Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Эплеренон - блокатор рецептора альдостерона

Обновлено: 24.04.2024

Мы задали наиболее важные вопросы об использовании антагонистов альдостерона в кардиологической практике одному из ведущих специалистов в области кардиологии — профессору В.Ю. Марееву. Рассмотрена роль альдостерона и гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Определен контингент больных, нуждающихся в назначении антагонистов минералокортикоидных рецепторов. Особое внимание уделено особенностям лечения резистентной артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности. Описаны доказательная база и место в современных клинических рекомендациях антагониста альдостерона спиронолактона.

Ключевые слова: антагонисты альдостерона, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, резистентная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, спиронолактон, Верошпирон.

Для цитирования: Мареев В.Ю. Роль антагонистов альдостерона в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2020;3:3-6.

Aldosterone antagonists for cardiovascular disorders

V.Yu. Mareev 1,2

1 Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow

2 Medical Research and Educational Center, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow

We interviewed Professor V. Yu. Mareev, and asked him important questions about aldosterone antagonist use in clinical practice. Prof. Mareev is one of the leading experts in cardiology. The role of aldosterone and renin-angiotensin-aldosterone system hyperactivation in the development and progression of cardiovascular disorders is discussed. A group of patients who require mineralocorticoid receptor antagonists is specified. Treatment for resistant arterial hypertension and chronic heart failure is highlighted. Evidence base and clinical studies on spironolactone, aldosterone antagonist, are addressed.

Keywords: aldosterone antagonist, mineralocorticoid receptor antagonists, resistant arterial hypertension, chronic heart failure, spironolactone, Verospiron.

For citation: Mareev V.Yu. Aldosterone antagonists for cardiovascular disorders. RMJ. 2020;3:3–6.

Уважаемый Вячеслав Юрьевич! Сегодня мы хотели бы поговорить с вами о роли антагонистов альдостерона в современной кардиологической практике и определить контингент пациентов, для которых наиболее важно применение препаратов данной группы.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), на сегодняшний день ее значимость общепризнана. С течением времени определяются новые тканевые и гемодинамические эффекты отдельных ее составляющих и конечного продукта этой цепи — альдостерона. Альдостерон — стероидный гормон, синтезируемый преимущественно в коре надпочечников под влиянием ангио­тензина II. Он также присутствует в сосудистой стенке, сердце, головном мозге и жировой ткани, что обусловливает его эффекты.

Для понимания роли альдостерона важно знать, что в результате активации рецепторов альдостерона в дистальных канальцах почек увеличивается реабсорбция ионов натрия и водорода в обмен на ионы калия, выводящиеся из организма, что вызывает антидиуретические эффекты, проявляющиеся задержкой жидкости в организме и повышением артериального давления (АД). Хроническая активация мио­кардиальных рецепторов сопровождается развитием фиб­роза и ремоделированием миокарда, что лежит в основе формирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая является исходом большинства ССЗ. Также гиперактивация эндотелиальных рецепторов альдостерона ведет к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии медии и гиперплазии эндотелия. Кроме того, альдостерон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, увеличивает свободнорадикальное окисление, что обусловливает развитие воспаления, ремоделирования, апоптоза и фиброза.

Таким образом, назначение антагонистов альдостерона при различных клинических состояниях, сопровождающихся явлениями гиперальдостеронизма, обосновано с патофизиологической точки зрения, эти препараты давно с успехом применяются в клинической практике.

Что касается пациентов, которым необходим прием антагонистов альдостерона, то это прежде всего лица, страдающие ХСН, артериальной гипертензией (АГ), в особенности ее резистентной формой. Также данные препараты применяются при лечении цирроза печени с отечным синдромом, нефротического синдрома, гипокалиемии и первичного гиперальдостеронизма.

Какие антагонисты альдостерона применяются в современной кардиологии?

Наиболее широко применяемым антагонистом альдостерона является спиронолактон — структурный аналог альдостерона. Данный препарат под названием «молекула БС-8109» был разработан в середине 1950-х годов. Спиронолактон как калийсберегающий диуретик применялся у больных с отечным синдромом вследствие ХСН и портального цирроза печени. Именно диуретические свойства высоких доз Верошпирона при одновременной блокаде потери калия и магния стали основным показанием к его использованию на протяжении четверти века. Эти эффекты и методика его использования были подробно описаны в нашей с академиком Н.М. Мухарлямовым, моим учителем, монографии по лечению ХСН, вышедшей в свет в 1985 году.

Затем, в 1980-е годы, было доказано наличие альдостероновых рецепторов в миокарде и эндотелии сосудов. К концу ХХ века антагонисты альдостерона или, как их стали называть, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) начали применять в качестве нейрогормональных модуляторов при длительном лечении ХСН. Это подробно обсуждалось в нашей с академиком Ю.Н. Беленковым монографии по рациональному лечению ХСН, опубликованной в 2000 году.

Уже в 1960-х годах спиронолактон продемонстрировал свою эффективность при АГ, но широкое распространение в клинической практике как гипотензивное средство он получил лишь во втором десятилетии XXI века.

Также в кардиологии применяется эплеренон, который является химическим производным мексренона — метаболита спиронолактона. Спиронолактон и эплеренон являются конкурентными антагонистами минералокортикоидных рецепторов, но обладают разной степенью селективности к ним.

Чем определяется эффективность спиронолактона в лечении пациентов с ССЗ и какими фармакологическими характеристиками он обладает?

Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный антагонист минералокортикоидных рецепторов. Блокируя рецепторы альдостерона, он оказывает диуретическое и натрийуретическое действие, сохраняя при этом в организме ионы калия и магния. Так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество натрия, диуретический эффект применения спиронолактона не слишком значительный, однако его мочегонное действие существенно усиливается при применении с петлевыми и тиазидными диуретиками.

Спиронолактон по структуре близок к прогестерону, в связи с этим он обладает свойствами агониста прогестероновых рецепторов и слабого антагониста андрогеновых и кортикостероидных рецепторов, что может привести к таким нежелательным явлениям, как гинекомастия, нарушения менструального цикла, снижение либидо и гирсутизм. Однако необходимо учитывать, что нежелательные явления имеют дозозависимый характер. Так, в крупном рандомизированном клиническом исследовании RALES при лечении пациентов спиронолактоном в дозах 25–50 мг/сут частота возникновения гинекомастии
не превышала 8,5%.

Спиронолактон является пролекарством, в печени образуются его активные метаболиты — канреноат и канренон. Период полувыведения спиронолактона составляет 13–24 часа, что в значительной степени обусловлено активными метаболитами, которые продолжают оказывать действие за пределами «терапевтического окна». Время достижения максимальной концентрации в плазме после утреннего приема составляет 2–6 часов. Выводится препарат преимущественно почками.

Антагонисты альдостерона, в частности спиронолактон, позволяют блокировать негативные эффекты избыточной активации РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. При этом польза от применения данного препарата при резистентной АГ и ХСН максимальна.

По данным исследования PATHWAY-2 (Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based therapy number 2), спиронолактон оказался эффективным и безопасным у отдельных групп пациентов с резистентной АГ, например при синдроме ночного апноэ, ожирении, хронической болезни почек. В данном исследовании спиронолактон в сравнении с бисопрололом и доксазозином обладал максимальным гипотензивным эффектом при добавлении к трехкомпонентной комбинации из ингибитора АПФ (или блокатора рецепторов к ангиотензину), антагониста кальция и диуретика в максимальных дозах.

Спиронолактон также играет важную роль в лечении ХСН на протяжении уже 40 лет. Доказано, что гиперальдостеронемия негативно влияет на прогноз и выживаемость больных с ХСН за счет прогрессирования декомпенсации ХСН и увеличения риска внезапной смерти.

Все пациенты, страдающие ХСН (при отсутствии абсолютных противопоказаний), с целью блокады РААС должны получать ингибиторы АПФ. Однако оказалось, что монотерапия ингибиторами АПФ не в полной мере блокирует негативные эффекты РААС, что связано с наличием АПФ-независимых путей образования ангиотензина II (химазы и другие ферменты). Именно этот эффект уменьшения способности ингибиторов АПФ снижать секрецию альдостерона, описанный нами еще в 1990-х годах, получил название «феномена выскальзывания блокады». Причем данный феномен развивается у пациентов независимо от дозы ингибиторов АПФ и проявляется уже к третьему месяцу непрерывного лечения, что впервые было показано нашей группой в 1990 году. Также имеются данные о том, что при длительном применении ингибиторов АПФ при ХСН активируются альтернативные пути стимуляции синтеза альдостерона, не связанные с ангиотензином II, а опосредованные эндотелином, антидиуретическим гормоном, кортикотропином и гистамином. Выявление указанных дополнительных активаторов синтеза альдостерона послужило обоснованием целесообразности применения ингибиторов минералокортикоидных рецепторов в комбинации с ингибитором АПФ (и бета-адреноблокаторами) для более полной нейрогуморальной блокады при лечении больных с ХСН, что было подтверждено результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Клинически достоверность этой гипотезы в 1999 году была подтверждена результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study). В данное исследование были включены больные с тяжелой ХСН (III–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской
ассоциации кардиологов (NYHA)), которые получали спиронолактон в дозе 25–50 мг/сут или плацебо в дополнение к стандартной для того времени терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами (почти без β-адреноблокаторов). Исследование было прекращено досрочно из-за очевидного преимущества спиронолактона перед плацебо. В результате трехлетнего наблюдения было показано, что применение спиронолактона позволяет достоверно снизить риск смерти на 27%, общее число госпитализаций — на 18%, а число госпитализаций в результате декомпенсации ХСН — на 30%. На основании результатов исследования RALES спиронолактон был включен в европейские, американские и российские клинические рекомендации по лечению больных с ХСН.

Таким образом, антагонисты альдостерона давно и широко вошли в клиническую практику и не уступают своих позиций уже много лет, однако практикующим врачам важно помнить о том, что именно эти препараты часто остаются «за бортом», несмотря на их обширную доказательную базу. В США и Европе, например, эти препараты назначаются только трети больных, которые в них нуждаются. В России при стационарном лечении чуть больше половины больных с ХСН и ФВЛЖ

Какое место в клинических рекомендациях антагонисты альдостерона занимают в настоящее время?

В европейских клинических рекомендациях 2018 года по ведению пациентов с АГ важная роль в лечении резистентной АГ отводится именно АМКР как главному «помощнику» основной антигипертензивной терапии, включающей блокаторы РААС + блокаторы медленных кальциевых каналов + диуретики. В данном документе отмечено, что терапия четвертой линии на третьей ступени должна включать в себя спиронолактон в дозе 25–50 мг/сут. Основные исследования по лечению резистентной АГ проводились именно со спиронолактоном. Также акцент сделан на необходимость контроля уровня калия и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) почек. Больным с резистентной АГ спиронолактон назначается при СКФ ≥45 мл/мин/1,73 м 2 и концентрации калия в плазме ≤4,5 ммоль/л. В рекомендациях, опубликованных Российским кардиологическим обществом и одобренных научно-практическим советом Министерства здравоохранения РФ в начале 2020 года, также сказано, что всем пациентам с резистентной АГ рекомендовано добавление к проводимой терапии спиронолактона в дозах 25–50 мг/сут для достижения целевого уровня АД. При этом применение спиронолактона противопоказано пациентам с СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м 2 и концентрацией калия в плазме ≥5 ммоль/л из-за риска гиперкалиемии. В данном случае рекомендовано использовать петлевые диуретики.

С моей точки зрения, доступное разъяснение пациенту механизмов действия и причин назначения ему данных препаратов — очень важный этап лечения, помогающий улучшить связь врача и пациента и повысить приверженность лечению.

В совместных рекомендациях Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) — Российского кардиологического общества (РКО) и Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) от 2017 года показаниями к применению спиронолактона (25–50 мг/сут) служат выраженная ХСН III–IV ФК и случаи острой декомпенсации кровообращения, когда препарат применяется в высоких дозах. При ХСН (начиная со II ФК) и у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, при дисфункции левого желудочка показано применение АМКР (спиронолактона или эплеренона) в дозах 25–50 мг/сут. Также отмечено, что при наличии повышенного уровня креатинина >130 мкмоль/л, почечной недостаточности в анамнезе, снижении СКФ 5,2 ммоль/л) сочетание антагонистов альдостерона с ингибиторами АПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля. Необходимо контролировать уровень калия и креатинина сыворотки и расчет СКФ через 2 и 4 недели, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода, что позволяет минимизировать число побочных реакций.

О чем должен помнить врач, назначая спиронолактон своим пациентам?

При лечении декомпенсации невозможно эффективно и безопасно проводить дегидратационную терапию без использования высоких доз спиронолактона в качестве калий- и магнийсберегающего диуретика.

При длительной терапии только использование тактики «тройной нейрогормональной блокады» реально продлевает жизнь пациентов и улучшает ее качество. Врач должен объяснять своим пациентам цели терапии. Только так можно повлиять на приверженность терапии и повысить число принимающих спиронолактон пациентов. Как уже говорилось, сейчас их доля недопустимо мала — только 14%.

Наконец, необходимо помнить, что каждый третий пациент с АГ не может достичь цели по снижению АД с помощью трех основных антигипертензивных препаратов. Решением проблемы является использование АМКР, причем их эффективность нарастает при повышенном потреб­лении соли (бич российской популяции) и неснижении АД ночью.

Важную роль играет также качество принимаемого препарата. Так, первым спиронолактоном, появившимся на фармацевтическом рынке Российской Федерации, стал Верошпирон — препарат компании «Гедеон Рихтер». В настоящее время в России Верошпирон является референтным и невзаимозаменяемым спиронолактоном, который мы можем рекомендовать нашим пациентам.

Таким образом, несмотря на появление новых препаратов, обладающих способностью блокировать эффекты РААС или иными механизмами гипотензивного действия, спиронолактон не только не утратил своих позиций, а продолжает демонстрировать эффективность в различных клинических ситуациях.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «Гедеон Рихтер Фарма» за помощь в организации и проведении данного интервью.


Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Эплеренон - блокатор рецептора альдостерона

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Эплеренон - блокатор рецептора альдостерона

Ингибиторы АПФ используют для лечения ЗСН в качестве препаратов первой линии. Ингибиторы АПФ впервые были использованы при ЗСН после того, как было выявлено, что в течение периода сниженной перфузии органов и увеличения объема желудочков активируется нейрогуморальная система. Ренин-ангиотен-зиновый каскад снижает деятельность сердца за счет продукции ангиотензина II, который повышает системное сосудистое сопротивление (сердечную постнагрузку) и высвобождает альдостерон, вызывающий задержку Na+ и воды (отек).

Подавление этого каскада ингибиторами АПФ, такими как каптоприл, эналаприл и лизиноприл, снижает уровень циркулирующего ангиотензина II. В свою очередь, это уменьшает периферическое сосудистое сопротивление (сердечную постнагрузку) и предотвращает опосредованные альдостероном задержку Na+ и увеличение объема крови (т.е. снижает сердечную преднагрузку). Снижается также повышенный тонус симпатической нервной системы, уровень циркулирующего эпинефрина и повышается эффективность систолического выброса (возрастает сердечный выброс). Продолжающееся использование ингибиторов АПФ может также уменьшить индуцированные ангиотензинном II гипертрофию и ремоделирование желудочков.
В ряде клинических исследованиях установлено, что ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни пациентов с ЗСН, поэтому служат основными лекарственными средствами при этом заболевании.

Ингибиторы АПФ пациенты переносят в целом хорошо. Нередко возникает гипотензия, вызывающая головокружение. Могут возникнуть почечная дисфункция и гиперкалиемия, однако эти нарушения обратимы при отмене лекарственного средства. Примерно у 10% пациентов появляется раздражающий, а порой даже изнурительный кашель. Менее часто возникающие побочные эффекты — сыпь на коже, желудочно-кишечные расстройства, нарушения вкуса и ангионевротический отек как результат накопления брадикинина (который разрушается под влиянием АПФ) и других кининов. При использовании ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности возможно повреждение и даже гибель плода, поэтому во время беременности их прием должен быть прекращен как можно скорее.

Побочные эффекты возникают при использовании ингибиторов АПФ вместе с НПВС. Одновременное применение этих средств предотвращает действие ауторегуляторного механизма ПГ-опосре-дованного эфферентного расширения артериол, что приводит к почечной гипертензии.

ингибиторы апф

Блокада рецепторов альдостерона снижает показатели смертности от ЗСН. Эплеренон — первый блокатор рецепторов альдостерона, применение которого было разрешено благодаря улучшению выживаемости пациентов с клиническим признаками стабильной ЗСН после ОИМ и систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса < 40%).

В исследовании Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study, изучавшем эффективность эплеренона и его влияние на выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью после ОИМ и пациентов, имевших сердечную недостаточность после инфаркта миокарда и получавшими плацебо и стандартное лечение (ингибиторы АПФ и Р-блокаторы).

Было установлено, что эплеренон плюс стандартная терапия снижали смертность на 15%. Лечение нужно начинать с дозы 25 мг 1 раз в день, затем ежесуточную дозу доводят до 50 мг 1 раз в день перорально. Лечение проводят преимущественно в течение 4 нед, если пациент его переносит.

Механизм действия эплеренона неясен. Он может влиять на сердечную недостаточность, действуя на уникальные рецепторы быстрого ответа (в отличие от ядерных рецепторов медленного ответа), присутствующие в мембране клеток сердца, вызывая подавление опосредованной альдостероном апоптотической гибели клеток. Активация рецепторов плазматической мембраны кардиоцитов альдостероном индуцирует следующий каскад внутриклеточных процессов:
• активацию фосфолипазы С;
• быстрый подъем уровня внутриклеточного Са2+;
• активацию протеинкиназы С и кальцинейрина (Са2+-зависимой фосфатазы);
• дефосфорилирование проапоптотического белка (BAD);
• деполяризацию митохондрий и высвобождение цитохрома С;
• активацию апоптотического фермента каспазы-3. Когда BAD дефосфорилируется в индуцированном альдостероном каскаде, он образует гетеродимеры с двумя другими белками, bcl-2 и bcl-xL, cyпрессируя их действие (они генерируют сигнал, определяющий дальнейшее выживание клеток), включая стабилизацию (закрытие) пориновых каналов митохондрий (потенциал-зависимый анионный канал). Если пориновые каналы открыты, цитохром С выходит в цитозоль, где активирует каспазу-3.

Эплеренон несколько лет использовали для лечения гипертензии, и его свойства описаны далее («Лечение гипертензии»).

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Эплеренон - блокатор рецептора альдостерона






Продукция

  • ангиология
  • ВИТАМИНЫ
  • ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
  • КАРДИОЛОГИЯ
  • МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
  • НЕВРОЛОГИЯ
  • ОФТАЛЬМОЛОГИЯ
  • ПАРАЗИТОЛОГИЯ
  • Педиатрия
  • ПСИХИАТРИЯ
  • Ревматология
  • Гинекология
  • УРОЛОГИЯ
  • ПРЕПАРАТЫ ДРУГИХ ГРУПП

КОД АТХ C03D A04

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ЭПЛЕПРЕС

Состав: действующее вещество: эплеренон; 1 таблетка содержит эплеренона 25 мг или 50 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); натрия лаурилсульфат; тальк; магния стеарат; оболочка: Opadry II Yellow 33G32799: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль; триацетин; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светлого коричневато-желтого до светлого желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.

Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Эплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном – важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая принимает участие в регулировании артериального давления и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что совпадает с угнетением пути отрицательного обратного влияния альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня альдостерона в крови не приводит к угнетению действия эплеренона. При хронической сердечной недостаточности (классы ІІ-IV по классификации NYHA) включение эплеренона в стандартную схему лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. В ходе исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

Дети. Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не исследовали. Исследований какого-либо (долговременного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Дети. Установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и экспозиция пика у пациентов с большей массой тела будут подобны таковым у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения ниже (почти на 40 ; предполагается, что экспозиция пика будет выше, чем таковая у взрослых. Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с разными степенями нарушения почечной функции и у пациентов, которые находились на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 и 24 соответственно, по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 и 3 соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не удаляется при помощи гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 та 42 соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводили, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сердечная недостаточность. Популяционный анализ фармакокинетики эплеренона свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого лекарственного средства у здоровых добровольцев пожилого возраста. Клинические характеристики.

Показания. Дополнение к стандартному лечению с использованием бета-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда. Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особенности применения. Гиперкалиемия. Во время лечения эплереноном в соответствии с его механизмом действия возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и во время изменения дозы лекарственного средства следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, которые относятся к группе риска возникновения гиперкалиемии (таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется использовать калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида во время лечения эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови. При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения функций почек. У пациентов с нарушениями функций почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. В группе пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией наблюдали повышенную частоту возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при помощи гемодиализа. Нарушения функций печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) повышение уровня калия в сыворотке крови свыше 5,5 ммоль/л не происходило. Такие пациенты требуют контроля уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, поэтому эплеренон противопоказан таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Индукторы CYP3A4. Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Литий, циклоспорин, такролимус не следует назначать во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями (непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы). Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Адекватных данных относительно применения эплеренона беременным женщинам нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или прекращении применения лекарственного средства в зависимости от важности лечения для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения во время терапии лекарственным средством.

Способ применения и дозы. Эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Максимальная суточная доза лекарственного средства составляет 50 мг в сутки. Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу, приведенную ниже). Лечение эплереноном, как правило, необходимо начинать через 3-14 суток после острого инфаркта миокарда. Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже и раздел «Особенности применения»). Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. раздел «Противопоказания»). Уровень калия в сыворотке следует определять до начала лечения эплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови в течение лечения. После начала лечения дозу лекарственного средства следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже. Коррекция дозы после начала лечения. 

Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л) Действие Коррекция дозы
< 5,0 Повышение С 25 мг 1 раз в 2 дня до 25 мг 1 раз в сутки. С 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки.
5,0-5,4 Без изменений Дозу не изменяют
5,5-5,9 Снижение С 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки. С 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в 2 дня. С 25 мг 1 раз в 2 дня до временной отмены
> 6,0 Временная отмена -

После временной отмены эплеренона из-за повышения уровня калия до  6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы лекарственного средства. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться в случае наличия сопутствующего заболевания, которое сопровождается повышением системной экспозиции лекарственного средства, в частности нарушения функций печени легкой и умеренной степени. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек. Пациенты с легким нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения») и корректировать дозу лекарственного средства в соответствии с таблицей выше. Пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 30-60 мг/мл) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу лекарственного средства в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью. Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не исследовали. Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не удаляется из организма при помощи диализа. Нарушение функций печени. Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы, однако вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона этой категории пациентов и в особенности пациентам пожилого возраста рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированное применение. В случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза лекарственного средства не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения эплеренона детям не установлена. Имеющаяся в настоящее время информация приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Побочные реакции. Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия. Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз. Со стороны нервной системы: головокружение, синкопе, головная боль, гипестезия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, запор, рвота, вздутие живота. Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, гипергидроз, ангионевротический отек. Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: мышечные спазмы, боль в костно-мышечной системе, боль в спине. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Со стороны психики: бессонница. Со стороны метаболизма и пищеварения: гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»); гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Общие расстройства: астения, недомогание. Инфекции и инвазии: инфекция, пиелонефрит, фарингит. Лабораторные исследования: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина, снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. 04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Эплеренон - блокатор рецептора альдостерона

А.Л. Хохлов, Ю.В. Рыбачкова

ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет», кафедра клинической фармакологии с курсом ИПДО, г. Ярославль

Острый инфаркт миокарда – одна из важных проблем здравоохранения во всем мире, стартовая точка для развития сердечной недостаточности, повышающей риск смерти пациента в более ранние сроки. Альдостерон является одним из важнейших нейрогормональных медиаторов ренин-ангио­тензин-альдостероновой системы в регулировании водного и калиевого балансов. Высокоселективный антагонист альдостерона эплеренон, даже добавленный к стандартной терапии, позволяет существенно снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая внезапную сердечную смерть и общую смертность. Среди несомненных преимуществ эплеренона перед неселективными антагонистами альдостерона предыдущего поколения – лучшая переносимость, низкая частота нежелательных явлений и большая доказательная база.

За последние 25 лет развитие наиболее социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) рассматривается с позиций сердечно-сосудистого континуума. Впервые данная концепция высказана в 1991 г. V.J. Dzau и E. Braunwald и в настоящее время является краеугольным камнем нашего понимания процессов развития важнейших ССЗ [13]. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе: от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до возникновения хронической сердечной недостаточности (СН), развития терминального поражения сердца [3, 5].

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – одна из важных проблем здравоохранения во всем мире. Постоянное усовершенствование методов лечения инфаркта миокарда (ИМ) привело к улучшению ближайшего и отдаленного прогноза [22]. Несмотря на это, дисфункция левого желудочка (ЛЖ) и острая СН развиваются достаточно часто, что ассоциируется, в первую очередь, с увеличением смертности [6, 37]. Заболеваемость первичным ОИМ в 2010 г. составила 134,0 случая на 100 тыс. населения (против 140,2 в 2008 г.), частота повторного ИМ – 25,6 случая на 100 тыс. населения (против 21,2 в 2008 г.). Как ни парадоксально, но улучшение лечения острого коронарного синдрома ведет к повышению не только выживаемости пациентов, но и к их «доживанию» до серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Эта ситуация описана как «парадокс в улучшении лечения ССЗ», или «ironic failure of success» [1]. К моменту выписки из клиники пациента, перенесшего ОИМ, патологические процессы в миокарде не заканчиваются. Остается высоким риск развития внезапной сердечной смерти (ВСС); ее частота составляет более 30% случаев, риск мозгового инсульта возрастает в 3–4 раза, риск дилатации ЛЖ – в 50–65% случаев с последующим развитием клинической СН, увеличивающей риск смерти в 3 раза. ОИМ – стартовая точка для развития СН, повышающей риск смерти пациента в более ранние сроки. По данным исследований, от 20,4 до 33% пациентов с ОИМ имели клиническую СН уже при поступлении в стационар (класс II и выше по Killip), а у 38% пациентов она развилась в течение первых 5 дней [7, 24, 31]. Эпизоды СН в течение 30 дней после ИМ возникали у 59% пациентов [16].

В Глобальном реестре острого коронарного синдрома GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events, 11 543 пациента из 14 стран) СН при поступлении в стационар выявляли у 15,6% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), у 15,7% пациентов с ИМ без подъема сегмента ST и у 8,2% пациентов с нестабильной стенокардией [29]. У пациентов с ИМ, осложненным СН, госпитальная летальность в 4 раза выше относительно пациентов с ИМ без признаков СН, а смертность в последующие 6 мес – выше в 3 раза. Примерно каждый восьмой пациент с низкой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (<40%) умирал в пределах 16 мес после ОИМ [34].

Таким образом, пациент после ОИМ может умереть внезапно либо вследствие ремоделирования сердца, спровоцированного развитием «оглушенного миокарда», либо острой СН [4]. В связи с этим важное значение приобретает грамотное ведение больного после выписки из стационара на амбулаторно-поликлиническом этапе [2].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) имеет прямое отношение к регулированию функции ЛЖ и, соответственно, к возникновению СН, поэтому блокада РААС является одной из самых успешных медикаментозных стратегий по улучшению исходов у этих пациентов [7]. Фармакологические ингибиторы РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангио­тензина ІІ и антагонисты альдостерона (АА) – приводят к повышению выживаемости больных после перенесенного ИМ. Дополнительное использование АА в Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficasy and Survival Study (EPHESUS), Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) позволило сделать выводы о статистически значимом уменьшении летальности и смертности, что подчеркивает роль АА в уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СН [24, 25, 40].

Альдостерон – важный минералокортикоидный гормон, который секретируется корой надпочечников в ответ на стимуляцию ангиотензина ІІ, гиперкалиемию и кортикотропин. Это один из важнейших нейрогормональных медиаторов РААС в регулировании водного и калиевого балансов. Альдостерон также стимулирует рост фибробластов и синтез фибриллярного коллагена и, таким образом, играет важную роль в фиброзе сердца и сосудов и, соответственно, в ремоделировании ЛЖ. В настоящее время АА относят к классу І рекомендаций для пациентов с хронической СН и больных с дисфункцией ЛЖ или СН после перенесенного ИМ в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов / Американской ассоциации сердца [19, 23, 38]. Альдостерон, воздействуя на рецепторы в эпителиальных (в первую очередь в почках) и неэпителиальных (в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, повышает артериальное давление (АД), увеличивает реабсорбцию натрия и задержку жидкости с одновременным снижением уровня калия [18]. Увеличение секреции альдостерона, в свою очередь, является ответом или на активацию РААС и повышение синтеза ангиотензина II, или на повышение уровня калия плазмы крови. Существует и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце, который влияет на процессы постинфарктного ремоделирования [17]. За физиологические эффекты альдостерона отвечают минералокортикоидные рецепторы (МР), которые присутствуют в эпителии почечных канальцев, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. К классическим эффектам активации МР относится, прежде всего, влияние на водно-электролитный баланс. При связывании альдостерона с этим типом МР происходят активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K+/Na+-АТФазы. Существуют и мембранные (неядерные) МР. Воздействие альдостерона на них способствует активации быстрых кальциевых каналов и экспрессии протеинкиназы С. Следует отметить, что классический АА спиронолактон, в отличие от эплеренона, не влияет на эти рецепторы [30]. Скорее всего, МР и являются основными его эффекторами альдостерона в альдостерончувствительных клетках – кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. Установлена корреляция уровня альдостерона с массой миокарда ЛЖ, а стимуляция альдостероном гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень АД, а определяется прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [35]. Терапия АА вызывает уменьшение массы миокарда ЛЖ, улучшает его насосную функцию и, что важно, приводит к уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида, одного из главных предикторов гипертрофии миокарда и ремоделирования ЛЖ у больных СН [10]. Еще одним механизмом, через который альдостерон может влиять на развитие ССЗ, является формирование эндотелиальной дисфункции. Показано, что повышенный уровень альдостерона ассоциируется с повышением жесткости артерий у лиц с артериальной гипертензией (АГ) [8]. У пациентов с СН лечение АА увеличивает степень вазодилатации в ответ на ацетилхолин, что связывают с повышением продукции эндогенного оксида азота [20]. Патогенетическая роль альдостерона в развитии ССЗ определяет значение АА в лечении этой патологии, в первую очередь в лечении АГ и СН. Наиболее известным и распространенным АА в нашей стране является спиронолактон, блокирующий как МР, так и рецепторы прогестерона и андрогены [21]. Эффективность спиронолактона у больных СН доказана в исследовании RALES. Его результаты послужили основой для включения АА в рекомендации по лечению СН в качестве дополнительных средств [19]. Но применение спиронолактона ограничивается развитием побочных эффектов – гиперкалиемии, гинекомастии, импотенции [14]. Снижение частоты побочных эффектов достигается увеличением селективности АА в отношении МР. Первым селективным АА является эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-a, 11-a эпоксидериват спиронорлактона. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени по сравнению с последним связывается с белками плазмы, что в итоге обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МР [12]. Эплеренон связывает МР более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдают увеличение концентрации альдостерона в плазме крови, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подав­ляется. Cродство эплеренона к МР несколько меньше, чем у спиронолактона. Преимуществом эплеренона является его высокая селективность в отношении рецепторов альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам – менее 0,1%. Этим объясняется лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов [12]. Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения препарата – 4–6 ч, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5% препарата. Эплеренон метаболизируется цито­хромом CYP3А4. Препарат не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при совместном применении с лозартаном, амиодароном, метопрололом, симвастатином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекция дозировок [33]. Не выявлено и межлекарственного взаимодействия с варфарином и дигоксином. Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 ч после приема препарата. Эплеренон на 50% связывается с белками плазмы. Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохраненной функцией почек наблюдают только при приеме эплеренона в дозе свыше 200 мг/сут [39].

В 2003 г. были опубликованы результаты международного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором изучали влияние терапии эплереноном в дополнение к стандартному лечению на прогноз больных, перенесших ОИМ, сопровождавшийся развитием СН. В испытании принимали участие 674 центра из 37 стран мира. Исследование охватило 6642 пациента с ИМ, имевших признаки СН (хрипы в легких, признаки застоя при рентгенографии, третий тон при аускультации) и систолической дисфункции ЛЖ (снижение ФВ менее 40%). Больных включали в исследование на 3–14-е сут от развития ИМ при условии клинической стабилизации. Начальная доза эплеренона составляла 25 мг/сут, через 4 нед от начала терапии при уровне калия крови не больше 5 ммоль/л дозу препарата увеличивали до 50 мг/сут. Средний срок наблюдения в исследовании EPHESUS составил 16 мес, исследование было остановлено досрочно ввиду явного преимущества эплеренона. Первичными конечными точками были время до смерти от любой причины, время до смерти от ССЗ и время до первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине, включая СН, повторный ИМ, инсульт или желудочковые аритмии. Вторичными конечными точками были все случаи смерти от сердечно-сосудистых и любых других причин и все госпитализации. Средняя доза препарата составила 43,5 мг/сут в группе плацебо и 42,6 мг/сут в группе эплеренона. Результаты исследования показали, что в группе эплеренона отмечали достоверное снижение общей смертности на 15% (14,4% в группе эплеренона по сравнению с 16,7% в группе плацебо), а также смертности и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами (26,7 по сравнению с 30%). Снижения риска возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин достигали за счет уменьшения частоты возникновения ВСС. В группе применения эплеренона отмечено также уменьшение количества госпитализаций от сердечно-сосудистых причин, причем в основном уменьшалось количество госпитализаций по поводу СН. В целом в группе эплеренона выявлено достоверное уменьшение общего количества конечных точек – всех случаев смерти и всех госпитализаций (1730 – в группе эплеренона и 1829 – в группе плацебо). Положительный эффект от приема эплеренона – снижение общей смертности – был более выражен у лиц, имевших в анамнезе АГ, нормальный уровень креатинина на момент рандомизации, у пациентов с высоким пульсовым АД (>45 мм рт. ст.) и у больных, принимавших иАПФ в сочетании с β-адреноблокаторами [27]. В исследовании EPHESUS показано, что эффект терапии эплереноном достигается уже на ранних сроках после ИМ. При анализе исходов на 30-е сут после рандомизации относительный риск общей смертности снизился на 31% (3,2% в группе эплеренона по сравнению с 4,6% в группе плацебо; Р=0,004). Отмечена тенденция к уменьшению риска всех сердечно-сосудистых событий (смерти и всех случаев госпитализации) на 13% (соответственно 8,6 и 9,9%; Р=0,074). При этом терапия эплереноном достоверно снижала сердечно-сосудистую смертность на 32% (Р=0,003). Наблюдали выраженную тенденцию к уменьшению риска возникновения ВСС (на 37%; Р=0,051) [26]. Отдельно проанализирована эффективность эплеренона в наиболее тяжелой группе (n=2106) – у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <30%). У этих больных эплеренон на 21% снижал общую смертность (Р=0,012) и уменьшал количество всех сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (Р=0,001), на 23% снизилась сердечно-сосудистая смертность (Р=0,008). Относительный риск ВСС уменьшился на 33% (Р=0,01), а смертность и количество госпитализаций по поводу острой СН уменьшились на 25% (Р=0,005). Наиболее значимое снижение риска регистрировали при анализе исходов через 30 сут терапии. Риск смерти от любой причины снизился на 43% (Р=0,002), риск возникновения сердечно-сосудистой смерти и повторных госпитализаций – на 29% (Р=0,006), риск ВСС – на 58% (Р=0,008) [35, 32]

Следует отметить, что в ходе выполнения рандомизированного клинического исследования, включавшего 134 больных с первым ИМ передней локализации и успешной реваскуляризацией с помощью тромболитической терапии, были получены данные о том, что сочетанное применение иАПФ и спиронолактона более эффективно для профилактики развития постинфарктного ремоделирования ЛЖ по сравнению с изолированным приемом иАПФ [15].

Среди больных, включенных в исследование EPHESUS, проведено дополнительное фармакоэкономическое исследование. Учитывали стоимость медикаментов, затраты на амбулаторное лечение и госпитализацию, а также увеличение продолжительности жизни. Оказалось, что терапия эплереноном не только предупреждает неблагоприятные исходы, но и обладает экономической эффективностью [31]. Интересно отметить, что смертность в группе плацебо и влияние эплеренона на смертность оказались меньше, чем смертность и влияние на нее спиронолактона в исследовании RALES. Это может быть связано с тем, что в целом в исследовании EPHESUS участвовали пациенты с менее выраженной систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ в среднем составила 33 по сравнению с 25% в RALES). Кроме того, более низкий уровень смертности может быть связан с более широким использованием β-адреноблокаторов при СН, а также положительным влиянием процедур реваскуляризации у лиц с перенесенным ИМ. Результаты исследования EPHESUS, в том числе анализ риска неблагоприятных исходов в ранний период после ИМ (первые 30 сут), стали основанием для включения эплеренона в рекомендации по лечению больных с ОИМ [23]. Эплеренон необходимо назначать пациентам с ОИМ, имеющим клинические признаки СН (II–III класс по Killip) или со снижением ФВ ЛЖ

В многоцентровом рандомизированном исследовании ALBATROSS (Aldosterone Lethal Effects Blockade in Acute Myocardial Infarction Treated With or Without Reperfusion to Improve Outcome and Survival at Six Months’ Follow-Up) оценивали эффекты блокады МКР в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки ОИМ в течение 6 мес [9]. В данном исследовании были рандомизированы более 1,6 тыс. пациентов, госпитализированных с ОИМ с подъемом сегмента ST или с ОИМ без подъема сегмента ST, но с высоким риском развития неблагоприятных исходов (оценка по шкале Thrombolysis In Myocardial Infarction [TIMI] 3 балла или более), которые госпитализируются в течение 72 ч после развития клинических проявлений ИМ. Первичная конечная точка исследования представляла собой комбинацию смерти, успешной реанимации при клинической смерти, фибрилляции желудочков/желудочковой тахикардии, СН или имплантации кардиовертера-дефибриллятора в течение 6 мес наблюдения. В отношении этой комбинированной первичной конечной точки не удалось выявить никаких достоверных различий между теми, кто получал только стандартную терапию или стандартное лечение в сочетании с АА. Более того, достоверных межгрупповых различий не было и по большинству вторичных конечных точек, включая такие, как частота возникновения значимых желудочковых нарушений ритма (6 и 5,6% соответственно), появление СН или ее прогрессирование (5,6 против 5,9%) или рецидив ИМ (1 против 0,6%). Тем не менее в запланированном анализе подгрупп было показано, что у 1229 пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST удалось достоверно уменьшить смертность при раннем назначении антагонистов МКР.

На основании данного исследования раннее лечение спиронолактоном не улучшает клинические исходы у пациентов после недавнего ИМ при отсутствии СН.

Таким образом, высокоселективный АА эплеренон, даже добавленный к стандартной терапии (иАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы), позволяет существенно снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая ВСС и общую смертность. Среди несомненных преимуществ эплеренона перед неселективными АА предыдущего поколения – лучшая переносимость и низкая частота нежелательных явлений, большая доказательная база (EPHESUS и EMPHASIS-HF, n≈10 006). Очевидно, что в рутинной клинической практике больным с ОИМ, осложненным клинической СН или дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 40%), начинать терапию эплереноном необходимо с первых дней (в исследовании EPHESUS с 3-х сут) после достижения гемодинамической стабильности (подтверждено международными рекомендациями и данными) в дозе 25 мг/сут с последующим переходом на поддерживающую дозу (50 мг/сут) и на длительный период, а сам эплеренон рассматривать в качестве эффективного средства вторичной профилактики.

В заключение хотелось бы отметить, что появление в России формы эплеренона Эспиро (производитель – фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша) по доступной цене увеличивает возможность широкого применения этого препарата в клинической практике.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Читайте также: