, избыток железа и соответственно показания к назначению хелаторной терапии (ХТ) [5].
Эффективность хелаторов железа оценивается по уровню ферритина в сыворотке крови и содержанию железа в печени и миокарде, определяемому методом магнитно-резонансной томографии. Однако учитывая негативное воздействие избытка железа на жизненно важные внутренние органы, опосредованные повреждением клеточных структур продуктами свободнорадикального окисления, актуальность приобретает не столько уменьшение показателей ферритина 6, сколько проблема возможного снижения летальности, не связанной с прогрессией МДС, и улучшения общей выживаемости (ОВ) [3,9-11]. Принимая во внимание факт повреждающего действия избытка железа на костномозговое кроветворение, не исключено, что назначение ХТ одновременно может способствовать и улучшению показателей крови. Данное положение имеет принципиальное значение, так как хроническая анемия, как известно, является самостоятельным фактором ухудшения выживаемости больных МДС [11].
Известно, что поддержание гомеостаза железа обеспечивается путем баланса между абсорбцией и рециркуляцией микроэлемента в организме в отсутствии механизмов по выведению его избытка. При этом поступление железа из кишечника в кровь, осуществляемое с участием ферропортина, контролируется гепсидином [12,13]. Генетически опосредованное снижение экспрессии и, соответственно, продукции гепсидина, наблюдаемое, в частности, у больных врожденным гемохроматозом, сопровождается повышением уровня сывороточного железа. Пониженная экспрессия гепсидина может быть и следствием неэффективного эритропоэза, как, например, у больных талассемией, не нуждающихся в трансфузиях [14]. Другая причина избытка железа – переливания донорских эритроцитов с аккумуляцией железа преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы [15]. Трансфузия 4-5 доз донорских эритроцитов добавляет приблизительно 1 грамм железа к содержащимся в организме 4 граммам. В этих условиях истощение связывающей способности ферритина сопровождается появлением железа, не связанного с ферритином, включая его агрессивную форму – лабильное железо плазмы. Итогом накопления избытка железа, образования лабильного железа плазмы и продуктов свободнорадикального окисления становится повреждение клеток миокарда, печени, поджелудочной железы и ряда других органов с нарушением их функциональной активности, что в итоге может послужить причиной смерти больного [16]. Не исключено, что избыток железа может быть ассоциирован и с риском трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [17].
К настоящему времени опубликовано несколько работ, в которых продемонстрировано улучшение выживаемости больных МДС низкого риска, получавших ХТ.
- R. Lyons с соавт. [18] в 2017 году в журнале Leukemia Research опубликовали результаты 5-летнего проспективного неинтервенционного исследования, в которое было включено 599 больных МДС низкого риска в возрасте от 18 лет из 118 центров США. Диагноз устанавливали по классификации ВОЗ или FAB, вариант прогноза по шкале IPSS. Посттрансфузионную перегрузку железом верифицировали, если были перелиты 20 и более доз донорских эритроцитов или трансфузии продолжались с частотой ≥6 доз каждые 12 недель, и/или уровень сывороточного ферритина был более 1000 нг/мл. Период от диагностики МДС до включения в исследование варьировал от 0 до 429,9 месяцев. У 54,4% больных были выявлены сосудистые заболевания: артериальная гипертензия у 50,8% и ишемическая болезнь сердца у 25,2%. Сахарный диабет и заболевания щитовидной железы имели место у 24,5% и 21,0% больных соответственно. Больные были распределены в три группы: без ХТ, ХТ и ХТ длительностью ≥6 месяцев. Авторами было установлено, что назначение хелаторов железа и, прежде всего, длительная ХТ сопровождались достоверным улучшением выживаемости: 86,3 и 98,7 месяца соответственно против 47,8 месяцев в группе больных без ХТ; р . Одна из причин – значимо большая частота летальных исходов среди больных, которым не назначались хелаторы: 73,3% против 62,2% в группе ХТ и 59,6% в группе ХТ ≥6 месяцев. Одновременно было продемонстрировано улучшение беспрогрессивной выживаемости. Медиана времени от диагностики МДС до трансформации в ОМЛ в группах составила 46,7, 86,3 и 97,8 месяцев соответственно; р .
- H. Leitch с соавт. [19] проанализировали данные 239 больных МДС низкого и промежуточного-1 IPSS риска, из которых 83 получали (деферазирокс, дефероксамин или оба препарата последовательно) и 156 не получали ХТ. В группе ХТ было больше молодых больных и больных МДС с кольцевыми сидеробластами, с более поздним развитием зависимости от трансфузий и более высокими показателями сывороточного ферритина. До или во время ХТ больные получали один из вариантов терапии, стандартно используемой для лечения МДС. Длительность ХТ была от 1,2 до 123,5 месяцев, медиана 12,4 месяца. Также как и в предыдущей работе было обнаружено значимое улучшение выживаемости больных при назначении хелаторов железа: 5,2 года против 2,1 года без ХТ; р . Учитывая неоднородный состав больных, авторы оценили ОВ в группах с сопоставимыми клинико-гематологическими показателями (возраст, IPSS-R вариант, частота переливаний в месяц, длительность периода от диагностики МДС до начала трансфузий) и вновь выявили достоверно худшую выживаемость больных, которые не получали ХТ. При этом разницы в причинах смерти и безлейкозной выживаемости в сопоставимых группах обнаружено не было.
Механизмы, обуславливающие улучшение выживаемости больных МДС низкого риска при назначении хелаторов, не известны. Наиболее привлекательным объяснением представляется снижение запасов железа. Однако непродолжительный мониторинг за уровнем сывороточного ферритина и содержания железа в печени недостаточны для обоснования данного предположения 6. Более того, отдельным исследователям не удалось продемонстрировать значимое снижение уровня ферритина даже при длительной ХТ, что позволяет усомниться в целесообразности использования данного показателя в качестве маркера оценки эффективности хелаторов железа [18]. В качестве возможных механизмов улучшения ОВ рассматриваются также уменьшение потребности в переливаниях донорских эритроцитов и снижение риска прогрессии в ОМЛ [19,22]. Но более вероятным представляется биологический эффект хелаторов в виде уменьшения уровня железа, не связанного с ферритином, лабильного железа плазмы и продуктов свободнорадикального окисления, что позволяет предупредить повреждение жизненноважных органов [6,23]. Косвенным подтверждением может быть снижение риска смерти при длительном приеме деферазирокса в адекватной дозе [10,19,24]. Так А. Zeidan с соавт. [24] было установлено, что каждая дополнительная неделя приема хелатора железа сопровождается снижением риска смерти, особенно в случае длительности ХТ более 53 недель (HR: 0,395; 95% CI: 0,197–0,792; p=0,009).
Назначение хелаторов железа привлекательно для клиницистов не только возможностью улучшить ОВ. Не менее важным представляется шанс снизить зависимость больных МДС от трансфузий. По этому вопросу в литературе можно найти описания как отдельных наблюдений, так и анализ значительного числа случаев. Наибольшее количество больных МДС, истории болезни которых были проанализированы на предмет частоты достижения гематологического ответа (ГО), было включено в исследование EPIC – проспективное, 1-летнее, многоцентровое, открытое, IIIb стадии по изучению эффективности деферазирокса у больных с избытком железа [22]. Критериями включения были посттрансфузионная перегрузка железом, определяемая как уровень ферритина ≥1000 нг/мл или переливание более 20 доз донорских эритроцитов (если уровень ферритина был 2 мг Fe/г сухого веса (метод МРТ Т2⃰), а также прогнозируемая продолжительность жизни не менее 1 года и отсутствие другого вида специфической терапии. Для проведения post-hoc анализа были отобраны больные, которые приняли хотя бы одну дозу деферазирокса. Из 341 больного МДС, включенных в исследование, эритроцитарный, тромбоцитарный и нейтрофильный ответы были оценены у 247, 100 и 50 больных соответственно. Эритроцитарный ответ был зафиксирован у 21,5% больных с медианой времени до ответа 109 дней. При этом у 11,3% больных было только снижение зависимости от трансфузий, у 8,9% только повышение концентрации гемоглобина и у 1,2% оба варианта ответа одновременно. Тромбоцитарный ответ имел место у 13,0% больных с медианой времени до ответа 169 дней. Нейтрофильный ответ был констатирован у 22,0% больных с медианой времени до ответа 226 дней. Ответ сопровождался снижением уровня ферритина.
Снижение ферритина было выявлено и другими авторами [25], что дает основание предположить зависимость ответа от уменьшения запасов железа. Для более корректного выделения возможных причин улучшения показателей крови и снижения потребности в трансфузиях при назначении деферазирокса M. Breccia и соавт. [26] проанализировали 9 публикаций с описанием отдельных случаев с ГО, 4 с результатами клинических исследований и 3 с показателями из реальной клинической практики. Совокупный анализ позволил авторам допустить роль следующих механизмов. Непосредственное воздействие хелаторов на патологический клон и клетки гемопоэтического микроокружения. Стимуляция механизмов по выведению железа из мест хранения с последующей его утилизацией гемопоэтической тканью. Снижение уровня лабильного железа плазмы и свободных радикалов кислорода. Подавление функции транскрипционного фактора NF-kb. Подавление внутриклеточного сигнального пути m-TOR. Следует предположить, что гематологический ответ – это результат совместного или последовательного функционирования нескольких из вышеприведенных механизмов, инициированных приемом хелаторов железа. Этим, отчасти, можно объяснить отсутствие ГО у остальных больных МДС.
Несмотря на ряд недостатков в исследованиях по оценке эффективности хелаторов, включая отсутствие рандомизации и возможную селекцию больных с более благоприятным прогнозом в группу ХТ, имеющиеся данные позволяют рассчитывать на улучшение выживаемости и снижение трансфузионной зависимости при назначении хелаторов железа. Для этого, как следует из уже упоминаемых исследований [18,24] и работы M. Delforge с соавт. [27], необходимо соблюдение 2 принципиальных условий: адекватность дозы и длительность терапии. Учитывая возможные токсические осложнения при приеме деферазирокса, следующее важное условие – клинико-лабораторный мониторинг со своевременной корректировкой дозы. К наиболее частым осложнениям при назначении деферазирокса относятся желудочно-кишечные расстройства и повышение уровня креатинина [28], которые носят обратимый характер при соблюдении прописанных в инструкции рекомендаций, т.е. своевременном снижении дозы, прерывании или отмене. Прием деферазирокса за полчаса до ужина и постепенное наращивание дозировки под контролем уровня сывороточного ферритина может предупредить развития нежелательных явлений [29]. Другой способ улучшения переносимости ХТ и, следовательно, большей вероятности достижения клинического эффекта – перевод больных на прием новой формулы деферазирокса, который выпускается в виде покрытых оболочкой таблеток, не требует предварительного растворения в жидкости и не содержит лактозу и сульфат натрия. Биодоступность последнего выше, чем деферазирокс, что требует снижения дозы на 30%. Например, если больной принимает деферазирокс 30 мг/кг в день, то доза новой формулы будет соответственно 21 мг/кг в день [30,31].
Заключение. Хелаторная терапия – составляющий элемент алгоритма лечения больных МДС низкого риска с посттрансфузионной перегрузкой железом. Ее назначение не должно носить формальный характер только по причине выявления критериев избытка железа в организме. Назначение хелаторов железа может оказывать болезнь-модифицирующее действие в виде снижения трансфузионной зависимости и увеличения выживаемости. Условиями для проявления клинической эффективности хелаторной терапии являются тщательный отбор кандидатов, своевременная корректировка дозы и длительный прием хелаторов.
Хелаторная терапия у детей
Перегрузка железом (ПЖ) - состояние, обусловленное чрезмерным поступлением железа в организм, и при отсутствии специальных механизмов его экскреции - избыточным накоплением в тканях с последующим их повреждением, приводящим к функциональной недостаточности органов [1]. Наиболее часто данное состояние возникает вследствие проведения регулярной заместительной терапии эритроцитарной массой при анемиях различного генеза. По данным статистики, ежегодно в России примерно у 500 больных детей и 2 000 взрослых развивается посттрансфузионная ПЖ [2]. Она формируется при наследственных анемиях (большая и промежуточная формы бета-талассемии, другие гемоглобинопатии, тяжелые формы мембрано- и ферментопатий, врожденные сидеробластные и дизэритропоэтические анемии, конституционные гипо- и апластические анемии) и приобретенных заболеваниях (приобретенная апластическая анемия, миелодиспластический синдром (МДС), миелофиброз и др.) 4.
Ключевые слова
Об авторе
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева
Россия
Список литературы
1. Гемоглобинопатии и талассемические синдромы. / Под ред. Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н., Сметаниной Н.С. Практическая медицина, 2015 г., 448 С.
2. Денисеня Г. Хелаторная терапия: новые возможности лечения редких заболеваний. Медицинский вестник, 2011. 27.
3. Сметанина Н.С., Токарев Ю.Н. Хелаторная терапия при вторичной (посттрансфузионной) перегрузке железом. Гематология и трансфузиология, 1999. 5: 44-46.
4. Анемии у детей. Под ред. Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н., М.: Макс- Пресс, 2000, 216 с.
5. Сметанина Н.С. Современные возможности хелаторной терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии, 2014, 1: 51-59.
6. Porter JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001. 115: 239-252.
7. Modell B. Total management of thalassemia major. Archives of Diseases in Childhood. 1977. 52: 485-500.
8. Thalassemia International Federation (TIF) Guidelines 2000.
9. Porter JB. Concepts and goals in the management of transfusional iron overload. Am J Hematol. 2007. 82(S12): 1136-9.
10. Гаттерманн Н. Железо: какое количество считать избыточным у больных МДС? Борьба с перегрузкой железом при МДС. IRON JOURNAL CLUB. 2008, 2, 1: 2.
11. Ohen A, Masera G, Zoumbos N et al. Effect of iron intake on control of body iron in patients with thalassemia major treated with defera-sirox (Exjade®, ICL670). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2005. 106: Abstract 822.
12. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE et al. Hepatic iron concentra- tion and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med. 2000. 343(5): 327-31.
13. Angelucci E, Baronciani D, Lucarelli G et al. Needle liver biopsy in thalassaemia: analyses of diagnostic accuracy and safety in 1184 consecutive biopsies. Br J Haematol. 1995. 89(4): 757-61.
14. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005. 106(4): 1460-5.
15. Hankins JS, McCarville MB, Loeffler RB et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with ironoverload. Blood. 2009. 113: 4853-5.
16. Kirk P, He T, Anderson LJ et al. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among five thalassemia centers. J Magn Reson Imaging. 2010. 32(2): 315-9.
17. Porter JB, Heuhns E. The toxic effects of desferoxamine. Bailliere's Clin. Haematol. 1989. 2: 459-474.
18. Porter JB, Abeysinghe RD, Marshall L, Hider RC, Singh S. Kinetics of removal and reappearance of non-transferrin-bound plasma iron with desferrioxamine therapy. Blood. 1996. 88: 705-714.
19. Olivieri NF, Nathan DG, Macmillan JH et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N. Engl. J. Med. 1994. 331: 574-578.
20. Davis BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high-risk beta-thalassemia. Blood. 2000. 95: 1229-1236.
21. Davis BA, O'Sullivan C, Jarritt PH, Porter JB. Value of sequential monitoring of left ventricular ejection fraction in the management of thalassemia major. Blood. 2004 104: 263-269.
22. Piga A, Luzzatto L, Capalbo P et al. High dose desferrioxamine as a cause of growth failure in thalassaemic patients. Eur. J. Haematol. 1988. 40: 380-381.
24. Olivieri NF, Koren G, Hermann C et al. Comparison of oral iron chelator L1 and desferrioxamine in iron-loaded patients. Lancet. 1990. 336: 1275-1279.
25. Cohen AR, Galanello R, Piga A et al. Safety profile of the oral iron chelator deferiprone: a multicen-tre study. Br. J. Haematol. 2000. 108: 305-312.
26. Tanner MA, Galanello R, Dessi C et al. A randomised, placebo-controlled, double-blind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalas-saemia major using cardiovascular magnetic resonance. Circulation. 2007. 115. 14: 1876-1884.
27. Красильникова М.В., Лохматова М.Е., Сметанина Н.С. Комбинированная хелаторная терапия трансфузионно-зависимой бета-талассемии у детей и подростков. Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. 2014. 13, 2: 42-45.
28. Haemoglobinopathy and thalassemic syndromes. / Ed. by Rumyantsev A.G., Tokarev Y.N., Smetanina N.S. Prakticheskaya Meditsina, 2015, 448 p.
29. Denisenya G. Chelation therapy: new treatment options for rare diseases. // Meditsinskiy Vestnik, 2011; Vol 27.
30. Smetanina N.S., Tokarev Y.N. Chelation therapy for secondary (post-transfusion) iron overload. Gematologiya i Transfuziologiya, 1999. 5: 44-46.
31. Anemia in children. Ed. by Rumyantsev A.G., Tokarev Y.N., M.: Maks-Press, 2000, 216 p.
32. Smetanina N.S. Current options for chelation therapy. Rossiyskiy Zhurnal Detskoy Gematologii i Onkologii, 2014, 1: 51-59.
33. Gattermann N. Iron: which amount should be considered excessive in patients with MDS? Combating iron overload in MDS. IRON JOURNAL CLUB. 2008, 2, 1: 2.
34. Krasil'nikova M.V., Lokhmatova M.E., Smetanina N.S. Combination chelation treatment of transfusion-dependent b-talassemia in children and adolescents. Voprosy Gematol./Onkol. i Immunol. v Pediatrii. 2014. 13, 2: 42-45.
Хелаторная терапия
хронический аутоиммунный гепатит в сочетании с первично-склерозирующим холангитом
хронический аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом печени
хронический аутоиммунный гепатит в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С
хронический аутоиммунный гепатит в сочетании с хроническим вирусным гепатитом В
Гематология
D69.1, D82.0, D69.5, D58, D59
патология гемостаза, резистентная к стандартной терапии, и (или) с течением, осложненным угрожаемыми геморрагическими явлениями. Гемолитическая анемия, резистентная к стандартной терапии, или с течением, осложненным тромбозами и другими жизнеугрожающими синдромами
131418
патология гемостаза, резистентная к стандартной терапии, и (или) с течением, осложненным угрожаемыми геморрагическими явлениями
патология гемостаза, резистентная к стандартной терапии, и (или) с течением, осложненным тромбозами или тромбоэмболиями
патология гемостаза, резистентная к стандартной терапии, и (или) с течением, осложненным тромбозами или тромбоэмболиями, анемическим, тромбоцитопеническим синдромом
патология гемостаза, в том числе с катастрофическим антифосфолипидным синдромом, резистентным к стандартной терапии, и (или) с течением, осложненным тромбозами или тромбоэмболиями
E83.0, Е83.1, Е83.2
цитопенический синдром, перегрузка железом, цинком и медью
D59, D56, D57.0, D58
гемолитический криз при гемолитических анемиях различного генеза, в том числе аутоиммунного, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии
агранулоцитоз с показателями нейтрофильных лейкоцитов крови 0, 5 х109/л и ниже
использование рекомбинантных колониестимулирующих факторов роста
парциальная красноклеточная аплазия, резистентная к терапии глюкокортикоидными гормонами, сопровождающаяся гемосидерозом (кроме пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, пациентов с почечным трансплантатом)
Е80.0, Е80.1, Е80.2
прогрессирующее течение острых печеночных порфирий, осложненное развитием бульбарного синдрома, апноэ, нарушениями функций тазовых органов, торпидное к стандартной терапии, с тяжелой фотосенсибилизацией и обширными поражениями кожных покровов, с явлениями системного гемохроматоза (гемосидероза) тканей - эритропоэтической порфирией, поздней кожной порфирией
400332
Детская хирургия в период новорожденности
Q33.0, Q33.2, Q39.0, Q39.1, Q39.2
врожденная киста легкого. Секвестрация легкого. Атрезия пищевода. Свищ трахеопищеводный
223384
Дерматовенерология
тяжелые распространенные формы псориаза без поражения суставов при отсутствии эффективности ранее проводимых методов системного и физиотерапевтического лечения
88596
L40.1, L40.3
пустулезные формы псориаза при отсутствии эффективности ранее проводимых методов системного и физиотерапевтического лечения
тяжелые распространенные формы псориаза артропатического при отсутствии эффективности ранее проводимых методов системного и физиотерапевтического лечения
тяжелые распространенные формы атопического дерматита при отсутствии эффективности ранее проводимых методов системного и физиотерапевтического лечения
L10.0, L10.1, L10.2, L10.4
истинная (акантолитическая) пузырчатка
локализованная склеродермия при отсутствии эффективности ранее проводимых методов системного и физиотерапевтического лечения
тяжелые распространенные формы псориаза, резистентные к другим видам системной терапии
тяжелые распространенные формы псориаза артропатического, резистентные к другим видам системной терапии
Нейрохирургия
C71.0, C71.1, C71.2, C71.3, C71.4, C79.3, D33.0, D43.0
внутримозговые злокачественные новообразования (первичные и вторичные) и доброкачественные новообразования функционально значимых зон больших полушарий головного мозга
143254
C71.5, C79.3, D33.0, D43.0
внутримозговые злокачественные (первичные и вторичные) и доброкачественные новообразования боковых и III желудочка мозга
С71.6, C71.7, C79.3, D33.1, D18.0, D43.1
внутримозговые злокачественные (первичные и вторичные) и доброкачественные новообразования мозжечка, IV желудочка мозга, стволовой и парастволовой локализации
С71.6, C79.3, D33.1, D18.0, D43.1
внутримозговые злокачественные (первичные и вторичные) и доброкачественные новообразования мозжечка
D18.0, Q28.3
кавернома (кавернозная ангиома) мозжечка
C70.0, C79.3, D32.0, D43.1, Q85
злокачественные (первичные и вторичные) и доброкачественные новообразования оболочек головного мозга парасаггитальной локализации с вовлечением синусов, серповидного отростка и намета мозжечка, а также внутрижелудочковой локализации
С72.2, D33.3, Q85
доброкачественные и злокачественные новообразования зрительного нерва (глиомы, невриномы и нейрофибромы, в том числе внутричерепные новообразования при нейрофиброматозе I - II типов) . Туберозный склероз. Гамартоз
C75.3, D35.2 - D35.4, D44.5, Q04.6
аденомы гипофиза, краниофарингиомы, злокачественные и доброкачественные новообразования шишковидной железы. Врожденные церебральные кисты
злокачественные новообразования придаточных пазух носа, прорастающие в полость черепа
С41.0, С43.4, С44.4, С79.4, С79.5, С49.0, D16.4, D48.0
злокачественные (первичные и вторичные) и доброкачественные новообразования костей черепа и лицевого скелета, прорастающие в полость черепа
D76.0, D76.3, M85.4, M85.5
эозинофильная гранулема кости, ксантогранулема, аневризматическая костная киста
D10.6, D21.0, D10.9
доброкачественные новообразования носоглотки и мягких тканей головы, лица и шеи, прорастающие в полость черепа
C41.2, C41.4, C70.1, C72.0, C72.1, C72.8, C79.4, C79.5, C90.0, C90.2, D48.0, D16.6, D16.8, D18.0, D32.1, D33.4, D33.7, D36.1, D43.4, Q06.8, M85.5
злокачественные (первичные и вторичные) и доброкачественные новообразования позвоночного столба, костей таза, крестца и копчика, в том числе с вовлечением твердой мозговой оболочки, корешков и спинномозговых нервов, дермоиды (липомы) спинного мозга
артериовенозная мальформация головного мозга
I60, I61, I62
артериальная аневризма в условиях разрыва или артериовенозная мальформация головного мозга в условиях острого и подострого периода субарахноидального или внутримозгового кровоизлияния
Читайте также: