Хромосомные аномалии при идиопатическом миелофиброзе - прогноз

Обновлено: 17.04.2024

Есть болезни, которые у всех на слуху, нас предупреждают о них с экранов, рассказывают о лечении, но о некоторых мы почти ничего не знаем, поэтому замечаем их поздно. Первичный миелофиброз как раз из таких

Что такое миелофиброз

Первичный миелофиброз — довольно редкое заболевание, поражающее кроветворную систему человека и ее важнейшую часть — костный мозг. Это губчатая ткань в костях, которая производит клетки крови. Сначала это стволовые клетки, но в костном мозге они получают «специализацию» — превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Первые отвечают за перенос кислорода к тканям организма, вторые — за борьбу с инфекциями, а третьи помогают крови сворачиваться.

При миелофиброзе программа, по которой работает стволовая клетка, нарушается. В итоге формируются «неправильные» клетки крови, они отличаются от нормальных и по форме, и по свойствам. Их становится все больше, и они начинают влиять на формирование нормальных клеток: снижается число эритроцитов — возникает анемия, падает число тромбоцитов — появляются кровотечения, увеличивается число лейкоцитов. Болезнь прогрессирует, и в костном мозге развивает фиброз — губчатый слой покрывается рубцами. В этом случае опухолевые клетки крови начинают вырабатываться в селезенке и печени, из-за чего эти органы увеличиваются в размерах.

Симптомы первичного миелофиброза

Заподозрить первичный миелофиброз самому непросто — его первоначальные симптомы довольно распространены, их легко спутать с проявлениями других недугов.

К частым симптомам первичного миелофиброза относят:

• усталость;
• бледность;
• снижение аппетита;
• кожный зуд;
• потливость;
• потерю веса;
• ощущение тяжести в левом подреберье.

Реже больные приходят к гематологу из-за лихорадки или желтухи. В некоторых случаях заболевание проявляется повышенной кровоточивостью: идет кровь из носа, десен.

В 5% случаев больной может вообще не испытывать дискомфорта, а болезнь обнаруживают случайно, заметив увеличение селезенки.

Увеличение селезенки (спленомегалия) и печени (гепатомегалия) иногда дает о себе знать в виде боли или дискомфорта в подреберье — левом или правом зависит от увеличившегося органа.

Довольно часто первичный миелофиброз распознают по его осложнениям. К примеру, по анемии, которая возникает при снижении уровня гемоглобина в крови (из-за уменьшения числа эритроцитов). В этом случае человек испытывает постоянную усталость, он вялый и апатичный. Если анемия зашла далеко, то больной ощущает затруднение дыхания, учащенное сердцебиение, его кожа бледнее обычного.

При миелофиброзе снижается число не только эритроцитов, но и тромбоцитов, тогда развивается тромбоцитопения. Больные, страдающие от нее, чаще получают синяки даже при малейших ударах. Нередко у них возникают спонтанные кровотечения из носа и десен.

У некоторых больных первичным миелофиброзом количество тромбоцитов может наоборот возрасти, разовьется тромбоцитоз. В таком случае кровь станет более вязкой, в сосудах начнут появляться сгустки, мешающие кровотоку. Такое состояние может проявиться в отечности конечностей, их болезненности.

Мы еще ничего не сказали о лейкоцитах, а при миелофиброзе их количество может упасть. Проявляется это в том, что больные чаще болеют, у них то и дело возникает кашель, боль в горле, насморк, кожные инфекции.

Диагностика

Диагноз «первичный миелофиброз» ставится на основании ряда лабораторных анализов и процедур. Самым базовым методом диагностики служит клинический анализ крови. Он позволяет определить количество гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Кроме того, он покажет, если в крови молодые формы лейкоцитов и бласты — незрелые клетки крови,

Врач может также назначить биохимический анализ крови. Он даст возможность оценить работу внутренних органов (печени, почек), покажет дефицит необходимых для кроветворения веществ и уровень железа.

Наиболее достоверный способ проверить, болен ли человек миелофиброзом, взять биопсию костного мозга. С ее помощью можно определить количество незрелых клеток в костном мозге. Если бластов 20 % и более, значит, миелофиброз перерос в острый миелобластный лейкоз.

Процедура получения костного мозга называется трепанобиопсией. Врач сначала обезболивает участок тела тонкой иглой, а затем вводит иглу большего размера с просветом, чтобы получить столбик костного материала. Во время забора мозга пациент может испытать болезненные ощущения, что иногда пугает людей. Поэтому врачи советуют заранее принять обезболивающее или успокоительное.

Исследование на наличие гена BCR-ABL1 также назначается пациентам с подозрением на первичные миелофиброз, цель этого анализа — исключить другое заболевание крови — хронический миелолейкоз. Их проявления похожи, но лечение должно быть совершенно иным.

Цитогенетическое исследование костного мозга проводят для того, чтобы обнаружить хромосомные сбои, а молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций JAK2, CALR, MPL точно скажет, есть ли диагноз «миелофиброз». Не повредит и ультразвуковое исследование органов брюшной полости, оно покажет в норме ли селезенка и печень.

Осложнения

При первичном миелофиброзе могут развиваться осложнения. Наиболее частыми из них являются опухолевая интоксикация, спленомегалия (учеличение сеолезенки), анемия (падение гемоглобина), инфекционные осложнения, тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов и, как следствие, кровотечения) и геморрагический синдром (спонтанная кровоточивость), тромбозы, мочекислый диатез (вторичная подагра) и вторичный гемосидероз (накопление железа в органах и тканях).

Грозным осложнением является трансформация заболевания в острый лейкоз, что требует назначения совсем другой терапии.

Методы лечения

Методов лечения первичного миелофиброза несколько: прием лекарственных препаратов, аллогенная трансплантация костного мозга, хирургическое лечение, лучевая терапия и гемокомпонентная терапия.

Выбор варианта лечения ложится на лечащего врача. В случае первичного миелофиброза это врач-гематолог или онколог. Выбор терапии основывается на нескольких факторах. Во-первых, исходя из анализов врач определяет пациента в группу риска от 1-й до 4-й. Во-вторых, он оценивает степень выраженности симптомов болезни. В-третьих, возраст больного и, наконец, наличие доноров костного мозга и возможность пересадки.

Пациентам, которые находятся в группе низкого риска и не страдают от симптомов болезни, чаще всего не назначается даже лекарственная терапия. Остальным ее предписывают в первую очередь.

Радикальный метод лечения — это аллогенная трансплантация костного мозга. По сути, это позволяет полностью заменить иммунную систему человека. Новый иммунитет будет убивать чужеродные клетки миелофиброза.

Однако этот метод имеет ряд ограничений:

• возраст меньше 65 лет;
• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний внутренних органов (сердечно-сосудистой, дыхательной систем);
• необратимые изменения в костном мозге на момент диагностики заболевания;
• трудности с подбором совместимого донора.

Хирургическое лечение предполагает удаление селезенки (спленэктомия). Операция показана в тех случаях, если увеличение селезенки причиняет боль и начинает вызывать осложнения. Однако операция также имеет определенные риски, у пациентов после спленэктомии иногда наблюдается увеличение печени и рост количества тромбоцитов.

Лучевая терапия помогает уменьшить селезенку, если противопоказано хирургическое вмешательство.

Периодические переливания крови также помогают увеличить число эритроцитов и ослабить симптомы анемии — усталость, вялость.

Профилактика первичного миелофиброза

Профилактики первичного миелофиброза как таковой не существует. Пациенты зачастую попадают к гематологу через 3-5 лет после начала заболевания, с уже развившимися осложнениями, поэтому главный совет врачей — обращайте внимание на свое здоровье. Если вовремя проходить диспансеризацию, внимательно следить за проявлениями анемии, слабостью, потерей веса и искать их причину, можно своевременно опознать миелофиброз и начать лечение до того, как разовьются осложнения.

Популярные вопросы и ответы

Причины развития первичного миелофиброза до сих пор до конца не известны. Мы знаем, что к этому недугу приводит мутации в генах, но что вызывает ее? Может ли курение, алкоголь, облучение спровоцировать поломку, не ясно. Принято говорить, что определенные факторы влияют на развитие первичного миелофиброза, это возраст (чаще у людей старше 50), наличие другого заболевания клеток крови (эссенциальной тромбоцитемии или полицитемии), воздействие определенных химических веществ (например, толуола и бензола), радиации.

Первичный миелофиброз не передается по наследству. Другое дело, что имеет место быть наследственная предрасположенность к развитию опухолей. Она возможна у близких по первой линии (братья, сестры, дети), которые больны истинной полицитемией, первичным миелофиброзом или эссенциальной тромбоцитемией.

Есть ряд признаков, которые говорят о том, что миелофиброз будет развиваться агрессивно и может спровоцировать осложнения. Вы в группе риска, если у вас наблюдаются следующие результаты анализов:

● уровень лейкоцитов 25×109/л и более;
● анемия, гемоглобин менее 100 г/л;
● бласты в периферической крови;
● уровень тромбоцитов менее 100×109/л.

Если вдобавок ваш возраст от 65 лет и старше, то вы попадаете в группу высокого риска.

Существует ранняя, или префиброзная, и фиброзная стадии заболевания. Трансформация первой во вторую наблюдается у 65% больных в течение примерно четырех лет. Вместе с тем, врачи отмечают, что префиброзная стадия ПМФ может и сохраняться без прогрессии в фиброзную в течение 10 лет и более.

Различают также две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания:

● хроническую;
● терминальную фазу бластной трансформации — бластный криз.

Для хронической фазы характерны изменения анализа крови, увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, потливость). Бластный криз является терминальной стадией развития патологического процесса. Эту стадию отличает наличие в периферической крови или в костном мозге более 20% бластных клеток.

Первичный миелофиброз – это не приговор, жить с этим недугом можно довольно продолжительное время. От того, как скоро будет выявлено заболевание и какую терапию назначит врач, зависит продолжительность жизни больного. Важно, конечно, и поведение самого пациента, то, насколько серьезно он относится к рекомендациям врача. Если недуг «поймали» на ранней стадии и болезнь ведет себя не агрессивно, не прогрессирует, пациент может жить десятки лет. Если же болезнь обнаруживают уже на стадии осложнений, прогноз менее позитивный — в среднем от года до 5 лет.

В зависимости от стадии и формы заболевания избирается оптимальная тактика лечения: наблюдение, лекарственная терапия или трансплантацию костного мозга. Последнее — шанс полностью избавиться от недуга, остальные варианты помогают существенно улучшить качество жизни больного и контролировать заболевание.

Решение о группе инвалидности принимается сотрудниками бюро медико-социальной экспертизы в зависимости от осложнений заболевания. Здесь нет универсального показания. Решение по каждому пациенту принимается индивидуально. Но однозначно можно сказать, что инвалидность получает пациент, имеющий выраженные нарушения на фоне основного заболевания, нуждающийся в регулярных гемотрансфузиях и имеющий в анамнезе тромботические осложнения (инфаркт, инсульт, тромбозы), развившиеся на фоне миелофиброза, — объясняют гематологи.

Комментарий эксперта

Врач гематолог, д.м.н., профессор Булат Бакиров:

— Начальные проявления миелофиброза не специфичны и не позволяют сразу заподозрить заболевание. Начало недуга проявляется, как правило, слабостью, быстрой утомляемостью при незначительной физической нагрузке, бледностью кожи и снижением веса. По мере развития заболевания может появиться боль в левом подреберье, за счет роста селезенки может увеличиться живот, появиться одышка из-за давления селезенки на диафрагму, человек может заметить, что стал быстрее насыщаться малым объемом пищи из-за сдавления желудка селезенкой. Зачастую эти симптомы люди не замечают, а беспокоиться начинают уже тогда, когда развиваются осложнения.

Основные осложнения миелофиброза — это тромботические осложнения в виде инсультов, инфарктов, тромбозов. В худшем случае он может перерасти в острый лейкоз. Диагноз ставится на основании общего анализа крови, анализа на мутации JAK-2 и CALR, УЗИ органов брюшной полости и данных трепанобиопсии костного мозга. Первые три вида обследования доступны в условиях амбулаторно-поликлинического обследования, а трепанобиопсия проводится врачом гематологом. Если заболевание выявили рано и начали необходимую терапию, человек может прожить с ним довольно долго. Но, безусловно, многое зависит от приверженности терапии, то есть того насколько пациент выполняет рекомендации врача и соблюдает регулярность приема лекарств.

В настоящее время патогенетической терапией считается назначение препарата, который действует на мутацию JAK-2.

Миелодиспластический синдром (МДС)

Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу заболеваний, характеризующихся цитопенией в периферической крови, дисплазией гемопоэтических клеток-предшественников, гиперклеточностью или гипоклеточностью костного мозга и высоким риском развития острого миелолейкоза Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление. Прочитайте дополнительные сведения

Ежегодное число людей в Соединенных Штатах с диагнозом миелодиспластический синдром (МДС) неизвестно. Согласно некоторым оценкам, это число составляет около 10 000, в то время как по другим оценкам оно намного выше. МДС чаще всего диагностируется у пациентов в возрасте 70 лет.

Патофизиология МДС

Миелодиспластические синдромы представляют собой группу заболеваний клональных гемопоэтических стволовых клеток, объединенных наличием различных мутаций гематопоэтических стволовых клеток, чаще всего в генах, участвующих в сплайсинге РНК. Миелодиспластические синдромы характеризуются неэффективным и диспластическим гемопоэзом и включают в себя следующее:

Рефрактерная анемия: анемия с ретикулоцитопенией; нормальный или гиперклеточный костный мозг с эритроидной гиперплазией и дизэритропоэзом; содержание бластных клеток составляет ≤ 5% ядросодержащих клеток костного мозга

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами: то же, что и рефрактерная анемия с ретикулоцитопенией, за исключением того, что кольцевые сидеробласты составляют > 15% ядросодержащих клеток костного мозга

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией: цитопения не определяется только эритроцитами;имеет место выраженная дисплазия предшественников лейкоцитов и мегакариоцитов

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами с наличием кольцевых сидеробластов, которые составляют > 15% ядросодержащих клеток костного мозга

Рефракторная анемия с избытком бластов (РАИБ) (RAEB en.): цитопения ≥ 2 клеточных линий с морфологическими аномалиями гематопоэтических клеток; гиперцеллюлярный костный мозг с дизэритропоэзом и дисгранулопоэзом; разрушает от 5 до 9% (RAEB-I) или от 10 до 19% (RAEB-II) ядросодержащих клеток костного мозга.

Миелодиспластический синдром неклассифицированный: МДС, который не попадает ни в одну из определенных категорий

МДС с изолированной делецией 5q: обычно тяжелая анемия и тромбоцитоз с делецией длинного плеча пятой хромосомы.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ): смешанные миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования; абсолютный моноцитоз (> 1000/мкл [> 1/л]) крови; значительное увеличение количества предшественников моноцитов в костном мозге

Хронический нейтрофильный лейкоз: характеризуется нейтрофилией, гибридным геном BCR-ABL1 и отсутствием филадельфийской хромосомы.

Этиология миелодиспластического синдрома неизвестна. Риск повышается с возрастом из-за приобретенных соматических мутаций, которые могут способствовть клональной экспансии и доминированию определенных гемопоэтических стволовых клеток, и, возможно, посредством воздействия внешних токсинов, таких как бензин, ионизирующие излучение и химиотерапевтические препараты (особенно продолжительные или интенсивные курсы лечения, а также с использованием алкилирующих агентов, гидроксимочевины или ингибиторов топоизомеразы). Часто присутствуют хромосомные аномалии (например, делеции, дупликации, структурные аномалии).

Костный мозг может быть гиперклеточным или гипоклеточным Неэффективный гемопоэз приводит к анемии (встречается наиболее часто), нейтропении, тромбоцитопении, или к комбинации этих патологий, вплоть до аплазии костного мозга. У пациентов со значительной рефрактерной или хронической анемией в конечном итоге развивается перегрузка железом ввиду переливания крови и/или повышенной абсорбции железа с кишечника.

Нарушение клеточной продукции также сопровождается изменениями морфологии клеток в костном мозге и крови. Иногда развивается экстрамедуллярный гемопоэз, приводящий к гепатомегалии и спленомегалии. Во время МДС может развиваться миелофиброз Первичный Миелофиброз Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных. Прочитайте дополнительные сведения . Классификация основана на данных общего анализа крови и исследований костного мозга, а также учитывается кариотип и мутация. Клон МДС имеет тенденцию к трансформации в острый миелолейкоз Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление. Прочитайте дополнительные сведения

Симптомы и признаки МДС

Симптомы миелодиспластического синдрома зависят от наиболее пораженной клеточной линии и могут включать бледность, слабость и утомляемость (анемия), лихорадку и инфекции (нейтропения), повышенную склонность к кровоизлияниям, петехиям и кровоточивости из слизистых оболочек (тромбоцитопения). Спленомегалия и гепатомегалия не редкость.

Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) у взрослых. Клинические рекомендации.

Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия
эссенциальная тромбоцитемия
первичный миелофиброз) у взрослых

• Национальное гематологическое общество European Hematology Association The American Society of Hematology European Society of Pathology European Association for Haematopathology Российское общество патологоанатомов Российское онкогематологическое общество

Оглавление

Ключевые слова

Список сокращений

Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БФ – бластная фаза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИП – истинная полицитемия

КТ – компьютерная томография

МДС – миелодиспластический синдром

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз

Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

ХФ – хроническая фаза

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

P32 – радиоактивный фосфор

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Динамическая международная шкала оценки прогноза

ELN (European Leukemia Net) - Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC - Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международный Прогностический Индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) - Национальная Онкологическая Сеть США

PVSG (Polycythemia Vera Study Group) – группа по изучению истинной полицитемии

PUVA (psoralen + UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

?? - препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

Термины и определения

Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

Миелофиброз - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПЗ, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости. При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность миелофиброза реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы. Как и во всех случаях диагностики миелопролиферативных заболеваний, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных. Миелофиброз может возникнуть в результате трансформации ИП и ЭТ. Таким образом, следует различать ПМФ, миелофиброз, возникший в результате прогрессии/трансформации ИП/ЭТ и морфологический термин «миелофиброз».

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Истинная полицитемия (ИП) (синонимы: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ. Чаще всего эта категория используется: При ранних стадиях заболевания (манифестация) – при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы. МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

1.2 Этиология и патогенез Ph - негативных МПЗ

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1].

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3]. Мутация JAK2V617F выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45 - 68% случаев при ПМФ. Тогда как мутация в 12 экзоне гена JAK2 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [4,5].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [9, 10]. Данные мутации не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокин-независимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5. У пациентов без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены в 67% случаев при ЭТ и 88% - при ПМФ. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не миелоидной природы, мутации в данном гене не были выявлены [11,12].

Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [13, 14].

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов - одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с ПМФ [15].

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-?) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

1.3 Эпидемиология

ЭТ – редкое / орфанное заболевание. Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России отсутствуют. Литературные данные о заболеваемости по данным зарубежных регистров составляют приблизительно 1,5 - 2,53 : 100 000 населения [19]. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,60 до 2,10 и составила в среднем 1,30 на 100 000 населения в год [20].

1.4 Кодирование по МКБ 10

D47.4 – первичный миелофиброз

D45 – истинная полицитемия

D47.3 – эссенциальная тромбоцитемия

1.5 Классификация

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I

Единственный в мире Музей Смайликов

Самая яркая достопримечательность Крыма

Течение и прогноз

Течение заболевания весьма вариабельно. Большинство гематоло­гов считает, что преобладает относительно «доброкачественное», т.е. многолетнее течение миелофиброза с медленным

увеличением селезенки. Продолжительность жизни, как указывает Ф. Э. Файнштейн (1992), от момента установления диагноза состав­ляет 1.5-5 лет, однако наблюдаются случаи и более продолжительного течения, когда длительность жизни достигает лет.

Silverstein (1975) указывает, что более благоприятный прогноз и большая продолжительность жизни ассоциируются со следующими факторами: отсутствие симптоматики, уровень гемоглобина 100 г/л или больше, количество тромбоцитов в крови 100 х 10 9 /лили боль­ше, отсутствие

По данным Мапопагапи Pitney (1984), более благоприятный прогноз наблюдается также у пациентов, имеющих такие хромосомные анома­лии, как транслокация хромосомы 1, 5q

Наряду с этим встречаются злокачественные формы идиопатическо-го миелофиброза с острым, даже молниеносным течением.

Yeung и Trowbridge (1977) характеризуют острый миелофиброз как «редкий, но быстро протекающий вариант агногенной миелоидной метаплазии, характеризующийся выраженной анемией, миелобласто-зом и нормобластозом в периферической крови, отсутствием пойкило-цитоза, дакриоцитов (рис. 28) и выраженным миелофиброзом При этом обычно отсутствуют выраженная спленомегалия, гепатомегалия и лим-фаденопатия, длительность заболевания непродолжительная».

Согласно современным представлениям большинство случаев ост­рого миелофиброза представляют собой редкий вариант острого мега-кариобластного лейкоза с вторичным миелофиброзом (см. гл. «Острый лейкоз»). В пользу такой точки зрения говорят следующие факты: • властные клетки в периферической крови не содержат миелопс-

роксидазы, эстеразы, терминальной дезоксинуклеотидилтрансфе-в большинстве случаев в них также отсутствует зернистость

и они обычно описываются как недифференцированные бласты;

И Зак 24(1

Диагностика болезней системы крови

•бластные клетки содержат в ядреи эндоплазматическом ретикулу-ме тромбоцитарную пероксидазу (наличие этого фермента харак­терно для

Идиопатический миелофиброз проходит те же клинические фазы, что и хронический миелоидный лейкоз, и постепенно вступает в тер­минальную фазу. Основными проявлениями терминальной фазы явля­ются: истощение, повышение температуры тела, оссалгии, огромная спленомегалия, выраженная анемия, тромбоцитопения, нарастающее «омоложение» лейкоцитарной формулы крови, появление в перифери­ческой крови большого количества нормобластов и осколков мегакари­оцитов. В терминальной фазе может развиться властный криз.

Причинами смерти больных являются тяжелые инфекционно-вос-палительные заболевания, кровотечения, недостаточность кровообра­щения, печеночная и почечная недостаточность, тромбоз артерий и вен различной локализации, амилоидоз почек с развитием тяжелого нефротического синдрома, разрыв селезенки, поражение спинного мозга и прогрессирующая его недостаточность. Возможна трансформа­ция идиопатического миелофиброза в острый лейкоз.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Диагностику идиопатического миелофиброза облегчают следую­щие диагностические критерии:

1. Наличие спленомегалии, обусловленной трехростковой миелоид-

ной метаплазией. Миелоидная метаплазия селезенки может быть доказана с помощью биопсии селезенки.

2. Анемия с наличием нормобластов и эритробластов, «слезовид-

эритроцитов. эритроциты чрез-

вычайно характерны для идиопатического миелофиброза, но мо­гут обнаруживаться при талассемии, а также при гипопластичес­кой анемии вследствие метастаза опухоли в костный мозг, лим-фоме с поражением костного мозга.

3. Характерные изменения со стороны лейкоцитов периферической крови: увеличение количества нейтрофилов, наличие незрелых форм лейкоцитов (промиелоцитов, миелоцитов, иногда бластов). Об­щее количество лейкоцитов в периферической крови чаще уме­ренно повышено или нормальное, но может быть снижено.

4. Увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов. Наблю­дается у 50-70% больных, у остальных - активность щелочной фос­фатазы нейтрофилов нормальная. При хроническом миелоидном лейкозе активность щелочной фосфатазы нейтрофилов снижена.

5. Появление в периферической крови крупных, уродливых форм тромбоцитов. Общее количество тромбоцитов может быть повышен­ным (обычно в начале заболевания), нормальным или сниженным.

6. Наличие миелофиброза различной степени выраженности и остео-миелосклероза в трепанобиоптатах костного мозга в сочетании с мегакариоцитозом и миеломегакариоцитарным миелозом или пан-миелозом.

Идиопатический миелофиброз

7. Наличие признаков экстрамедуллярного гемопоэза, для их выяв­ления используются радиологические методы исследования.

8. Повышенная плотность костей, сужение костномозговых каналов (по данным рентгенографического исследования костей). Наблюдается только при отсутствует при

9. Исключение причин и заболеваний, которые могут быть причи­ной реактивного миелофиброза и остеомиелосклероза (табл. 74). Дифференциальную диагностику идиопатического миелофиброза

следует проводить с заболеваниями, которые приводят к развитию вторичного миелофиброза (табл. 74).

Наиболее часто приходится дифференцировать Идиопатический ми­елофиброз с реактивным миелофиброзом, развивающимся при хро­ническом миелоидном лейкозе, истинной полицитемии, а также с раковым остеомиелосклерозом. Диагностические критерии хроничес­кого лейкоза и истинной полицитемии приведены в со­ответствующих главах. Здесь же следует еще раз обратить внимание на то, что в диагностике хронического миелоидного лейкоза, протекаю­щего с миелофиброзом, большое значение имеет обнаружение в ге­мопоэтических клетках филадельфийской хромосомы, гиперплазия пре­имущественно кроветворного ростка с увеличенным количеством отсутствие остеосклероза, снижение содержа­ния щелочной фосфатазы в нейтрофилах.

Табл. 74. Причины вторичного (реактивного) миелофиброза (Athens, 1993)

Группы причин

Заболевания

I Злокачественные заболевания

II Незлокачественные заболевания

Острый мегакариобластныйлейкоз Острый миелобластныйлейкоз Острый лимфобластный лейкоз Хронический м иелоидныйлейкоз Истинная полицитемия

Транзиторный миелопролиферативный синдром

Волосатоклеточныйлейкоз Миелома

Болезнь Ходжкина Неходжкинская лимфома

Системный мастоцитоз Гранулематозные болезни Болезнь Педжета Гиперпаратиреоз Гипопаратиреоз Остеопороз

Ренальная остеодистрофия

Дефицит витамина D Системная красная волчанка Системная склеродермия Применение тория диоксида Лучевое воздействие Воздействие бензола

Диагностика болезней системы крови

В дифференциальной диагностике идиопатического миелофиброза

и истинной полицитемии большое значение придается существованию в течение длительного времени выраженного эритроцитоза, плеторы, значительному увеличению массы циркулирующих эритроцитов.

Придифференциальнойдиагаостике идиопатического миелофиброза со вторичным вследствие метастазов злокачественных но-

вообразований в костный мозг, необходимо учитывать, что чаще всего

речь вдет о раке предстательной железы, желудка, молочной железы, яич- ! ника. Для постановки диагноза этих заболеваний используются тщатель­ный анализ клинических симптомов и комплекс рентгенологических, эндоскопических, биохимических исследований, а также гематологичес- ; кие проявления и гистологическое исследование кост-

ного мозга. Следует также помнить о возможности обнаружения в стер- ' нальном пунктате раковых клеток при метастазах опухоли в костный мозг.

Может возникать необходимость дифференциальной диагностики идиопатического миелофиброза с циррозом печени в связи со значи­тельным увеличением селезенки, печени, развитием портальной ги- | пертензии. При этом следует учитывать хронологию клинических сим- j птомов (при идиопатическом миелофиброзе лейкоэритробластический • синдром распознается обычно одновременно с выявлением галии, при циррозе печени первоначально доминирует симптоматика цирроза печени, а лейкоэритробластический синдром развивается зна­чительно позже). Однако основным методом дифференциальной диаг- ; ностики в этом случае следует считать морфологическое исследование костного мозга.

ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ

Истинная полицитемия — миелопролиферативное клональное за­болевание неизвестной этиологии, развивающееся вследствие пора­жения клетки-предшественницы миелопоэза и характеризующееся эк­спансивной пролиферацией преимущественно эритроцитов, а также гранулоцитов и

Заболевание впервые описано Вакезом в 1892 г.

Этиология и патогенез

Причины истиннойгешщитемиине известны. Истинная полицитемия является клональнымзаболеванием, возникающим вследствие поражения клетки-предшественницы миелопоэза, которая приобретает в последую-щемспособностькнеограниченной пролиферации идифференциации пре­имущественно в направлении эритроцитов, а далее также — гранулоцитов и мегакариоцитов. Клональныйхарактер истинной полицитемии доказыва­ется тем, что у женщин, страдающих этим заболеванием и гетерозиготных по двум различным изоферментам глюкозо-бфосфатдегидрогеназы, в эрит­роцитах, фанулощггахи тромбоцитах обнаруживается только одинтипизо-то время клетках кожи,

костного мозга) выявляются обатипа фермента.

Установлено, что при истинной полицитемии уровень эритропо-этина в сыворотке крови снижен в отличие от вторичных зов, возникающих при гипоксии и некоторых опухолях. Наряду с этим было показано, что образование эритроцитарньгх колоний в куль­туре костного мозга при истинной полицитемии происходит без до­бавления эритропоэтина (Весктапи соавт., 1983). На основании этих исследований было высказано предположение о том, что при истин­ной полицитемии эритропоэз не регулируется обычными физиолош-ческими механизмами и становится автономным.

Karet и соавт. (1981) доказали наличие при истинной полицитемии 2 популяций эритроцитарных клеток — одна из

них представляет собой нормальные эритроидные клетки-предшествен­ницы, другая является аномальной, имеет происхождение

(именно эта популяция обусловливает развитие истинной полиците-

мии) и гиперчувствительна даже к малым дозам эритропоэтина. Этот феномен редко наблюдается при симптоматических эритроцитозах.

Таким образом, можно считать, что важнейшим патогенетичес­ким фактором истинной полицитемии является гиперчувствительность стволовой кроветворной клетки к эритропоэтину и, возможно, к дру­гим гемопоэтическим факторам, что приводит далее к экспансивной пролиферации всех трех ростков кроветворения.

Клиническая картина

Заболевание чаще всего развивается в возрасте 50-60 лет (возмож­ные возрастные колебания 15-90 лет), болеют преимущественно мужчины.

Диагностика болезней системы крови j

Характерно постепенное развитие заболевания, длительное время может ] существовать бессимптомный период, когда нет субъективный прояв­лений и основным проявлением болезни является случайно обнару- ] женный эритроцитоз (разумеется, это диктует необходимость деталь- ) ного обследования больного и дифференциальной диагностики ; истинной полицитемии и симптоматического эритроцитоза). Наиболее характерными жалобами больных являются:

• слабость, значительное снижение работоспособности, выражен­ная потливость;

• потеря массы тела;

головные боли (иногдамигренеподобного типа) и головокруже- j ния, снижение памяти; \

• острые жгучие боли в области пальцев рук и ног, снимаемые при- i емом ацетилсалициловой кислоты или дипиридамола (эритроме-лалгии, обусловленные образованием множества эритроцитарных

и тромбоцитарных агрегатов и нарушением микроциркуляции);

• боли в конечностях (обусловлены тромбозами венозных сосудов, а

• нередко также нарушением артериального кровоснабжения);

• интенсивный кожный зуд, усиливающийся после приема душа и особенно после горячей ванны. Происхождение этого симптома окончательно не выяснено. Может иметь значение аллергический генез кожного зуда, переполнение капилляров кожи кровью и раз­дражение интерорецепторов кожи, а также повышенное количе­ство базофилов и выделение гистамина при их распаде;

• периодическое появление кожных сыпей в виде крапивницы на ' различных участках тела; '

• боли в области сердца (у 45-50% больных), причем у большин- [ ства больных они приобретают характер типичной стенокардии. В происхождении стенокардии имеет значение увеличение вязкости крови, формирование тромбоцитарных агрегатов на фоне атероск­лероза коронарных артерий, обычно присутствующего у больных;

боли вэпигастрии после еды и натощак, иногда достаточно ин­тенсивные, и диспептические явления (изжога, тошнота, редко — рвота), обусловленные нарушением микроциркуляции в слизис­той оболочке желудка и 12-перстной кишки и формированием язвы в этой зоне; j

• боли и тяжесть в левом подреберье, обусловленные увеличением \

селезенки и нередко формированием в ней инфаркта;

• дизурические явления и боли в поясничной области типа почеч­ной колики, обусловленные развитием мочекислого диатеза; боли в костях и суставах; оссалгии обусловлены гиперпластическим процессом, перестройкой костной ткани, сдавлением надкостницы; суставный синдром обусловлен преимущественно гиперурикемией;

• снижение слуха и остроты зрения;

• иногда жалобы на геморрагические явления (кожные кровоизлия­ния, носовые кровотечения, кровоточивость десен, желудочно-кишечные кровотечения). Геморрагический синдром обусловлен

Истинная полицитемия

растяжением сосудов из-за увеличенного объема крови и наруше­нием функции тромбоцитов.

Субъективные проявления в развернутой фазе болезни достаточно выражены и обусловлены в первую очередь увеличением количества циркулирующей крови, эритроцитозом, тромбоцитозом.

Характерные для истинной полицитемии данные можно получить при объективном исследовании больных. При осмотре обращает на себя внимание вишнево-красная окраска кожи и видимых слизистых оболо­чек, гиперемия конъюнктивы и инъекция сосудов склер («кроличьи глаза»). Иногда окраску кожи и видимых слизистых оболочек при ис­тинной полицитемии путают с цианозом при легочной и сердечной

недостаточности. Необходимо при дифференциальной диагностике

темно-вишневый цвет, а при сердечной недостаточности доминирует цианотичная синяя окраска. Athens (1993) сравнивает цвет кожи лица больных истинной полицитемией с тем, который наблюдается при зна­чительном смущении, волнении («стыдливый румянец»). Такую окрас­ку имеют губы, нос, щеки, уши, шея, кисти. Изменения цвета кожи отделов конечностей более выражены, чем проксимальных, и могут приобретать цианотичный опенок. Выраженность красного или синеватого оттенка кожи зависит от степени дилатации периферической сосудистой сети и скорости кровотока в этих участках, потому что эти факторы обусловливают количество редуцированного гемоглобина.

Характерен также красновато-цианотичный оттенокязыка, мягко­го неба. Окраска мягкого неба резко контрастирует и как бы отграни­чивается от бледной окраски твердого неба (симптом Купермана).

Изменение окраски кожи наблюдаетея у 95-98% больных и явля­ется важнейшим признаком истинной полицитемии. В начальной ста­дии заболевания и улиц со смуглой кожей красно-цианотичная или вишнево-красная окраска кожи может быть выражена очень слабо.

На щеках и кончике носа часто видны

На коже нижних конечностей могут быть видны следы кожных кровоизлияний или пигментные пятна, оставшиеся после них, а так­же после рецидивирующих тромбозов вен голеней. Кожные экхимозы чаще наблюдаются в периоде обострения заболевания. У некоторых больных на коже могут быть высыпания, напоминающие крапивни­цу, acne vulgaris, acne rosacea.

При исследовании органов и систем можно обнаружить следую­щие изменения.

Сердечно-сосудистая система

Поражение сердечно-сосудистой системы при истинной полици-

темии может быть различной степени выраженности у разных боль­ных. Вначальных стадиях заметных клинических проявлений нет, можно

обнаружить лишь изменения показателей инструментального обсле­дования сердечно-сосудистой системы— уменьшение минутного объема крови, значительное замедление кровотока, но сердечный

Диагностика болезней системы крови

выброс чаще всего нормальный. Капилляры кожи расширены, капил­лярные петли увеличены. Поражения сосудов являются характерными для больных истинной полицитемией и могут послужить причиной смерти. Очень часто у больных бывают тромбозы вен и артерий, тром­бофлебиты и варикозное расширение вен голеней.

При выраженной клинической картине истинной пссшцитемии мо­жет наступить коронарных артерий с развитием инфаркта мио­карда; тромбоз периферических артерий нижних конечностей с появле­нием симптома перемежающейся хромоты и в тяжелых случаях - гангрены, описаны случаи развития феномена Рейно, тяжелой прогрессирующей сердечной недостаточности.

Приблизительно у 35-40% больных развивается артериальная ги­пертензия. Она обусловлена увеличением объема циркулирующей крови и периферического сопротивления артерий и артериол. Некоторые ис­следователи рассматривают артериальную гипертензию как компенса­торную реакцию сердечно-сосудистой системы в ответ на уменьшение минутного объема крови. Характерными особенностями артериальной являются более выраженные и более частые нарушения мозгового кровообращения, а также более частое развитие стенокар­дии и инфаркта миокарда по сравнению с больными истинной поли-

Гематология : национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицына. - м. : гэотар-Медиа, 2015. - 776 с.

Первичный миелофиброз (ПМФ, идиопатический миелофиброз, сублейкеми-ческий миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелоскле-роз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации клетки-предшественника миелопоэза c развитием фиброза КМ, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, особенно трехростко-вой миелоидной метаплазией селезенки с выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Код по МКБ-10: D47.1 (Хроническая миелопролиферативная болезнь): миело-фиброз (с миелоидной метаплазией); миелопролиферативная болезнь неуточнен-ная; миелосклероз (мегакариоцитарный) с миелоидной метаплазией.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО

МИЕЛОФИБРОЗА

Миелофиброз рассматривается как сочетание двух различных, но взаимосвязанных патогенетических процессов: клональной миелопролиферации в качестве главного двигателя заболевания и воспалительного состояния, характеризующегося изменением стромы КМс повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов. У 60% больных ПМФ выявлена мутация тирозинкиназы JAK2V617F, однако нарушение сигнального пути, опосредованного JAK2-киназой, и активация транскрипционных факторов имеется у всех пациентов, вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы. В 5-20% также выявляются мутации других генов: MPL (5-10%), TET2 и ASXL1 - до 17%, CBL - в 6%, LNK (менее 5%), IDH1/2 - до 4%, а также IKZF1 или EZH2. При этом фибробласты костного мозга являются поликлональными. Причина чрезмерного фиброза КМ остается неясной. Собственно миелофиброз является неспецифической воспалительной реакцией на медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения. Выделяют следующие механизмы развития

1. Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных ПМФ встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча 20 и 13 хромосомы, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при ПМФ сочетается с эозинофилией, трисомия 13 хромосомы считается возможным предиктором быстрого фатального исхода. В системе прогнозирования DIPSS Plus неблагоприятным кариотипом при ПМФ учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изо-хромосомы [17q], инверсии [3], делеции 5/5q- , 12p- или перестройки 11q23.

2. Различные механизмы, приводящие к ингиби-рованию апоптоза, могут способствовать автономной пролиферации мегакариоцитов при ПМФ и ИП.

3. Пролиферация фибробластов и остеобластов вследствие воздействия факторов роста, выделяемых как мегакариоцитами, так и тромбоцитами, и последующее раннее развитие миелофиброза, а часто и остео-миелосклероза - трансформирующего фактора роста β, матриксной металлопротеиназы 9, а также других цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов b-FGF, ИЛ-1, циркулирующих сосудистых факторов, колониестимули-рующих факторов). Это подтверждается тем фактом, что на фоне приобретенной недостаточности хранения цитокинов в плотных гранулах тромбоцитов может также развиваться ПМФ (так называемая «болезнь хранения»). В прогрессировании ПМФ важную роль играет повышенный ангиогенез за счет сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, а также фактора роста гепатоцитов HGF. У 70% больных имеется повышенная плотность микрососудов как в КМ, так и в экстрамедуллярных очагах.

4. Миелофиброзу также способствует нарушение иммунного статуса - у пациентов с ПМФ определяется повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гам-мапатия, увеличение содержания иммунокомпетент-ных клеток в гистоморфологических препаратах КМ. Имеет значение не только пролиферация мегакарио-цитарного ростка с дефектом созревания, но и гиперплазия моноцитов-макрофагов, а также пролиферация тучных клеток и базофилов.

5. Пролиферация мегакариоцитарного ростка имеет не только костномозговое происхождение. Имеются данные, что значительное увеличение промегакарио-бластов в КМ при ПМФ может иметь внекостномоз-говое происхождение, вероятно, за счет селезеночного гемопоэза: в селезенке по сравнению с КМ выявлено повышенное содержание CD34+. У больных ПМФ количество циркулирующих CD34+ значительно повышено также и в периферической крови по сравнению с другими кМПЗ, что предсказывает эволюцию заболевания в направлении бластного криза или острого лейкоза.

Читайте также:

  
• Ангиоматоз - лучевая диагностика
  
• Нейрогенная анорексия
  
• Инфекционная эритема
  
• Меланиновые поствоспалительные меланозы (гиперпигментации)
  
• Гипофиз и надпочечники при хроническом гастрите