Хромосомные аномалии при множественной миеломе - прогноз

Обновлено: 19.04.2024

Миеломная болезнь (миелома, множественная миелома, плазматическая миелома) – злокачественное заболевание крови. В основе болезни - увеличение выработки плазматическими клетками (В-лимфоцитами) моноклонального иммуноглобулина.

Основная функция плазматических клеток – выработка антител в ответ на внедрение в организм чужеродных агентов, например, возбудителей инфекций. При множественной миеломе происходит избыточное увеличение популяции плазматических клеток. Новые клетки незрелые и не могут полноценно выполнять свои функции. Но они вырабатывают большое количество моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов). Это ущербные антитела одного класса, которые не обладают защитной способностью. Усиленная продукция иммуноглобулинов ведет к повышению уровня белка в крови. Накопление фрагментов таких антител (легких и тяжелых белковых цепей) в органах и тканях приводит к нарушению функции различных систем организма и к появлению клинических симптомов заболевания. Наиболее выражено поражение костной ткани, почек, сердца и органов кроветворения.

При разрастании миеломных клеток в костной ткани происходит разрежение костного вещества, активируются остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань), в большом количестве высвобождается кальций. В итоге повышается хрупкость костей и развивается остеопороз. Миеломная болезнь, в основном, поражает плоские кости (ребра, кости черепа) и кости позвоночника.

Накопление парапротеинов (фрагментов ущербных антител) в крови приводит к повышению вязкости крови. Как следствие, увеличивается риск образования тромбов, что является причиной инсультов и инфарктов.

Накопление белка (белковая инфильтрация) в тканях внутренних органов приводит к амилоидному поражению. Отложение амилоидного белка в миокарде ведет к утолщению и уплотнению сердечной мышцы. Это создает препятствие для полноценного расслабления миокарда во время диастолы. В результате развивается сердечная недостаточность. Причиной формирования почечной недостаточности является отложение протеинов в почечных клубочках и сужение просвета канальцев.

В красном костном мозге усиленная продукция миелоидных клеток подавляет размножение других клеток крови. Последствием этого является уменьшение количества лейкоцитов (лейкопения), что ведет к снижению иммунной защиты организма и увеличению риска инфекционных заболеваний. Уменьшение количества эритроцитов (эритропения) приводит к анемии, а снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) - к нарушению свертываемости крови.

Множественная миелома развивается, как правило, у людей старше 40 лет. Неблагоприятными факторами являются хронические инфекционные заболевания, воздействие ионизирующего излучения, употребление токсичных препаратов, генетическая предрасположенность. Появление на протяжении жизни различных генетических нарушений способствует образованию плазматических клеток, продуцирующих нефункциональные иммуноглобулины. Генетические перестройки могут быть различными, что и обеспечивает достаточно вариабельную клиническую картину. В группе особого риска оказываются люди старше 65 лет, на протяжении длительного времени подвергавшиеся пагубному воздействию неблагоприятных факторов.

Миеломная болезнь может протекать бессимптомно от нескольких месяцев до нескольких лет. Одним из первых признаков являются боли в костях, которые усиливаются при движении, а также переломы костей. Люди, заболевшие множественной миеломой, более подвержены бактериальным и вирусным инфекциям. Страдает общее самочувствие: появляются слабость, головокружение, головная боль, тошнота и рвота. Часто возникают носовые кровотечения, тромбоз глубоких вен. Нарастает одышка, и происходит быстрая потеря массы тела. При вовлечении в злокачественный процесс внутренних органов появляются симптомы, вызванные нарушением их функции (сердечная недостаточность, почечная недостаточность и другое).

В зависимости от наличия неблагоприятных хромосомных аномалий, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровня альбумина и бета2-микроглобулина сыворотки крови, выделяют три стадии миеломы. На третьей стадии обнаруживают высокий уровень ЛДГ и белковых фракций и выявляют генетические аномалии высоко риска. Также миелому подразделяют на тлеющую (асимптоматическую) и симптоматическую. Тлеющая миелома характеризуются повышением уровня парапротеинов в крови и наличием их в моче. Повреждения внутренних органов при тлеющей форме миеломы отсутствуют. Но при этом обязательно обнаруживаются более 10 % клонов незрелых плазматических клеток в костном мозге.

Симптоматическая форма миеломной болезни, помимо высокого (более 10 %) содержания клональных плазматических клеток в костном мозге, отличается ещё и наличием одного или нескольких признаков из комплекса CRAB. Аббревиатура CRAB включает следующие состояния: C - гиперкальциемию, R – нарушение функции почек, A – анемию, B – поражение костей скелета. Могут наблюдаться симптомы поражения других внутренних органов.

Диагностика множественной миеломы начинается с тщательного сбора жалоб у пациента. Затем проводят осмотр пациента: осматривают миндалины и полость рта, выполняют пальпацию лимфатических узлов, печени и селезенки и определяют общее состояние пациента по шкале ELOG. Это шкала от 0 до 4, которая помогает оценить активность пациента, его способность выполнять работу и обслуживать себя.

Особое внимание при диагностике миеломы уделяют лабораторным методам исследования, которые применяют на всех этапах лечебно-диагностического процесса (при первичном обращении, при определении тактики лечения, для контроля проводимой терапии, при возникновении нежелательных последствий приема препаратов, при подозрении на рецидив заболевания).

Для обнаружения и подтверждения миеломы, для определения активности злокачественного процесса и оценки успешности проводимой терапии, проводят исследование белковых фракций в крови и моче методом электрофореза с определением моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина. Также моноклональность иммуноглобулинов оценивают с помощью М-градиента (узкая полоса на электрофореграмме, которую формируют моноклональные иммуноглобулины).

Исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и моче, скрининг и типирование парапротеинов.

Определение биохимических показателей крови:

Исследование показателей свертывающей системы крови:

Обязательным при диагностике множественной миеломы является гистологическое и цитологическое исследование образцов клеток костного мозга. Клетки костного мозга получают инвазивным методом - при пункции кости. Но только эти виды исследований позволяют оценить процент незрелых плазматических клеток в костном мозге, что является необходимым как для постановки диагноза, так и для определения стадии миеломы.

Для получения более подробной информации при подтвержденном диагнозе или при рецидиве заболевания, рекомендуется провести цитогенетическое исследование плазматических клеток. Цель такого обследования - выявление наиболее значимых мутаций. Это помогает уточнить прогноз заболевания и стадию патологического процесса.

Основными инструментальными методами диагностики миеломной болезни являются рентгенография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Показания для назначения каждого вида исследования определяет лечащий врач в зависимости от конкретной клинической ситуации. Все они направлены на оценку состояния костной ткани, поражение которой при миеломной болезни наблюдается в 80% случаев.

Таким образом, можно выделить основную триаду симптомов множественной миеломы:

наличие незрелых плазматических клеток (более 10%) в костном мозге,
обнаружение М-градиента при электрофорезе белков сыворотки крови или мочи;
процессы разрушения костной ткани.

Продолжительность и качество жизни пациентов зависят от стадии, на которой обнаружено заболевание. Поэтому при выявлении каких-либо симптомов необходимо провести своевременное и полное обследование. Современные методы лечения позволяют добиться полной ремиссии заболевания и продлить жизнь.

Хромосомные аномалии при множественной миеломе - прогноз

Множественная миелома представляет собой клональное новообразование из озлокачествленных плазматических клеток.

Развитию злокачественного процесса нередко предшествует моноклональная гаммапатия; она наблюдается в популяции здоровых взрослых людей с частотой примерно 1 %.

Клоны клеток с хромосомными аномалиями могут быть обнаружены еще до трансформации моноклональной гаммапатии в миелому. При миеломе с помощью стандартного цитогенетического метода клоновые нарушения кариотипа выявляют примерно у 30—50 % больных, причем нередко кариотип резко перестроен.

Применение FISH позволяет обнаружить хромосомные изменения почти у всех больных. Частота этих нарушений нарастает при прогрессировании болезни: до лечения клоны аномальных клеток находят у 18—35 % больных, этот показатель значительно больше у обследованных на стадии III — 40— 60 %, а при плазмобластном лейкозе и появлении экстрамедуллярных опухолей измененный кариотип находят в 85 % случаев.

Идентифицирован ряд неслучайных хромосомных аномалий, характерных для миеломы. Среди них важное место занимают транслокации с участием генов Н-цепей иммуноглобулинов (локус IgH, район 14q32). Связь этих нарушений с развитием болезни и его прогрессией считается доказанной. Видимые под микроскопом изменения локуса IgH наблюдаются в 25—30 % случаев. При молекулярно-генетическом исследовании транслокации этого локуса обнаруживают примерно в 75 % случаев, т. е. в 3 раза чаще, чем при стандартном хромосомном анализе.

Структурные аномалии кариотипа, характерные для миеломы: частота по данным обычного цитогенетического анализа

Аномалия	Частота, %
Перестройки хромосомы 1	30
Перестройки 14q32	25-30
Перестройки 11q13	20
Dcl(13)(ql4)	15-20
8q24	10

Самыми известными партнерами района 14q32 являются следующие участки хромосом: 4р16, 6р21, 11ql3, 16q23; соответственно чаще других выявляются транслокации: t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32), t(6;14)(p21;q32), t(14;16)(q32;q23). Нередко выявляются различные перестройки 1-й хромосомы, подобные тем, которые обнаруживаются при прогрессировании других гемобластозов и солидных опухолей.

У каждого 5-го больного стандартное цитогенетическое исследование выявляет перестройки длинного плеча хромосомы 13, а применение FISH повышает частоту этой находки до 38—54 %. Характерны также числовые изменения кариотипа: моносомии 2, 13, 14 и 19, а также трисомии 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19.

В последние годы выделяют так называемую моносомную миелому, т. е. миелому с гиподиплоидными клонами клеток (клетки с утратой одной или нескольких хромосом). Этот вариант болезни прогностически неблагоприятен.

Остановимся на некоторых молекулярно-генетических изменениях. Известно, что важнейшим результатом неслучайной t(11;14)(q13;q32) является активация гена, ответственного за синтез белка cyclin D1. При t(11;14)(q13;q32) образуется химерный ген IgH/cyclin D1. Это происходит при миеломе в 15— 20 % случаев.

Транслокация (11;14)(q13;q32) на цитогенетических препаратах выглядит абсолютно одинаково при таких разных заболеваниях, как множественная миелома и лимфома мантийной зоны, однако точки разрыва, определяемые молекулярными методами, оказываются разными. При миеломе они локализуются в районе JH или switch, а при лимфоме мантийной зоны — вблизи участков, которые являются мишенями для VDJ-рекомбиназ.

При неслучайной t(6;14)(p21;q32) изменен ген, кодирующий белок cyclin D3. Ген локализован в районе 6р21; эти изменения более редкие, чем изменения циклина D1. Предполагают, что оба гена могут играть важную роль в развитии миеломы.

При характерной t(4;14)(p16;q32) активируются 2 гена — FGRF3 и MMSET, расположенные на небольшом расстоянии друг от друга в коротком плече хромосомы 4(4р16). Эту перестройку невозможно выявить при хромосомном анализе, поскольку при данной транслокации происходит обмен очень маленькими участками хромосом, сходными по окраске, но методы FISH и ПЦР эту транслокацию выявляют.

Ген FGRF3 переносится с хромосомы 4 на хромосому 14 и попадает в область одного из регуляторных элементов (энхансеров) генов IgH, а ген MMSET, оставшийся на хромосоме 4, попадает под влияние другого энхансера, перенесенного с хромосомы 14 на хромосому 4.

Ген FGRF3 кодирует белок с высокой тирозинкиназной активностью. Изменения активности этого гена находят примерно в трети клеточных линий из миеломных клеток, что может свидетельствовать о его существенной роли в злокачественной трансформации этих клеток. Кроме того, ген FGRF3 может быть мишенью для лекарственных препаратов с антитирозинкиназной активностью.

Ступени прогрессии при множественной миеломе: последовательность генетических событий, происходящих на пути от моноклональной гаммапатии до множественной миеломы, а затем и в процессе развития собственно миеломы

Изучение перевиваемых клеточных линий из миеломных клеток позволило установить очень важный факт: каждая линия имеет мутации в одном из следующих генов: FGRF3, K-RAS или H-RAS. Высказывается предположение, что развитие миеломы невозможно без участия одного из трех указанных генов.

Выявлены изменения еще ряда генов: c-MAF (45 % случаев), c-MYC, L-MYC, N-MYC (чаще при прогрессировании заболевания), IRTA1 и IRTA2 (20—30 % случаев) и некоторых других. Следовательно, множественная миелома представляет собой один из многочисленных примеров злокачественной опухоли человека, развитие которой ассоциировано с накоплением множественных приобретенных генетических изменений.

Предполагают последовательность генетических событий в процессе развития миеломы. Постулируется прогрессивное накопление генетических изменений: на сравнительно ранних этапах возникают транслокации с участием района 14q32. Эти изменения, как и делеции хромосомы 13, нередко обнаруживают еще на стадии моноклональной гаммапатии. В результате транслокаций активируются протоонкогены, попадающие в зону влияния регуляторных элементов иммуноглобулиновых генов.

Итогом является иммортализация плазматических клеток. Мутации генов семейства RAS редко находят до развития миеломы, при миеломе их частота составляет около 40 % и нарастает по мере прогрессирования болезни. Для более поздних стадий характерны вторичные транслокации с вовлечением генов семейства MYC, еще позже наблюдается инактивация белков р16, реже — р53. Последние изменения характерны для экстрамедуллярных опухолей.

Изменения кариотипа и прогноз при миеломе (миеломной болезни). В настоящее время ясно клиническое значение далеко не всех хромосомных и молекулярно-генетических нарушений при миеломе, тем не менее некоторые данные уже используются с прогностическими целями. В частности, в группе больных с нормальным кариотипом, установленным при стандартном цитогенетическом анализе, прогноз лучше, чем в группе больных, у которых обнаружены клоны клеток с любыми изменениями кариотипа.

Гипо- или гипердиплоидные клоны прогностически неблагоприятны. При выявлении делеции хромосомы 13, моносомии 13 и делеции длинного плеча хромосомы 11 можно предполагать рефрактерность к терапии. Множественные изменения кариотипа также имеют неблагоприятное прогностическое значение.

У больных без перестроек района 14q32 и изменений хромосомы 13 обычно более благоприятный прогноз, чем у пациентов с перестройками, указанными ранее. Основные показатели группы пациентов с t(11;14) не отличаются от показателей пациентов без этой транслокации. Транслокация (4; 14) и t(14;16) обычно сочетаются с делециями хромосомы 13 и повышенным уровнем b2-микроглобулина. Эта группа прогностически неблагоприятна.

Коррелятивную связь между особенностями кариотипа и эффектом лечения демонстрируют данные В. Barlogie и соавт.. У 49 из 231 больного с миеломой обнаружены аномалии, ассоциированные с плохим прогнозом (11q- и/или 13й). Независимо от типа хромосомных нарушений все больные получили так называемую тотальную терапию с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток. У больных с неблагоприятными аномалиями кариотипа бессобытийная выживаемость составила в среднем 25 мес, а у остальных — 52 мес. Похожие результаты получены и другими авторами.

Необходимо подчеркнуть, что хромосомный анализ важно провести до начала лечения для выявления пациентов, нуждающихся в более интенсивной терапии.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Множественная миелома

Множественная миелома — это вид онкопатологии, локализованной в костном мозге и поражающей кровеносную систему. Заболевание приводит к увеличению количества кальция, который откладывается в органах. Опухоль костного мозга влияет на окружающие ткани и кости: позвоночник, череп, таз. Кровь становится гуще за счёт повышенного количества белка. Обычно выявляется у людей от 60 лет и старше.

Акции

Полное обследование на онкологические заболевания для мужчин и женщин.

Онкоконсилиум может потребоваться как при лечении в «СМ-Клиника», так и пациентам других медицинских учреждений с целью получения альтернативного мнения.

«СМ-Клиника» предоставляет своим пациентам предоперационное обследование со скидкой до 72%!

Консультация врача-хирурга по поводу операции бесплатно!

Содержание статьи:

Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное опухолевое поражение B-лимфоцитов – плазматических клеток, отвечающих за иммунные функции. Относится к группе хронических миелобластных лейкозов. Патология также именуется миеломной болезнью, плазмоцитомой, болезнью Рустицкого-Калера.

Согласно последней версии классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 г. термин "множественная миелома" заменен на термин "плазмоклеточная миелома" Источник:
Менделеева Л.П. Множественная миелома. Клинические рекомендации / Л.П. Менделеева [и др.] // Современная онкология. - 2020. - № 22 (4). - С. 6-28. .

Среди всех злокачественных опухолей на долю множественной миеломы приходится около 1%, среди опухолей органов кроветворения и лимфоидной ткани – 10-15%.

Болезнь чаще диагностируется у людей старшего возраста – в некоторых случаях ее симптомы обнаруживаются после 50 лет, средний возраст больных 66-70 лет, у людей до 40 лет распространенность патологии не превышает 2% Источник:
Менделеева Л.П. Множественная миелома. Клинические рекомендации / Л.П. Менделеева [и др.] // Современная онкология. - 2020. - № 22 (4). - С. 6-28. . Заболевание встречается во всех странах мира у людей всех рас Источник:
Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лекция) / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. - 2014. - Т. X. - № 3. - С. 6-39. .

В России, по данным на 2017 год, заболеваемость ММ составила 2,78 случаев на 100 тыс. населения.

Множественная миелома на сегодня считается неизлечимым заболеванием, терапия направлена на сдерживание роста опухоли, продление жизни больных и поддержание ее качества. Прогноз зависит от того, на какой стадии выявлено заболевание, возраста пациента, степени поражения и соответствующих лабораторных показателей. К сожалению, миеломная болезнь часто диагностируется только с появлением клинических симптомов, при этом с момента начала заболевания до явной симптоматики может пройти достаточно долгое время, в течение которого выявить патологию можно только по анализу крови.

Причины и факторы риска возникновения множественной миеломы

Болезнь развивается вследствие мутаций в клетках-предшественниках B-лимфоцитов. Причины возникновения мутаций неизвестны, но существуют факторы риска, их провоцирующие. Это:

наследственная предрасположенность;
воздействие физических и химических канцерогенов, радиоактивного излучения;
прием иммуносупрессоров, иммунодефицитные состояния;
длительная антигенная стимуляция клеток лимфоидной системы после вирусных инфекций.

Симптоматика заболевания

В 10-20% случаев болезнь протекает бессимптомно и выявляется случайно при плановых обследованиях, когда обнаруживается высокая СОЭ или белок в моче Источник:
Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лекция) / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. - 2014. - Т. X. - № 3. - С. 6-39. . Поэтому людям из групп риска – больным ВИЧ, принимающим иммуносупрессоры, перенесшим тяжелые вирусные инфекции, работникам вредных производств – следует периодически сдавать анализы крови и мочи.

В период клинических симптомов, как правило, раньше других появляются боли практически во всех костях скелета – позвоночнике, ребрах, грудине, тазовых, бедренных, плечевых костях. Боли возникают самопроизвольно при движении или пальпации. Позднее развивается остеопороз, могут возникать переломы, в таких случаях боль носит постоянный локализованный характер. Вследствие компрессионных переломов позвонков появляются сопутствующие симптомы, характерные для сдавления корешков спинного мозга, изменение чувствительности, параплегии, нарушение моторики мочевого пузыря и кишечника.

При ММ поражаются различные органы с соответствующей симптоматикой.

Миеломная нефропатия

Поражение почек, развивающееся вследствие склерозирования почечных канальцев, вынужденных фильтровать большой объем миеломного белка. Кроме того, в поражении почек при множественной миеломе принимают участие дегидратация, повышение уровня кальция в крови, сопутствующие инфекции и прием высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов. Миеломная нефропатия имеет различные проявления, от бессимптомной протеинурии (наличие белка в моче) до тяжелой почечной недостаточности. К нефропатии могут присоединяться инфекционные поражения почек.

Анемия

Инфильтрация костного мозга миеломными клетками приводит к снижению количества эритроидных клеток-предшественников, из которых образуются эритроциты. Помимо снижения гемоглобина и цветового показателя, в анализах крови обнаруживается значительно ускоренная СОЭ (скорость оседания эритроцитов). Больные с анемией испытывают слабость, беспричинную усталость, головокружения. У них отмечается сухость и бледность кожи, ломкость ногтей и волос.

Гиперкальциемия

Повышенное содержание кальция в крови приводит к появлению тошноты с приступами рвоты, учащенному мочеиспусканию, мышечной слабости, вялости, сонливости, потере сознания, вплоть до коматозного состояния в терминальной стадии болезни.

Инфекционные осложнения

При ММ в несколько раз повышается риск возникновения бактериальных и вирусных осложнений. Наиболее часто у пациентов развиваются инфекционные поражения почек и легких (пневмония). Присоединение инфекции – одна из ведущих причин смертности от множественной миеломы.

Нарушения свертываемости крови

Белки, вырабатываемые миеломными клетками, провоцируют повышенную вязкость крови, из-за чего появляются как местные симптомы – кровоизлияния в сетчатку глаза, носовые, маточные и другие кровотечения, так и общие – одышка, головокружение, инсультоподобные признаки.

Миеломный амилоидоз

Инфильтрация тканей миеломными клетками. Поражаются практически все органы и системы – сердечно-сосудистая, выделительная, нервная системы, желудочно-кишечный тракт, роговица глаз, суставы, кожа – с соответствующими поражениями.

Обращаться к врачу следует при появлении первых, даже неспецифических признаков заболевания, – слабости, вялости, болей в костях.

Классификация множественной миеломы

ММ классифицируют по характеру распространения новообразований, с учетом характеристик клеток, по секретированию парапротеинов.

По характеру распространения опухолевого инфильтрата:

Локальная узловая форма (солитарная плазмоцитома):

костная локализация – присутствует единичный очаг остеолиза (разрушения кости), плазмоклеточная инфильтрация костного мозга не выявляется;
внекостная (экстрамедуллярная) локализация – опухолевое поражение лимфоидной ткани;

множественно-узловатая;
диффузно-узловатая;
диффузная.

По характеристикам клеток:

плазмоцитарная;
плазмобластная;
полиморфно-клеточная;
мелкоклеточная.

По секреции парапротеинов:

несекретирующие миеломы;
диклоновые миеломы;
миелома Бенс-Джонса;
A-, G-, M-миеломы.

Стадии множественной миеломы

Стадирование множественной миеломы осуществляется на основании системы Дьюри-Салмона либо согласно международной системе ISS/R-ISS (международная система, пересмотренная в 2014 году).

По Дьюри-Салмону для определения стадии заболевания рассматривают следующие критерии:

содержание моноклонального иммуноглобулина в крови и моче;
уровень кальция в сыворотке крови, возрастающий при высвобождении его из костной ткани;
степень анемии, вызванной угнетением эритропоэза;
степень деструкции костной ткани.

В соответствии с этими критериями выделяют три стадии ММ.

Стадия	Признаки	Клеточная масса (1012/м2)
I	Моноклональный глобулин – незначительное количество; Уровень кальция в крови – норма; Гемоглобин – норма или незначительно понижен (не менее 10 г/дл); Переломы или другие повреждения костей – отсутствуют либо единичный эпизод.
II	Признаки, не соответствующие I или III стадиям.	0,6-1,2
III	Моноклональный глобулин – высокий уровень; Содержание кальция в крови – выше нормальных значений; Гемоглобин – менее 8,5 г/дл; Повреждения костей – три и более остеолитических очага.	>1,2

Для каждой из стадий выделяют подстадию A или B, в зависимости от нарушения функции почек:

A – функция почек в норме, сывороточный креатинин
B – сниженная функция почек, сывороточный креатинин ≥170 мкмоль/л или 2 г/дл.

Система ISS учитывает уровень в сыворотке крови сывороточного альбумина и β-2-микроглобулина. Согласно ей, ММ разделяется на три стадии.

Стадия	Признаки
I	Альбумин ˃ 35 г/л, β-2-микроглобулин ˂3,5 мг/л.
II	Альбумин ˂ 35 г/л, β-2-микроглобулин ˂3,5 мг/л или β-2-микроглобулин находится в диапазоне 3,5-5,5 мг/л при любом содержании альбумина.
III	Показатель β-2-микроглобулина превышает 5,5 мг/л при любом содержании альбумина.

После пересмотра в 2014 году к уже учитываемым показателям системы ISS, добавились наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Стадии R-ISS

Стадия	Признаки
I	Соответствует I стадии ISS + цитогенетические аномалии стандартного риска по FISH (отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска) и нормальный уровень ЛДГ.
II	Критерии не соответствуют I или III стадиям R-ISS.
III	Соответствует III стадии ISS + цитогенетические аномалии высокого риска по FISH (наличие del 17p и/или транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16)) или высокий уровень ЛДГ.

Диагностика множественной миеломы

При первых признаках заболевания пациенты чаще всего обращаются к терапевту или узким специалистам в соответствии с беспокоящими симптомами. При подозрении на ММ больной направляется к гематологу. Врач проведет тщательный опрос больного, физикальный осмотр. Для постановки диагноза множественной миеломы применяются лабораторные методы, рентгенография и дополнительные исследования.

Лабораторные методы:

развернутый общий анализ крови;
анализ крови на группу и резус-фактор;
исследование крови на ВИЧ;
биохимия с обязательным определением креатинина, β-2-микроглобулина, ЛДГ, интерлейкина-6, С-реактивного белка;
коагулограмма – для определения показателей свертываемости крови;
определение содержания β-2-микроглобулина в моче;
определение показателей сывороточных иммуноглобулинов.

На рентгенографии определяются очаги поражения костной ткани, их количество, степень поражения. Дополнительно для оценки остеодеструкции может назначаться компьютерная томография. Для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных плазмоцитов с определением их размеров рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ.

Для цитогенетического исследования опухолевых клеток показана биопсия костного мозга. Также проводится иммунофенотипирование клеток крови.

Для исключения поражения различных органов или при имеющейся симптоматике назначаются:

ЭКГ, УЗИ сердца;
рентгенография, КТ грудной клетки;
эзофагогастродуоденоскопия;
консультации кардиолога, невропатолога, нефролога и других врачей по показаниям.

При метастазировании ММ малигнизированные клетки лимфогенным путем распространяются в костную ткань. Метастатические очаги определяются с помощью рентгенографии или компьютерной томографии костей.

Лечение множественной миеломы

Тактика лечения ММ зависит от того, на какой стадии выявлено заболевание, а также от особенностей его течения. В случаях бессимптомной (тлеющей) миеломы (около 10% больных) болезнь прогрессирует очень медленно и не требует противоопухолевого лечения. Поэтому иногда на первых стадиях заболевания врачи выбирают выжидательную тактику, чтобы оценить скорость развития патологии.

При имеющейся симптоматике больным показано специфическое противоопухолевое лечение. Его схема назначается врачом с учетом всех факторов: вида множественной миеломы, возраста больного, имеющихся сопутствующих заболеваний, данных лабораторных анализов. Пациенту могут быть назначены химиотерапия, лучевая терапия, трансплантация костного мозга. В сочетании с основными методами лечения могут использоваться иммунотерапия (биотерапия), плазмаферез крови, терапия глюкокортикостероидами.

Совместно с противоопухолевым лечением проводится симптоматическая терапия для поддержания нормального функционирования пораженных органов и систем.

При болевом синдроме рекомендуется проведение обезболивающей терапии, при сильных болях – с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов.

Прогноз и профилактика заболевания

На сегодняшний день ММ считается неизлечимым заболеванием с неизбежным возникновением рецидивов. Как правило, рецидивы развиваются в течение года после лечения миеломной болезни, каждая последующая ремиссия короче предыдущей.

Прогноз выживаемости зависит от стадии, на которой выявлена множественная миелома, и ее вида. При выявлении на I и II стадиях средняя продолжительность жизни составляет 4-4,5 лет, при IIIA стадии – около 2,5 лет.

Самый неблагоприятный прогноз при ММ, выявленной на IIIB стадии, продолжительность жизни больных около 15 месяцев. При первичной резистентности к химиотерапии выживаемость составляет менее года.

Профилактики множественной миеломы не существует, так как неизвестны факторы, приводящие к мутации клеток. Больным после прохождения лечения ММ в течение всей жизни необходимо наблюдение гематолога.

Источники:

Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лекция) / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. - 2014. - Т. X. - № 3. - С. 6-39.
Кучма Ю.М. Множественная миелома / Ю.М. Кучма // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2012.
Менделеева Л.П. Множественная миелома / Л.П. Менделеева, О.С. Покровская // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009.
Менделеева Л.П. Множественная миелома. Клинические рекомендации / Л.П. Менделеева [и др.] // Современная онкология. - 2020. - № 22 (4). - С. 6-28.
Семочкин С.В. Множественная миелома / С.В. Семочкин // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2020. - № 13 (1). - С. 1-24.

Михайлов Алексей Геннадьевич оперирующий онколог, врач высшей квалификационной категории, к.м.н. стаж: 21 год

Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.

Структура и значение цитогенетических перестроек у больных множественной миеломой

Введение. Цитогенетические и молекулярно-генетические особенности опухолевых клеток считают наиболее важными факторами, определяющими течение множественной миеломы (ММ). Отдельные хромосомные аномалии имеют прогностическое значение при ММ и определяют ответ на терапию и выживаемость больных.

Цель — определить спектр и частоту встречаемости хромосомных нарушений у больных ММ и их связь с клиническим течением заболевания.

Материалы и методы. В исследование включено 134 больных ММ, у которых до начала лечения исследовали хромосомные нарушения с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (fl uorescence in situ hybridization — FISH) костного мозга с ДНК-зондами для выявления t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20), t(6;14), гипердиплоидии, del13q14/-13, del17p13/TP53, amp1q21, t(8q24)/сMYC. В дебюте ММ исследовали гемограмму, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрации кальция, β2-микроглобулина, креатинина, выполняли цитологическое исследование пунктата, гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга и/или биоптата мягкотканного образования, рентгеновское исследование костей, оценивали иммунохимический вариант ММ, стадию заболевания. Медиана наблюдения за больными составила 20 месяцев (3,2–77,4).

Заключение. Установлено негативное влияние del17p13/TP53 и t(8q24)/cMYC на ОВ больных ММ, а также неблагоприятное влияние аmp1q21 при наличии двух и более дополнительных копий локуса 1q21 на ОВ и ВБП.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Абрамова Татьяна Валерьевна, кандидат медицинских наук, врач лаборатории кариологии

Обухова Татьяна Никифоровна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией кариологии

Грибанова Елена Олеговна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гематологических заболеваний с круглосуточным и дневным стационарами

Соловьев Максим Валерьевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов

Фирсова Майя Валерьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Вотякова Ольга Михайловна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов

Куликов Сергей Михайлович, кандидат технических наук, заведующий информационно-аналитическим отделом

Чабаева Юлия Александровна, кандидат технических наук, старший научный сотрудник информационно-аналитического отдела

Гальцева Ирина Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Менделеева Лариса Павловна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель управления по научной и образовательной работе, заведующая отделом химиотерапии парапротеинемических гемобластозов

Список литературы

1. Fonseca R., Debes-Marun C.S., Picken E.B., et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood. 2003; 102(7): 2562–7. DOI: 10.1182/blood-2003-02-0493.

2. Smadja N.V., Fruchart C., Isnard F., et al. Chromosomal analysis in multiple myeloma: cytogenetic evidence of two different diseases. Leukemia. 1998; 12(6): 960–9. DOI: 10.1038/sj.leu.2401041.

3. Wuilleme S., Robillard N., Lode L., et al. Ploidy, as detected by fluorescence in situ hybridization, defines different subgroups in multiple myeloma. Leukemia. 2005; 19(2): 275–8. DOI: 10.1038/sj.leu.2403586.

4. Av et -Loiseau H., Attal М., Campion L., et al. Longterm analysis of the IFM 99 trials for myeloma: Cytogenetic abnormalities (t(4;14), del(17p), 1q gains) play a major role in defining long-term survival. J Clin Oncol. 2012; 30(16): 1949–52. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.5726.

6. Ross F .M., Chiecchio L., Dagrada G., et al. The t(14;20) is a poor prognostic factor in myeloma but is associated with long term stable disease in MGUS. Haematologica. 2010; 95(7): 1221–5. DOI: 10.3324/haematol.2009.016329.

7. Palumbo A., Avet-Loiseau H., Oliva S., et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A report from International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2015; 33(26): 2863–9. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

8. An G., Xu Y., Shi L., et al. Chromosome 1q21 gains confer inferior outcomes in multiple myeloma treated with bortezomib but copy number variation and percentage of plasma cells involved have no prognostic value. Haematologica. 2014; 99(2): 353–9. DOI: 10.3324/haematol.2013.088211.

9. Avet-Louseau H., Daviet A., Sauner S., Bataille R. Intergroupe Francophone du Myélome. Chromosome 13 abnormalities in multiple myeloma are mostly monosomy 13. Br J Haematol. 2000; 111(4): 1116–7. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02488.x.

10. Fonseca R., Oken M.M., Harrington D., et al. Deletions of chromosome 13 in multiple myeloma identified by interphase FISH usually denote large deletions of the q-arm or monosomy. Leukemia. 2001; 15(6): 981–6.

11. Neben K., Lokhorst H.M., Jauch A., et al. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood. 2012; 119(4): 940–8. DOI: 10.1182/blood-2011-09-379164.

13. Jagannath S., Richardson P.G., Sonneveld P., et al. Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials. Leukemia. 2007; 21(1): 151–7. DOI: 10.1038/sj.leu.2404442.

16. Nemec P., Zemanova Z., Greslikova H., et al. Gain of 1q21 is an unfavorable genetic prognostic factor for multiple myeloma patients treated with highdose chemotherapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16(4): 548–54. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.11.025.

17. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A., et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 538–48. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

18. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer. 1975; 36(3): 842–54.

19. Greipp P.R., San Miguel J., Durie B.G., et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3412–20. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.242.

22. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1-S2): 1–24. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1.

23. Kumar S., Fonseca R., Ketterling R.P., et al. Trisomies in multiple myeloma: Impact on survival in patients with high-risk cytogenetics. Blood. 2012; 119(9): 2100–5. DOI: 10.1182/blood-2011-11-390658. Correction in: Blood. 2014; 123(10): 1621. DOI: 10.1182/blood-2014-01-552653.

24. Walker B.A., Wardell C.P., Murison A., et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nature Commun. 2015; 6: 1–11. DOI: 10.1038/ncomms7997.

25. Avet-Loiseau H., Malard F., Campion L., et al. Translocation t(14;16) and multiple myeloma: Is it really an independent prognostic factor? Blood. 2011; 117(6): 2009–11. DOI: 10.1182/blood-2010-07-295105.

26. Chretien M .L., Corre J., Lauwers-Cances V., et al. Understanding the role of hyperdiploidy in myeloma prognosis: Which trisomies really matter? Blood. 2015; 126(25): 2713–9. DOI: 10.1182/blood-2015-06-650242.

27. Boyd K .D., Ross F.M., Tapper W.J., et al. The clinical impact and molecular biology of del(17p) in multiple myeloma treated with conventional or thalidomide-based therapy. Genes Chromosomes Cancer. 2011; 50(10): 765–74. DOI: 10.1002/gcc.20899.

31. Chang H., Qi X., Jiang A., et al. 1p21 deletions are strongly associated with 1q21 gains and are an independent adverse prognostic factor for the outcome of high-dose chemotherapy in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2010; 45(1): 117–21. DOI: 10.1038/bmt.2009.107.

32. Weinhold N., Kirn D., Seckinger A., et al. Concomitant gain of 1q21 and MYC translocation define a poor prognostic subgroup of hyperdiploid multiple myeloma. Haematologica. 2016; 101(3): 116–9. DOI: 10.3324/haematol.2015.136929.

34. Зубашева Е.И., Обухова Т.Н., Андреева Н.Е. и др. Прогностическое значение хромосомных аберраций при множественной миеломе. Гематология и трансфузиология. 2008; 53(6): 31–5.

35. Chie cchio L., Protheroe R.K.M., Ibrahim A.H., et al. Deletion of chromosome 13 detected by conventional cytogenetics is a critical prognostic factor in myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1610–7. DOI: 10.1038/sj.leu.2404304.

36. Terpos E., Katodritou E., Roussou M., et al. High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to the international staging system even in the era of novel agents. Eur J Haematol. 2010; 85: 114–9. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01466.x.

37. Fonseca R., Bergsagel P.L., Drach J., et al. International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spot light review. Leukemia. 2009; 23(12): 2210–22. DOI: 10.1038/leu.2009.174.

38. Gaballa S., Saliba R.M., Srour S., et al. Outcomes in patients with multiple myeloma with TP53 deletion after autologous hematopoietic stem cell transplant. Am J Hematol. 2016; 91(10): E442–7. DOI: 10.1002/ajh.24487.

39. Walker B.A., Wardell C.P., Brioli A., et al. Translocations at 8q24 juxtapose MYC with genes that harbor superenhancers resulting in overexpression and poor prognosis in myeloma patients. Blood Cancer J. 2014; 4(3): 1–7. DOI: 10.1038/bcj.2014.13.

40. Sekiguchi N., Ootsubo K., Wagatsuma M., et al. Impact of C-Myc generelated aberrations in newly diagnosed myeloma with bortezomib/dexamethasone therapy. Int J Hematol. 2014; 99(3): 288–95. DOI: 10.1007/s12185-014-1514-1.

41. Chang H., Sloan S., Li D., et al. The t(4;14) is associated with poor prognosis in myeloma patients undergoing autologous stem cell transplant. Br J Haematol. 2004; 125(1): 64–8. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.04867.x.

Многоступенчатый механизм опухолевой трансформации при множественной миеломе

Предлагаемый проект посвящен изучению генетической структуры множественной миеломы и определению роли сочетаний различных генетических дефектов, таких как хромосомные аберрации, генные мутации и аномалии экспрессии различных генов, в патогенезе этого заболевания и его резистентности к терапии. Исследование будет проводиться как на тотальных клетках костного мозга, так и на фракции плазматических клеток CD138+, полученных с помощью иммуномагнитной селекции. На биологическом материале от 100 первичных больных множественной миеломой будут изучены транслокации с вовлечением локуса генов тяжелых цепей иммуноглобулинов IgH/14q32, различные варианты гипердиплоидии, дупликация/амплификация 1q21, делеции 13q14 и 17p13, транслокации с вовлечением локуса гена c-MYC/8q24, а также мутационный статус ряда генов, ассоциированных с данным заболеванием (KRAS, NRAS, BRAF, ТР53, FAM46C). Будет проведена количественная оценка уровней экспрессии генов, отвечающих за регуляцию клеточного цикла (cMYC, CCND1, MMSET), гиперэкспрессия которых предположительно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. В результате данного исследования мы предполагаем выявить генетические факторы, связанные с резистентным и рецидивирующим течением множественной миеломы и определить молекулярно-генетические подтипы этого заболевания для разработки подходов к его дифференцированному лечению.

Аннотация к отчету по результатам реализации проекта:

159 больным множественной миеломой (ММ) до начала терапии выполнено FISH-исследование для выявления первичных (t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(р16;q32), t(14;16)(q32;q23), t(14;20)(q32;q12), (6;14)(р21;q32) и гипердиплоидии) и вторичных хромосомных аномалий (del13q14/-13, del17p13/TP53, t(8q24)/сMYC, amp1q21, del1р32/CDKN2C). Анализ кодирующей области гена SOCS1 выполнено 43 пациентам. Определение мутации генов семейства RAS и BRAF выполнен 53 и 35 больным ММ соответственно. В работе получены данные о частоте встречаемости первичных и вторичных хромосомных нарушений в дебюте заболевания, а также в рецидиве/прогрессии. Наличие t(8q24)/cMYC связано с резистентностью к терапии бортезомибом: в группе больных с t(8q24)/cMYC резистентность отмечалась у 59,1%, а в группе без – у 15,3% (р=0,001). Несмотря на малочисленную группу с t(14;20), всего трое пациентов, у всех отмечалась резистентность к бортезомиб-содержащим курсам (общий ответ не достигнут). Возможно, у данных групп больных в качестве индукционной терапии следует использовать другие многокомпонентные схемы, включающие лекарства из других групп. Del17p13/TP53 и t(8q24)/сMYC, а также аmp1q21 при наличии более, чем 1 дополнительной копии локуса 1q21 являются факторами неблагоприятного прогноза при ММ. Сопоставление спектра генетических аномалий в дебюте заболевания и в рецидиве/прогрессии выполнено 18 пациентам. У 16 из 18 (88,9%) пациентов при FISH-исследовании не было выявлено изменения цитогенетической картины в ходе прогрессии, в то время как у 2 (11,1%) больных обнаружено появление amp1q21, что свидетельствует о клональной эволюции опухоли. Из-за малого количества больных, которым был выполнен FISH-анализ как в дебюте, так и в рецидиве/прогрессии миеломы, мы не можем утверждать, что появление именно этой аберрации обуславливает прогрессию опухоли. Выполнение FISH-исследования как в дебюте заболевания, так и в прогрессии является важным для клинической практики, поскольку выявление новых хромосомных нарушений может являться обоснованием для своевременного изменения тактики лечения пациентов ММ. Анализ кодирующей области гена SOCS1 никаких отклонений от нормы не выявил, из чего можно сделать предварительный вывод о том, что мутации в гене SOCS1 не играют определяющей роли в патогенезе ММ. На сегодняшний момент рабочая гипотеза о патогенезе ММ, предполагающая развитие заболевания через активацию MAPK пути в связи с мутированием генов семейства RAS и гена BRAF, не находит очевидного подтверждения. Возможно, генетические события являются вторичными по отношению активации сигнальных путей, сопутствующих трансформации клеток при множественной миеломе. Полученные нами данные также не дают пока оснований для корректных выводов. Возможно, использование технологии NGS в формате экзомного секвенирования позволит получить масштабную картину мутагенеза различных генов при ММ и выяснить их роль в патогенезе ММ. Представлены устные и стендовые доклады на международных и всероссийских конференциях. Опубликованы статьи и тезисы.

Читайте также: