Инсулины

Обновлено: 17.04.2024

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Инсулин НПХ. Эффективность перемешивания - эффективность дозирования

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(4): 56‑60

Никонова Т.В. Инсулин НПХ. Эффективность перемешивания - эффективность дозирования. Проблемы эндокринологии. 2011;57(4):56‑60.
Nikonova TV. NPH insulin. Effective mixing - effective dose regimen. Problemy Endokrinologii. 2011;57(4):56‑60. (In Russ.).

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Инсулинотерапия - краеугольный камень лечения сахарного диабета (СД) 1-го и 2-го типов - претерпела значительные изменения с момента получения первого инсулина 90 лет назад. Несмотря на бурное развитие этой области знаний, появление и широкое распространение аналогов инсулина, человеческие инсулины в настоящее время продолжают занимать важнейшее место в терапии СД. Среди них - инсулины НПХ (нейтральный протамин Хагедорна). При назначении этих препаратов врач должен быть уверен, что у пациентов есть необходимый минимум знаний и навыков, который позволит эффективно и безопасно проводить лечение. К этим навыкам относится привычка пациента перед каждой инъекцией перемешивать суспензию инсулина НПХ путем переворачивания или прокатывания между ладонями флакона или картриджа 20 раз, что обеспечивает равномерное распределение инсулина в суспензии и его точное дозирование. Для лучшего перемешивания инсулина НПХ производители помещают в картриджи 1-3 шарика из стекла или металла. В исследовании P. Kaiser и соавт. несколько лекарственных форм инсулина НПХ разных производителей прошли исследование на предмет точности дозирования инсулина (вариабельности выпускаемой дозы инсулина) в зависимости от числа переворачиваний картриджа для перемешивания инсулина НПХ. Концентрацию инсулина в выпускаемой дозе определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Во всех картриджах, кроме Инсуман Базал ("Санофи"), отмечена значительная вариабельность выпускаемой дозы инсулина, если число переворачиваний было меньше 10 (3 или 6). Благодаря использованию в картриджах Инсуман Базал 3 более тяжелых металлических шариков можно ожидать, что точность дозирования в них сохранится, если пациент по какой-либо причине не проведет необходимую процедуру перемешивания перед инъекцией должным образом.

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) является важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире. Это объясняется широким распространением заболевания, тяжестью поздних осложнений, дороговизной лечения, необходимого больным в течение всей жизни.

Это заболевание было хорошо известно еще много сотен лет назад, но до открытия инсулина СД оставался изнуряющей болезнью со смертельным исходом. Открытие инсулина Бантингом и Бестом в 1922 г. изменило ход истории лечения СД и дало пациентам надежду сохранить жизнь [1]. Впоследствии за это открытие была присуждена Нобелевская премия, а день рождения Бантинга (14 ноября) в настоящее время отмечается как Всемирный День Диабета.

Терапия СД — комплексная и включает в себя несколько компонентов: 1) диету; 2) применение лекарственных средств; 3) дозированную физическую нагрузку; 4) обучение больного и самоконтроль; 5) профилактику и лечение поздних осложнений СД.

Единственным методом лечения пациентов с СД 1-го типа в настоящее время является заместительная терапия инсулином.

В первые годы применения инсулинотерапии приходилось сталкиваться с многочисленными трудностями, которые сегодня представляют лишь исторический интерес [2]. Так, например, вначале большой проблемой были получение и стандартизация препаратов инсулина. Нерешенными вопросами в середине 20-х годов оставались и техника введения инсулина, и изменение дозы в зависимости от приема пищи, и систематический контроль действия инсулина, и вопрос о том, насколько самостоятельным может и должен быть больной при проведении лечения. Последовательность и быстрота, с которыми решались эти проблемы, были весьма неодинаковыми. Например, в Японии лишь в 1981 г. больным было официально разрешено самостоятельно вводить себе инсулин [3].

Уже вскоре после введения инсулина в терапевтическую практику пробовали увеличить длительность его действия внесением различных добавок. Первые попытки, например с гуммиарабиком, лецитином, масляными суспензиями, холестерином, провалились. Лишь в 1936 г. Хагедорну удалось создать протамин-инсулин. Протамин — белок со щелочными свойствами, который получали из молок лососевых рыб во время нереста. Протамин уменьшает растворимость инсулина при нейтральном pH. Нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин) содержит инсулин и протамин в изофанных, т.е. в равных, количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина (поэтому другое его название «изофан-инсулин») [4].

Чтобы при нейтральном рН протамин мог образовывать кристаллы инсулина, необходимо добавить небольшое количество цинка, фенола и/или крезола. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера [5].

У здорового человека физиологическая секреция инсулина осуществляется непосредственно в воротную вену с постоянной скоростью около 1 ЕД/ч и увеличивается в ответ на прандиальные подъемы гликемии или гипергликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию, и уменьшается при физической активности [6]. При этом нормогликемия обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина. Прием содержащей углеводы пищи приводит к немедленной секреции инсулина (1-я фаза), максимум действия которого достигается в течение 10 мин. Затем следует 2-я фаза секреции с максимумом действия через 20—40 мин. Присутствие более высокой концентрации инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечивает активное депонирование глюкозы в печени, которая принимает участие в поддержании гомеостаза глюкозы, выделяя ее в кровь из депо в перерывах между приемами пищи. У здорового человека в сутки вырабатывается в среднем от 30 до 60 ЕД инсулина, что составляет от 0,6 до 1 ЕД/кг массы тела. Эта секреция подразделяется на базальную (базисную) и пищевую (болюсную). Базисная секреция инсулина составляет около 1,0 ЕД/ч, т.е. 24 ЕД/сут. Стимулированная пищей секреция инсулина составляет от 1 до 1,5 ЕД инсулина на каждые 10—12 г углеводов. Известно также, что потребность в инсулине больше утром и чувствительность к нему возрастает в вечернее время. Все эти моменты имеют существенное значение для врача, поскольку задача современной инсулинотерапии заключается в том, чтобы имитировать с помощью препаратов инсулина разной длительности собственную секрецию инсулина. Этот вид инсулинотерапии получил название базис-болюсного принципа инсулинотерапии. Он положен в основу интенсифицированной инсулинотерапии, в том числе с использованием инсулиновых помп. При режиме многократных инъекций в качестве базального (фонового) инсулина используются препараты средней продолжительности и длительного действия, в качестве болюсного (пищевого, прандиального) используются препараты короткого и ультракороткого действия. При использовании инсулиновых помп роль и базального, и прандиального инсулина выполняют препараты короткого и ультракороткого действия.

По источнику получения или видовой принадлежности препараты инсулина разделяются на животные, человеческие и аналоги инсулина человека. Человеческие инсулины получают генно-инженерным путем. По времени действия препараты инсулина разделяются на препараты ультракороткого действия, короткого действия, средней продолжительности действия и длительного действия. Действие препаратов человеческого инсулина удлиняет протамин. Наиболее часто используются препараты НПХ [7, 8]. Эти препараты можно стабильно смешивать с инсулином короткого действия, что используется при изготовлении фиксированных смесей. Смешанные инсулины практически не применяются для лечения СД 1-го типа. Параметры действия инсулинов отражены в табл. 1.

Человеческий инсулин короткого действия и его аналоги имеют склонность к образованию фибрилл. Поэтому в препараты инсулина добавляют цинк и фенольный консервант, в присутствии которых образуются стабильные гексамеры. Поскольку всасываться в кровоток могут только мономеры, скорость абсорбции и профиль действия препарата зависят от скорости диссоциации гексамеров.

Инсулин НПХ относится к инсулинам средней продолжительности действия. Он рекомендован для лечения СД и используется миллионами больных СД 1-го и 2-го типов [9].

На действие инсулина после подкожной инъекции влияет много факторов, в том числе выбор места инъекции [10, 11], скорость всасывания из подкожной клетчатки [12], точность дозирования инъекционными устройствами [13], тип инсулина, условия окружающей среды.

В случаях назначения инсулина НПХ или фиксированных инсулиновых смесей, содержащих инсулин НПХ, к факторам, влияющим на скорость всасывания, прибавляется еще один — степень гомогенности кристаллической суспензии. Все используемые в настоящее время НПХ-картриджи требуют проведения перед инъекцией тщательного перемешивания кристаллической суспензии, поскольку без надлежащей гомогенизации препарата может наблюдаться значительная вариабельность подаваемой дозы [4, 14]. Точное дозирование инсулина НПХ достигается при 20-кратном переворачивании картриджа или «прокатывании» его в течение определенного времени между ладонями. Во избежание образования пузырьков картридж нельзя встряхивать [15]. Все производители картриджей НПХ рекомендуют для получения гомогенной суспензии переворачивать картридж не менее 10 раз. Но при этом в исследованиях показано, что процедура перемешивания суспензии инсулина раздражает пациентов и выполняется надлежащим образом далеко не всеми.

В своей работе P. Jehle и соавт. [16] обнаружили, что неадекватное ресуспензирование инсулина НПХ перед инъекцией шприц-ручкой — нередкое явление. Авторы определяли качество перемешивания по оптической плотности суспензии. Мутность суспензии была обусловлена наличием в ней комплексов инсулина, в то время как прозрачность определялась растворителем или растворенным инсулином в зависимости от используемого препарата. Лишь 10 (9%) из 109 больных, участвовавших в исследовании, перемешивали инсулин правильно, переворачивая картридж или прокатывая его между ладонями не менее 10 раз. После того, как пациентов обучили правильной технике ресуспензирования, авторы отметили, что у пациентов, соблюдающих эту технику, частота эпизодов гипогликемии была достоверно меньше, чем у несоблюдавших.

В более позднем исследовании A. Brown и соавт. [17], оценивая качество перемешивания инсулина НПХ пациентами с СД, показали, что только 1 из 180 пациентов перемешивал инсулин в соответствии с инструкцией производителя. В 40% картриджей, наполовину опустошенных пациентами, оптическая плотность суспензии инсулина значительно отличалась от ожидаемой. По заключению авторов, большинство пациентов перемешивают инсулин недостаточно, что может быть причиной введения неправильных доз инсулина при использовании шприц-ручек.

Как видно из результатов обоих исследований, больные пренебрегают правилами перемешивания суспензии инсулина. В результате этого производители картриджей вынуждены были искать новые технические решения для повышения эффективности процедуры ресуспензирования инсулина НПХ. Современные картриджи инсулина НПХ содержат в растворе маленькие шарики, помогающие перемешиванию. Однако этот компонент в настоящее время не стандартизирован, сами шарики значительно варьируют как по количеству (от 1 до 3), так и по материалу изготовления (металл, стекло).

Р. Kaiser и соавт. проанализировали эффективность перемешивания инсулина НПХ с меньшей кратностью переворачиваний, чем рекомендовано [18]. В исследовании использовались картриджи с инсулином НПХ производства «Санофи», «Lilly», «Berlin-Chemie», «В. Braun» и «Novo Nordisk» (табл. 2).

С целью имитации ежедневного режима лечения пациента картриджи с инсулином опустошались на дозу 28 МЕ утром и вечером в течение 5 дней. Первую дозу получали после стандартной процедуры ресуспензирования (20 переворачиваний картриджа), последующие дозы получали после 3, 6, 10 переворачиваний (12 картриджей в каждой экспериментальной серии, две дозы в день). Концентрацию инсулина в дозах 1, 2, 6 и 10 определяли методом высокоэффективной хроматографии. В первых корректно приготовленных дозах (после 20 переворачиваний) наблюдались сравнимые концентрации инсулина, выпущенные из картриджей разных производителей. В большинстве остальных образцов были выявлены явные и значительные отклонения от заданной дозы, особенно при 3- и 6-кратном переворачивании картриджа (табл. 3).

Достичь эффективного ресуспензирования путем меньшего числа переворачиваний удалось только в картриджах Инсуман базал производства «Sanofi», в которые помещены 3 более тяжелых металлических шарика. При использовании остальных картриджей с 1 или 2 стеклянными шариками при несоблюдении официальной инструкции по применению была велика вероятность получения неправильной дозы, что представляет собой потенциальную опасность для пациентов.

Таким образом, понимание врачами, медицинскими сестрами и пациентами всех последствий неполного перемешивания инсулина НПХ повышает эффективность и безопасность инсулинотерапии. Жизненно необходимо, чтобы пациенты переворачивали ручки с инсулином НПХ не менее 20 раз перед каждой инъекцией препарата. Эта рекомендация должна быть в программе обучения всех больных СД, получающих инсулин. В то же время использование более совершенной лекарственной формы инсулина НПХ (кардтриджи с 3 металлическими шариками) позволяет застраховаться от возможных последствий несоблюдения этих требований.

Современные базальные инсулины: продолжение истории или начало новой эры?

Базальный инсулин является важным инструментом при лечении сахарного диабета (СД) как 1, так и 2 типа. Разработка аналогов инсулина улучшила возможности лечения СД. Тем не менее, несмотря на значительный прогресс в понимании физиологии, химии, кинетики и механизмов действия инсулина, имеющиеся в настоящее время препараты базального инсулина не идеально имитируют профиль эндогенного инсулина. Хотя базальные аналоги инсулина имеют ряд преимуществ по сравнению с нейтральным протамином Хагедорна (инсулином НПХ) при лечении СД, гипогликемия по-прежнему остается основной проблемой на пути достижения оптимального гликемического контроля у большинства пациентов с СД. Неудовлетворенные клинические потребности служат стимулом для продолжения поиска и разработки новых базальных аналогов инсулина с улучшенным фармакологическим профилем. В этой статье обсуждаются специфические характеристики новых длительно действующих аналогов инсулина, чтобы лучше понимать их преимущества и ограничения в управлении диабетом, а также их возможности для физиологической и безопасной заместительной инсулинотерапии.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Диабетология является одним из самых динамично развивающихся направлений современной медицины. В доинсулиновую эпоху диагноз «сахарный диабет» (СД) практически не оставлял больному шансов на выживание: смерть вследствие кетоацидоза в 90% случаев и продолжительность жизни не более двух–трех лет. ХХ век стал по-настоящему прорывным в истории диабетологии периодом бурного развития знаний об этиологии и патогенезе СД, открытия и стремительного совершенствования инсулинов и средств их введения, разработки новых сахароснижающих препаратов. В настоящее время уже применяются геномные и постгеномные технологии, лежащие в основе предсказательной, персонализированной медицины. Однако и сегодня, без малого через сто лет со времени открытия инсулина, несмотря на достигнутый беспрецедентный по своей значимости прогресс в лечении СД, инсулин остается самым естественным и наиболее эффективным сахароснижающим препаратом.

Эндогенный инсулин – важнейший регулятор углеводного обмена: установлено, что базальная секреция инсулина составляет примерно 40% общей секреции инсулина в течение суток, а болюсный выброс инсулина в ответ на прием пищи – остальные 60%. Помимо гипогликемического эффекта экзогенный инсулин ингибирует эндогенную продукцию глюкозы в печени за счет подавления гликогенолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенез (синтез глюкозы из неуглеводных источников – например, из аминокислот и жирных кислот), а также угнетает липолиз и препятствует образованию кетоновых тел в организме.

Инициация инсулинотерапии путем добавления к ПССП базального инсулина, несомненно, оправдана с точки зрения патогенеза СД2, так как введение базального инсулина в адекватной дозе ингибирует печеночный глюконеогенез и обеспечивает поддержание нормогликемии натощак, что, в свою очередь, способствует снижению общего уровня постпрандиальной и пост абсорбтивной гликемии в течение дня. Кроме того, базальный режим инсулинотерапии является наиболее простым с точки зрения степени вовлечения пациента в процесс лечения. Он требует обязательного ежедневного однократного измерения глюкозы плазмы натощак и соответствующей титрации дозы препарата инсулина. С базальным режимом инсулинотерапии ассоциирован также минимальный риск гипогликемий и наименьшая вероятность прибавки массы тела.

Первым препаратом инсулина продленного действия, стабильным в нейтральном растворе, был протамин-цинк-инсулин [2], в котором обычный инсулин соединен с белком протамином, получаемым из спермы одного из видов форели (Salmoirideus) (рис. 1). Увеличение длительности действия протамин-цинк-инсулина достигалось путем замедления всасывания из подкожной клетчатки из-за образования нерастворимого соединения инсулина с протамином, а также образования кристаллов инсулина при взаимодействии инсулина с хлоридом цинка.

Рис. 1. Этапы развития разработок препаратов инсулина базального действия.

Настоящим прорывом в создании препаратов инсулина стало использование генно-инженерных технологий, благодаря которым удалось получить молекулу инсулина, полностью идентичную человеческому, что позволило практически устранить иммуногенные реакции у пациентов СД. На основе генно-инженерного человеческого инсулина был воспроизведен и препарат инсулина длительного действия нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин). Он содержит генно-инженерный человеческий инсулин и протамин в изофанных, то есть равных количествах, при которых исключается избыток инсулина или недостаток протамина. Традиционно инсулин НПХ считается продленным инсулином, однако длительность его действия составляет 10–18 часов, что в сочетании с достаточно высокой вариабельностью абсорбции и действия требует его введения 2 или даже 3 раза в день у достаточно большого числа больных [3, 4]. Кроме того, инсулин НПХ имеет выраженный пик действия, а это, в свою очередь, увеличивает риск развития гипогликемий в ночное время суток [5].

Разработка новых базальных инсулинов была направлена на увеличение длительности действия до 24 ч и более и улучшение фармакокинетического и фармакодинамического (ФК/ФД) профилей для приближения профиля действия базальных инсулиновых препаратов к физиологичному базальному профилю эндогенного инсулина и снижения риска гипогликемий, по сравнению с инсулином НПХ (рис. 2).

Современные базальные аналоги, такие как инсулин гларгин и детемир, имеют большую продолжительность действия и более плоский профиль, чем НПХ-инсулин (табл. 1). Оба имеют меньшую индивидуальную вариабельность и не выраженный пик действия.

Инсулин НПХ (100 ЕД)

Деглудек (100 ЕД, 200 ЕД)

* В зависимости от дозы [11]

Основным по достоинству оцененным как врачами, так и пациентами преимуществом этих широко применяе мых сегодня во всем мире базальных аналогов инсулина является снижение частоты гипогликемических эпизодов, в сравнении с инсулином НПХ [6–10], особенно ночных и тяжелых (согласно мета-анализу, в среднем на -31% и -27% соответственно) [7]. По данным Кохрейновского обзора (2009), риск симптоматических, а также ночных и тяжелых эпизодов гипогликемии был в среднем на 16 и 18%, 34% и 37%, 30% и 50% ниже при использовании гларгина и детемира, чем инсулина НПХ соответственно [8]. Тем не менее, несмотря на то, что период полувыведения этих аналогов инсулина и увеличен, не у всех больных длительность их действия достигает 24 ч и зависит от используемой дозы [11]. Поэтому у некоторых пациентов для достижения целевых показателей гликемии в течение суток однократного введения этих аналогов недостаточно [5, 11, 12]. По данным некоторых исследований, примерно 40% больных СД 1 типа (СД1), получающих базальный аналог инсулина, нуждаются в 2 инъекциях [13, 14]. Кроме того, применение гларгина и детемира, особенно в составе интенсивной базис-болюсной терапии, не решило полностью проблемы гипогликемий, которые остаются одной из значимых причин позднего начала и интенсификации инсулинотерапии, что, в свою очередь, влияет на возможность достижения целевых показателей гликемии. Наконец, ни один из традиционно назначаемых базальных аналогов инсулина не исследовался в отношении долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности при СД с оценкой жестких конечных точек, включая сердечную недостаточность, поскольку ранее для получения одобрения новых препаратов этого не требовалось. Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with an Insulin Glargine Intervention), показавшее нейтральный эффект длительного (в среднем 6,2 года) применения инсулина гларгин (в средней дозе 0,4 Ед/кг/день) с целью достижения и поддержания целевого HbA1c

Инсулин деглудек (Тресиба®, Ново Нордиск, Дания) – первый нейтральный растворимый базальный аналог инсулина сверхдлительного действия характеризуется периодом полувыведения примерно 25 ч и продолжительностью действия ≥42 ч [16], что позволяет сократить количество инъекций базального инсулина до 1 в сутки у всех пациентов, независимо от типа диабета и используемой дозы. В устойчивом, равновесном состоянии (через 2–3 дня после начала применения) деглудек оказывает предсказуемый, стабильный и равномерный сахароснижающий эффект без выраженных колебаний гликемии в течение суток [16].

Согласно данным доклинических и клинических исследований, деглудек сохраняет стабильный профиль сахароснижающего действия даже при увеличении интервала между очередными инъекциями. Не выявлено клинически значимой разницы в фармакодинамике инсулина деглудек у пациентов с СД1, СД2, лиц с СД2 старше 65 лет, а также у детей и подростков с СД [17, 18]. Нарушение функции почек и печени также не влияет на фармакокинетический профиль инсулина деглудек [19, 20]. Исследование у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не выявило изменений фармакокинетического профиля инсулина деглудек [21]. Конечно, следует отметить, что данные были получены в ходе исследований с ограниченным числом пациентов, что требует дальнейшего изучения, проведения новых исследований и анализа данных реальной клинической практики.

Ровный, беспиковый профиль действия деглудека создает предпосылки для минимизации риска гипогликемий как при СД1, так и СД2. В клинических исследованиях 3-й фазы (программа BEGIN) с концепцией «лечение до достижения целевой гликемии» деглудек позволил достигать целевых показателей гликемического контроля, лучше контролировать глюкозу плазмы натощак (ГПН) при использовании меньших (на 10–12%) доз инсулина [22, 23], с меньшим риском подтвержденных гипогликемий (в среднем на 17% меньше), особенно наиболее неблагоприятных для прогноза ночных эпизодов (на 23–40% меньше) [22, 24, 25]. Согласно недавно опубликованному мета-анализу семи рандомизированных клинических исследований 3-й фазы, риск подтвержденных ночных гипогликемий при лечении инсулином деглудек в зависимости от типа диабета и предшествующего опыта лечения инсулином был в среднем на 17–36% ниже, а после завершения подбора дозы инсулина – на 25–49% ниже, чем на инсулине гларгин 100 Ед/мл [23, 25]. По данным другого мета-анализа, риск тяжелых гипогликемий на инсулине деглудек также был в среднем на 34% ниже, а у ранее не лечившихся инсулином пациентов СД2 – на 86% ниже, чем при лечении гларгином 100 Ед/мл [22]. Отсутствие значимых различий в отношении общего количества гипогликемий среди пациентов с СД1 в то же время ассоциировалось с достижением более оптимального контроля глюкозы плазмы натощак (рис. 3) [25]. Важно отметить, что среди участников программы, не достигших целей гликемического контроля на фоне предшествующей инсулинотерапии, 30–40% пациентов с СД2 и 60–70% пациентов с СД1 ранее получали инсулин гларгин 100 Ед/мл, и перевод на инсулин деглудек способствовал снижению риска гипогликемических эпизодов без ущерба в отношении других показателей гликемического контроля [22].

Рис. 3. Сравнение динамики глюкозы плазмы натощак (ГПН) и частоты подтвержденных эпизодов ночной гипогликемии в программе клинических исследований 3-й фазы инсулина деглудек (BEGIN).

Как показывают клинические исследования и анализ результатов использования инсулина деглудек в реальной клинической практике, препарат имеет хороший профиль безопасности и переносимости. Профиль нежелательных явлений на фоне приема деглудека в программе клинических исследований по структуре и частоте нежелательных реакций, как у взрослых, так и у детей не отличается от профиля безопасности гларгина и детемира. А молекулярная безопасность у деглудека не отличается от таковой человеческого инсулина (сродство к рецептору инсулиноподобного фактора роста значительно ниже, чем у человеческого инсулина (всего 2%), а скорость диссоциации с инсулиновым рецептором такая же, как у человеческого инсулина).

В целом, как при СД1, так и при СД2 потребность в базальном инсулине одинаковая. Однако ввиду высокой инсулинорезистентности большинство пациентов с СД2, особенно с избыточной массой тела и ожирением, нуждаются в применении высоких доз инсулина. При этом введение большого объема препарата увеличивает объем подкожного депо инсулина и может быть болезненным, что негативно влияет на приверженность пациентов лечению. Повышение концентрации инсулина в единице объема позволяет вводить более высокую дозу инсулина без увеличения объема вводимого препарата и количества инъекций. Уменьшение площади контакта депонированного препарата с интерстициальной жидкостью может изменять фармакодинамический профиль инсулина и, следовательно, оказывать влияние на параметры эффективности и безопасности инсулинотерапии. Так, в доклинических исследованиях у свиней дозировка человеческого инсулина 500 Ед/мл продемонстрировала значимое замедление всасывания инсулина в кровоток, по сравнению с дозировкой 100 Ед/мл [26].

В настоящее время пока единственным доступным для клинического применения в России является высокодозная дозировка инсулина деглудек 200 Ед/мл. Данная форма сохраняет все преимущества инсулина деглудек (табл. 2), обусловленные его оригинальной структурой.

Таблица 2. Основные фармакологические и клинические характеристики инсулина деглудек

Инсулины

Фредерик Бантинг и Чарльз Бест из Университета Торонто.

Исследователи из Торонто успешно выделяют инсулин из поджелудочной железы собаки и тестируют его действие, впервые дав надежду людям с сахарным диабетом.

Инсулин: революционная инновация

Фредерик Бантинг и Чарльз Бест из Университета Торонто.

Первая жизнь, спасенная инсулином

Фотографии ребенка с сахарным диабетом 1-го типа до и после.

Леонард Томпсон, 14-летний мальчик с массой тела чуть более 29 кг, становится первым человеком с сахарным диабетом, получившим лечение инсулином. После получения инъекции полученного Бантингом и Бестом экстракта (описанного как густая коричневая жижа) уровень сахара в крови Леонарда снижается.

Первая жизнь, спасенная инсулином

Фотографии ребенка с сахарным диабетом 1-го типа до и после.

Август и Мари Крог

Производство инсулина начинается в Скандинавии

Компания «Нордиск Инсулинлабораториум» (Nordisk Insulinlaboratorium) коммерциализирует производство инсулина после того, как Август и Мари Крог вернули из Канады в Данию методику выделения (экстрагирования) и очистки. Благодаря инсулину продолжительность жизни человека с диагностированным сахарным диабетом значительно увеличилась.

Производство инсулина начинается в Скандинавии

Август и Мари Крог

Производство инсулина компанией Ново Нордиск в 1930-х годах.

Ганс Христиан Хагедорн

НПХ-инсулин снижает бремя, связанное с лечением

Ганс Христиан Хагедорн открывает НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна), продлевающий действие инсулина, и это дает возможность людям с сахарным диабетом получать меньше инъекций.

НПХ-инсулин снижает бремя, связанное с лечением

Ганс Христиан Хагедорн

Производство инсулина компанией Ново Нордиск в 1940-х годах.

Новая эра в изучении сахарного диабета

Исследователи выясняют, что существует несколько типов сахарного диабета, и сахарный диабет 2-го типа является наиболее распространенным. На сегодняшний день инновации в сфере медицины сосредоточены на изучении уникальных характеристик разных типов сахарного диабета и разработке лекарств конкретно для лечения сахарного диабета 2-го типа.

Новая эра в изучении сахарного диабета

Измеритель отражения Эймса

Портативный глюкометр упрощает контроль сахарного диабета

В наши дни эффективный самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови (СКГК) стал возможен благодаря портативным глюкометрам. Благодаря ним людям, живущим с сахарным диабетом, проще контролировать свое состояние в домашних условиях, используя тест-полоски.

Портативный глюкометр упрощает контроль сахарного диабета

Измеритель отражения Эймса

Лаборатория в Багсверде, Дания.

HbA_1C в клинической практике

Гликозилированный гемоглобин (HbA_1С ⁠) — средний уровень глюкозы в крови в течение последних 120 дней — становится основным средством оценки контроля уровня глюкозы в крови и позволяет врачам критически оценивать влияние изменений образа жизни и лекарственного препарата на долгосрочные последствия для здоровья.

HbA_1C в клинической практике

Лаборатория в Багсверде, Дания.

Первый коммерчески доступный человеческий инсулин

Инсулин становится первым лечебным белком, созданным с помощью технологии рекомбинантных ДНК. Этот «человеческий инсулин» идентичен инсулину, вырабатываемому нашим организмом, является высокоочищенным и может производиться в неограниченных количествах, что значительно расширяет доступ к нему для людей с сахарным диабетом.

Первый коммерчески доступный человеческий инсулин

Пациент с инсулиновой помпой.

Первая «мини» инсулиновая помпа

Впервые разработанные в 1960-х годах, инсулиновые помпы стали широко доступны в 1980-х, благодаря чему люди с сахарным диабетом могли получать пользу от своевременного высвобождения инсулина в течение дня. В будущем многие из таких устройств будут даже работать совместно с системами непрерывного мониторинга глюкозы в крови (НМГ).

Первая «мини» инсулиновая помпа

Пациент с инсулиновой помпой.

Более простое и безопасное использование — первая инсулиновая шприц-ручка

Шприц Ново (Novo), выпущенный в 1925 г., и первое устройство НовоПен (NovoPen)®, выпущенное в 1985 г.

Первая шприц-ручка для введения инсулина повышает качество жизни людей, живущих с сахарным диабетом, поскольку устраняет необходимость в использовании неудобных стеклянных шприцов. Наконец-то у людей появился инструмент для дробного и точного самостоятельного введения нужной дозы инсулина по необходимости.

Более простое и безопасное использование — первая инсулиновая шприц-ручка

Шприц Ново (Novo), выпущенный в 1925 г., и первое устройство НовоПен (NovoPen)®, выпущенное в 1985 г.

Внедрение аналогов инсулина первого поколения

Аналоги инсулина — спектр препаратов быстрого и длительного действия, а также их комбинированные формы — созданы для того, чтобы более точно имитировать естественную модель высвобождения инсулина организмом. Аналоги инсулина доработаны таким образом, чтобы обеспечивать более предсказуемое усвоение, что позволяет легче планировать время приема пищи, избегать низкого уровня сахара в крови и снизить риск увеличения веса.

Внедрение аналогов инсулина первого поколения

Комбинированное устройство для доставки инсулина «ИнДуо» (InDuo) и монитор уровня сахара в крови, 2001 г.

Одобрена первая система НМГ

Первое устройство непрерывного мониторинга глюкозы (НМГ) для считывания показателей уровня сахара в крови одобрено FDA; это дает надежду людям с сахарным диабетом, которые хотят получить больше контроля за состоянием своего здоровья.

Одобрена первая система НМГ

Комбинированное устройство для доставки инсулина «ИнДуо» (InDuo) и монитор уровня сахара в крови, 2001 г.

Помимо инсулина: новые варианты лечения сахарного диабета 2-го типа

Благодаря появлению агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), а позже и ингибиторов натрий-зависимого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT-2), варианты лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выходят далеко за пределы контроля уровня сахара в крови. Препараты класса ГПП-1 снижают уровень сахара в крови за счет увеличения естественной секреции инсулина, а также снижения аппетита и количества принимаемой пищи.

Помимо инсулина: новые варианты лечения сахарного диабета 2-го типа

Разработанный компанией Ново Нордиск агонист ГПП-1 лираглутид, 2008 г.

Внедрение аналогов инсулина нового поколения

У Айше Наз Байкала, живущего в Турции, сахарный диабет 1-го типа.

Использование аналогов инсулина нового поколения с улучшенными профилями обеспечивает большую гибкость и снижает ежедневное бремя при лечении сахарного диабета. Использование инсулинов сверхдлительного действия позволяет сократить количество инъекций и риск гипогликемии за счет очень медленного высвобождения препарата, в то время как использование инсулинов сверхбыстрого действия обеспечивает удобство, снижая необходимость планирования времени приема пищи.

Внедрение аналогов инсулина нового поколения

У Айше Наз Байкала, живущего в Турции, сахарный диабет 1-го типа.

Открытие и разработка новых методов лечения на основе белков и пептидов.

Первый пероральный агонист ГПП-1 для лечения сахарного диабета 2-го типа

Являясь крупным прорывом, еще больше расширяющим возможности лечения и сокращающим барьеры, эта инновационная таблетка устраняет необходимость применения инъекций агонистов ГПП-1. Это настоящее облегчение для многих людей, живущих с сахарным диабетом 2-го типа.

Первый пероральный агонист ГПП-1 для лечения сахарного диабета 2-го типа

Открытие и разработка новых методов лечения на основе белков и пептидов.

Мэнди Марквардт страдает сахарным диабетом 1-го типа, участвует в гонках за команду Ново Нордиск и живет в США.

2021 г. и далее

Что дальше?

Заглядывая в будущее, мы видим инновации в сфере лечения и создания устройств, обеспечивающих большую гибкость и более целостный подход к лечению сахарного диабета. Базальные инсулины, вводимые раз в неделю, глюкозочувствительные и кардиозащитные инсулины, пероральные препараты нового поколения, новые цифровые решения в области здравоохранения, революционные методы лечения стволовыми клетками и даже надежда, что в один прекрасный день будет изобретено радикальное лечение, — все это часть наших усилий в одержании победы над сахарным диабетом.

2021 г. и далее

Что дальше?

Инсулины

Инсулин – это гормон, секретируемый эндокринной частью поджелудочной железы. Он регулирует обмен углеводов, поддерживая глюкозу в крови на необходимом уровне, а также участвует в обмене жиров (липидов).

Синонимы русские

Гормон поджелудочной железы, регулятор обмена углеводов.

Синонимы английские

Метод исследования

Диапазон определения: 0,2 - 1000 мкЕд/мл.

Единицы измерения

МкЕд/мл (микроединица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования.
Полностью исключить прием лекарственных препаратов за сутки до исследования (по согласованию с врачом).
Не курить в течение 3 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Инсулин синтезируется в бета-клетках эндокринной части поджелудочной железы. Его концентрация в крови напрямую зависит от концентрации глюкозы: после приема пищи в кровь попадает большое количество глюкозы, в ответ на это поджелудочная железа секретирует инсулин, который запускает механизмы перемещения глюкозы из крови в клетки тканей и органов. Также инсулин регулирует биохимические процессы в печени: если глюкозы становится много, то печень начинает запасать ее в виде гликогена (полимера глюкозы) или использовать для синтеза жирных кислот. Когда синтез инсулина нарушен и его вырабатывается меньше, чем необходимо, глюкоза не может попасть в клетки организма и развивается гипогликемия. Клетки начинают испытывать недостаток в основном субстрате, требующемся им для образования энергии, – в глюкозе. Если такое состояние является хроническим, то нарушается обмен веществ и начинают развиваться патологии почек, сердечно-сосудистой, нервной систем, страдает зрение. Заболевание, при котором наблюдается недостаток выработки инсулина, называется сахарным диабетом. Он бывает нескольких типов. В частности, тип первый развивается, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточное количество инсулина, тип второй связывают с потерей чувствительности клеток к воздействию на них инсулина. Второй тип наиболее распространен. Для лечения сахарного диабета на начальных этапах обычно используют специальную диету и препараты, которые либо усиливают выработку инсулина поджелудочной железой, либо стимулируют клетки организма к потреблению глюкозы за счет увеличения их чувствительности к данному гормону. В случае если поджелудочная железа совсем перестает продуцировать инсулин, требуется его введение с инъекциями. Повышенная концентрация инсулина в крови называется гиперинсулинемией. При этом содержание глюкозы в крови резко снижается, что может привести к гипогликемической коме и даже к смерти, так как от концентрации глюкозы напрямую зависит работа головного мозга. Поэтому очень важно контролировать уровень сахара при парентеральном введении препаратов инсулина и других лекарств, использующихся для лечения диабета. Повышенный уровень инсулина в крови также бывает обусловлен опухолью, секретирующей его в больших количествах, – инсулиномой. При ней концентрация инсулина в крови может повышаться в десятки раз в течение короткого времени. Заболевания, связанные с развитием сахарного диабета: метаболический синдром, патология надпочечников и гипофиза, синдром поликистозных яичников.

Для чего используется исследование?

Для диагностики инсулином (опухолей поджелудочной железы) и для выяснения причин острой или хронической гипогликемии (вместе с тестом на глюкозу и на С-пептид).
Для наблюдения за эндогенным инсулином, синтезируемым бета-клетками.
Для выявления невосприимчивости к инсулину.
Чтобы выяснить, когда пациентам, страдающим диабетом второго типа, требуется начать прием инсулина или гипогликемических препаратов.

Когда назначается исследование?

При низком содержании глюкозы в крови и/или при симптомах гипогликемии: потливости, сильном сердцебиении, регулярном чувстве голода, помутнении сознания, неясности зрения, головокружении, слабости, при сердечных приступах.
При необходимости выяснить, была ли инсулинома удалена удачно, а также вовремя диагностировать возможные рецидивы.
При контроле за результатами трансплантации островковых клеток (посредством определения способности трансплантатов производить инсулин).

Что означают результаты?

Референсные значения: 2,6 - 24,9 мкЕд/мл.

Причины повышенного уровня инсулина:

акромегалия,
синдром Иценко – Кушинга,
фруктозная или глюкозо-галактозная непереносимость,
инсулинома,
ожирение,
невосприимчивость к инсулину, как при хроническом панкреатите (включая муковисцидоз) и при раке поджелудочной железы.

Что может влиять на результат?

Употребление таких препаратов, как кортикостероиды, леводопа, оральные контрацептивы, способствует повышению концентрации глюкозы.

Различные виды инсулина: что и когда применять?

Узнайте, в чем разница между видами инсулина длительного и короткого действия и готовыми смесями.

У вас может возникнуть много вопросов при назначении инсулинотерапии. Какие виды инсулина существуют? Что я должен использовать и когда? Виды инсулина различаются по трем ключевым параметрам 1 :

как быстро они начинают работать,
когда они достигают максимального действия,
как долго они действуют (длительность действия).

Вид	Начало действия	Максимум действия	Длительность действия	Когда его можно вводить
Болюсные инсулины
Аналоги инсулина ультракороткого действия	Через 5-15 минут	Через 1-2 часа	4-5 часов	Вводятся перед приемами пищи за 0-15 минут до еды и для коррекции гипергликемии.
Виды инсулина короткого действия	Через 20-30 мин	Через 2-4 чаа	5-6 часов	Вводятся перед приемами пищи примерно за 30 минут до начала приема пищи.
Болюсные инсулины
Инсулины средней продолжительности действия	Через 2 часа	Через 6-10 часов	12-16 часов	Применение часто начинается с одной инъекции инсулина перед сном. Вводится один или два раза в день. Введение таких инсулинов не привязано к времени приема пищи, их задача – обеспечение «фона».
Аналоги видов инсулина длинного действия	Через 1-2 часа	Не выражен	24-36 часов	Применение часто начинается с одной инъекции перед сном. Введение таких инсулинов не привязано к времени приема пищи, их задача – обеспечение «фона».
Аналоги инсулина сверхдлительного действия	Через 0,5-1,5 часа	Не выражен	Более 42 часов	Введение таких инсулинов не привязано к времени приема пищи, их задача – обеспечение «фона».
Болюсные инсулины
Готовые смеси инсулинов	БазиСмешанные препараты инсулина или аналога инсулина содержат одновременно инсулин короткого (ультракороткого) и средней продолжительности (сверхдлительного) действия. Параметры действия складываются из соответствующих профилей инсулинов короткого (ультракороткого) и средней продолжительности (сверхдлительного) действия и зависят от соотношения этих компонентов.
Готовые смеси аналогов инсулина

Базис-болюсный режим инсулинотерапии (его еще называю интенсифицированной инсулинотерапией) максимально приближен к тому, как инсулин вырабатывается у здорового человека в норме. При таком режиме инсулин базального вида вводится один или два раза в день в виде аналога инсулина длительного (сверхдлительного) действия. Болюсный инсулин вводится в виде инсулина короткого действия или аналога инсулина ультракороткого действия при каждом приеме пищи.

Режим инсулинотерапии должен подбираться врачом индивидуально; он будет зависеть от ваших конкретных потребностей. Режим может со временем измениться. Вы и ваш врач определите, что подходит именно вам.

План терапии инсулином описывает:

способ доставки инсулина (шприц-ручка или инсулиновая помпа);
частоту и время введения каждого вида инсулина;
дозу вводимого препарата.

1 А.Ю. Майоров, Е.В. Суркова, О.Г. Мельникова. Сахарный диабет 1 типа. Руководство для пациентов. ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2016.

Читайте также:

Инсулины

Современные базальные инсулины: продолжение истории или начало новой эры?

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Инсулины

Инсулин: революционная инновация

Первая жизнь, спасенная инсулином

Первая жизнь, спасенная инсулином

Производство инсулина начинается в Скандинавии

Производство инсулина начинается в Скандинавии

НПХ-инсулин снижает бремя, связанное с лечением

НПХ-инсулин снижает бремя, связанное с лечением

Новая эра в изучении сахарного диабета

Новая эра в изучении сахарного диабета

Портативный глюкометр упрощает контроль сахарного диабета

Портативный глюкометр упрощает контроль сахарного диабета

HbA1C в клинической практике

HbA1C в клинической практике

Первый коммерчески доступный человеческий инсулин

Первый коммерчески доступный человеческий инсулин

Первая «мини» инсулиновая помпа

Первая «мини» инсулиновая помпа

Более простое и безопасное использование — первая инсулиновая шприц-ручка

Более простое и безопасное использование — первая инсулиновая шприц-ручка

Внедрение аналогов инсулина первого поколения

Внедрение аналогов инсулина первого поколения

Одобрена первая система НМГ

Одобрена первая система НМГ

Помимо инсулина: новые варианты лечения сахарного диабета 2-го типа

Помимо инсулина: новые варианты лечения сахарного диабета 2-го типа

Внедрение аналогов инсулина нового поколения

Внедрение аналогов инсулина нового поколения

Первый пероральный агонист ГПП-1 для лечения сахарного диабета 2-го типа

Первый пероральный агонист ГПП-1 для лечения сахарного диабета 2-го типа

2021 г. и далее

Что дальше?

2021 г. и далее

Что дальше?

Инсулины

Различные виды инсулина: что и когда применять?

HbA_1C в клинической практике

HbA_1C в клинической практике