Иприт. Токсикология ипритов

Обновлено: 15.04.2024

Отравляющие вещества кожно-нарывного действия поражают животных в капельно-жидком и парообразном состоянии. Они быстро всасываются через слизистые оболочки и кожные покровы, оказывая общее действие на организм. В местах первоначального воздействия вызывают воспалительно-некротическое поражение тканей. Эти вещества после применения на длительное время загрязняют местность и предметы, находящиеся на ней.

Основные представители этой группы — иприт и люизит.

Иприт. Это малолетучая маслянистая жидкость от желто-бурого до буро-черного цвета с запахом, напоминающим запах горчицы, чеснока или резины. Плохо растворяется в воде (0,03. 0,08 % в зависимости от ее температуры), хорошо — в органических растворителях (бензоле, бензине), жирах и маслах. Легко впитывается строительными материалами, текстильными и резинотехническими изделиями, кожей, бумагой.

Иприт высокотоксичен и поражает животных, проникая в их организм через кожу, конъюнктиву, органы дыхания и пищеварительный тракт (с кормом) как в парообразном, так и в капельножидком состоянии. Более чувствительны к нему крупный рогатый скот, свиньи и кролики. В первую очередь поражаются участки тела с незначительным шерстным покровом (промежность, половые органы, вымя и др.).

Токсикодинамика. Иприт накапливается преимущественно в легких, почках, печени, в меньшей степени в центральной нервной системе. В тканях взаимодействует с аминокислотами, вызывая денатурацию белка и разрушение тканевых ферментов (в первую очередь гликолитических и дезоксирибонуклеиновой кислоты). В местах проникновения иприта возникает воспалительный процесс с умеренным отеком, заканчивающийся некрозом с вялым заживлением пораженных участков.

Клиника и патологоанатомические изменения. Двигательное возбуждение, фибриллярные подергивания мышц, клонико-тониче- ские судороги. В последующем (через 5. 8 ч) понижается тактильная и болевая чувствительность, рефлексы ослабляются, наступают адинамия и параличи. При этом отмечают брадикардию, кровяное давление вначале повышается, а затем снижается. В крови — лейкоцитоз с резким уменьшением числа лимфоцитов, в последующем сильно выраженная лейкопения, число эритроцитов несколько увеличивается, повышается свертываемость и ускоряется СОЭ; при затяжном течении — признаки анемии. В связи с развитием нефрита — альбуминурия, гематурия и анурия. Иммунобиологические реакции снижаются, в результате чего возможно возникновение инфекционных болезней.

При местном воздействии иприта в первое время отмечают отек и некроз, затем мертвые ткани отторгаются, и на их месте идет регенерация. При попадании иприта на кожу клинические симптомы появляются через 1. 8 ч и более. При легкой степени поражения отмечают скоро проходящее беспокойство и некроз поверхностных слоев кожи. В случае средней степени поражения через 10. 30 мин. животные начинают беспокоиться, а через 2. 3 ч у них отмечается сильное возбуждение, сменяющееся через 5. 6 ч сильным угнетением, повышается температура тела, пульс учащается, сердечная деятельность и дыхание ослабляются, перистальтика кишечника усиливается. Заживление на кожных покровах летом наступает через 3. 4 нед., зимой — через 2. 3 мес.

При тяжелой степени поражения у лошадей через 7. 8 мин. отмечают сильное беспокойство и общее двигательное возбуждение, фибриллярные подергивания мышц, клонико-тонические судороги, дрожание конечностей и сильное потоотделение, которое прекращается через 2. 3 ч, а через 4. 5 ч наступает сильное угнетение, температура тела повышается до 40 °С. Животные не реагируют на раздражители, не едят, походка шаткая, зрительные и слуховые рефлексы резко снижены, пульс частый и слабый, аритмия, кровяное давление снижается, дыхание частое и поверхностное. Гибель обычно наступает на 2. 3-и сутки, иногда через 2. 4 нед.

У крупного рогатого скота кожные реакции проявляются в меньшей степени, некрозы образуются на поверхности кожи; на малошерстных кожных покровах развиваются более выраженные некротические явления.

У овец иприт долгое время остается на шерсти (до 12 ч и более). В начале отравления у них также проявляется беспокойство, мышечная дрожь, частые мочеиспускание и дефекация, которые продолжаются около 4. 5 ч, затем развивается угнетение.

В кожу свиней иприт проникает достаточно быстро и вызывает сильнейший зуд и поверхностные некрозы; глубокие некрозы бывают только на ушах.

У павших животных при проникновении иприта через кожу отмечают отеки кожи и подкожной клетчатки, гнойно-некротические участки и язвы, инфильтраты в подкожной клетчатке, кровоизлияния под эпи- и эндокардом, в головном и спинном мозге, под серозными оболочками кишечника, дегенеративные изменения в паренхиматозных органах.

При ингаляционном поступлении парообразного или туманообразного иприта наиболее сильно поражаются органы дыхания и глаза, а в тяжелых случаях — нервная система.

При легкой форме латентный период составляет 1. 2 ч, после которого животные часто мигают, конъюнктива покрасневшая и увлажнена. Спустя 2. 3 ч наблюдают покраснение и отек слизистой оболочки носа, на 2-е сутки развиваются конъюнктивит, ринит и ларингит. Выздоровление через 4. 5 сут.

В случае средней степени отравления латентный период продолжается 20. 30 мин., затем отмечают частое мигание и слезотечение. Через 2. 3 ч конъюнктива, веки и слизистая оболочка носа отекают и появляется светобоязнь. Спустя сутки глазная щель полностью закрывается, из нее вытекает гнойное истечение, роговица мутнеет и изъязвляется, из носовых отверстий обильно выделяется слизистый экссудат, который на 2-е сутки становится гнойным. К этому времени, а иногда и раньше у животных появляется болезненный кашель, дыхание болезненное и сопящее. Большинство животных выздоравливает на 7. 10-е сутки; тяжелобольных убивают.

При тяжелой степени отравления признаки заболевания появляются через 10. 15 мин. Первые симптомы отравления такие же, как и при средней степени поражения. Кроме того, бывают общее возбуждение, частые глотательные движения, позевывание и фырканье. Помутнение и изъязвление роговицы наступают через 8. 10 ч, глаза закрываются; гнойное истечение из глаз появляется через сутки. Значительная часть животных слепнет. Слизистая оболочка носа гиперемирована, отечна, из носовых отверстий вначале серозное, а затем гнойное истечение. Голос хриплый. Дыхание резко затруднено, сопящее с признаками удушья, что сопровождается беспокойством животных. Кашель болезненный, частый, мокрота с гнойно-фибринозными пленками. Слизистые оболочки цианотич- ны. Сердечная деятельность ослаблена, пульс частый и слабый, кровяное давление понижено.

Пораженные животные ритмично качают головой, походка шаткая; мышечная дрожь, судороги. Смерть наступает на 5. 6-е сутки.

У павших животных обнаруживают язвенный конъюнктивит, скопление гноя в углах глаз и в носовых отверстиях. У животных при гибели в острый период отмечают множественные кровоизлияния на слизистой оболочке носа, гортани и трахеи; в бронхах гнойные пробки и фибринозные пленки; в легких явления катарально-фибринозной пневмонии; в сердце кровоизлияния под эпи- и эндокардом.

При поступлении через пищеварительный тракт с кормом иприт воздействует на ротовую полость, пищевод и желудок, в меньшей степени кишечник.

При легкой форме через 5. 7 ч наблюдают гиперемию и отечность слизистой оболочки ротовой полости, а через 1. 2 сут. отекает лицевая часть. На 2. 3-И сутки поверхностный некроз в ротовой полости, повышенное слюноотделение и понижение аппетита.

Отторгаются некротизированные участки в ротовой полости через

5. 6 сут. Полное выздоровление наступает к 20-м суткам.

У погибших животных отмечают истощение, отек лицевой части головы, скопление в ротовой полости пенистой слюны; губы изъязвлены. Глотка набухшая, с множественными кровоизлияниями; в ротовой полости, глотке, желудке некротические участки. Сердечная мышца дряблая, с кровоизлияниями под эндокардом. В паренхиматозных органах дегенеративные изменения.

Люизит. В последнее время как самостоятельное ОВ он утратил свое значение, однако может использоваться в смеси с ипритом и другими стойкими веществами.

Люизит — это жидкость темно-бурого цвета с запахом герани, хорошо растворяется в органических растворителях и жирах.

Поражает животных, как иприт, проникая в организм через кожу, органы зрения и дыхания, пищеварительный тракт.

Токсикодинамика. Растворяясь в липоидах, люизит очень быстро проникает под кожу и уже через несколько минут обнаруживается в крови, задерживаясь в ней до 20. 30 сут. В крови накапливается в основном в эритроцитах, с которыми поступает в липоидосодержащие органы и ткани (легкие, печень, почки, мышцу сердца), где распадается с высвобождением мышьяка, который блокирует ферменты, содержащие сульфгидрильные группы. Это ведет к резкому нарушению ассимиляции тканями углеводов, особенно в центральной нервной системе, которая наиболее чувствительна к изменению углеводного обмена. Кроме того, люизит в местах проникновения вызывает воспаление и некрозы тканей.

Клиника. Латентный период отсутствует. При тяжелой степени отравления, когда люизит проникает через кожу, сразу же отмечается двигательное возбуждение, продолжающееся 6. 8 ч. Через

5. 40 мин. появляется одышка, сердечные сокращения учащаются и ослабляются, кровяное давление понижается. В местах проникновения люизита быстро развивается воспаление с последующим некрозом тканей. Отек подкожной клетчатки постепенно опускается в нижние участки тела и представляет собой выраженный валик в области живота, груди или подгрудка.

Через 6. 8 ч наступает резкое угнетение животного. В это время дыхание учащенное и поверхностное, задние границы легкого увеличены. В сердце прослушиваются эндокардиальные систолические шумы.

На местах попадания люизита кожа становится плотной; по краям пораженного участка выпотевает прозрачный экссудат, который быстро засыхает. Гибель наступает на 3. 5-е сутки в результате угнетения центральной нервной системы и отека легких. Оставшиеся в живых животные постепенно выздоравливают.

У павших животных на коже некротические участки. В плевральной полости — скопление желтоватой жидкости. Сильно выражен отек легких. Правая половина сердца расширена; сердце дряблое, кровоизлияния под эндокардом и плеврой. Печень мягкая, почки отечные, с кровоизлияниями.

При ингаляционном поступлении паро- и туманообразного люизита клиническая картина сходна с действием иприта, только признаки отравления развиваются быстрее и интенсивнее.

Зараженный корм животные, как правило, не едят (кроме собак), поскольку люизит обладает сильно выраженным местнораздражающим действием.

Лечение. Помощь следует оказывать как можно раньше после воздействия ОВ. Пораженные участки обрабатывают кальция гипохлоридом (хлорной известью), разбавленным водой (1:1). Дегазатор втирают в шерстный покров кожи щеткой и через 15. 30 мин. удаляют теплой водой с мылом. В зимнее время дегазатор применяют в сухом виде и удаляют щеткой.

При поражении кожи азотистым ипритом дополнительно кожу обрабатывают 3. 5%-ным раствором калия перманганата с добавлением к нему 1%-го раствора серной кислоты. В случаях воздействия на кожу люизита пораженные участки дополнительно обрабатывают 0,5%-ным раствором натрия гидроксида, ограниченные участки кожи обрабатывают 5%-ным спиртовым раствором йода. Для ослабления воспалительного процесса на пораженные места кожи наносят противоипритную мазь (1 часть 20%-го раствора димедрола на этиловом спирте + 9 частей тетрациклиновой мази).

Если кожа поражена люизитом или смесью его с ипритом, пораженные участки обрабатывают 10%-ным водным или спиртовым раствором унитиола, 10. 15%-ным раствором димеркаптопропанола на растительном масле или делают примочки с раствором гидроперита (гидроперита 100 г, лимонной кислоты 2,5 г, воды 150 мл). В последующем применяют противоипритную мазь. Для предотвращения общего действия иприта внутривенно (очень медленно!) вводят 30%-ный раствор натрия тиосульфата (150. 200 мл крупным и 15. 20 мл мелким животным); инъекции повторяют в половинной дозе через 1,5 и 5 ч.

При воздействии люизита внутривенно вводят унитиол в форме 1%-го раствора из расчета 25. 30 мг сухого вещества на 1 кг массы тела. Введение проводят двух-, трехкратно через 2 ч в первый день, в последующие дни вводят однократно. Масляный раствор димер- каптопропанола инъецируют внутримышечно в 10%-ной концентрации (20 мл на инъекцию): в первый день 4 раза через 4 ч, в последующие дни однократно. При общей слабости — внутривенно раствор глюкозы. Назначают также димедрол (1. 2 мг/кг), 10%-ный раствор кальция хлорида (150. 200 мл крупным и 20. 30 мл мелким животным).

Для предотвращения вторичных инфекций применяют антибиотики (тетрациклина гидрохлорид, бензилпенициллин, стрептомицин) и сульфаниламидные препараты.

Со 2. 3-х суток назначают средства, ускоряющие отторжение некротизированных тканей (линимент Вишневского, 10%-ную салициловую мазь), с тепловыми процедурами (соллюкс и др.).

В случае ингаляционного отравления кроме указанных мероприятий промывают ротовую и носовую полости 2%-ным раствором натрия гидрокарбоната или раствором калия перманганата (1 : 1000). Применяют также паровые ингаляции из натрия гидрокарбоната (по 15 мин. 3. 4 раза в день), а при воздействии люизита используют унитиол или димеркаптопропанол. При сильно выраженном воспалении слизистых оболочек дыхательных путей интратрахеально вводят 5%-ный раствор камфоры в парафиновом масле (15. 20 мл крупным и 2. 3 мл мелким животным) или масляные растворы антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. При поражении глаз ипритом вначале их промывают 0,5%-ным раствором хлорамина или 2%-ным раствором натрия гидрокарбоната; при воздействии люизита глаза промывают 5%-ным раствором унитиола. При наличии отечности век их обрабатывают

8. 10 раз в день 2%-ным раствором кальция хлорида. В случае гнойного конъюнктивита или кератита используют глазные капли (мази), содержащие антибиотики, сульфаниламиды, или промывают конъюнктивальный мешок раствором калия перманганата (1 : 5000), 1. 2%-ным раствором дихлорамина или 2%-ным раствором натрия гидрокарбоната.

При поступлении ОВ в пищеварительный тракт ротовую полость обрабатывают теми же растворами, что и носовую: внутрь вводят адсорбенты, затем тщательно промывают желудок или преджелуд- ки раствором натрия гидрокарбоната или калия перманганата.

Больным животным назначают диетические корма.

Предубойный осмотр и ветсанэкспертиза. При легкой степени поражения животные выздоравливают через 4. 5 сут., после чего решают вопрос об их убое. При средней степени поражения животных убивают во вторую очередь, а в первую очередь — тяжелобольных. Не допускают к убою животных при тяжелом отравлении люизитом, их лечат антидотами и убивают после выздоровления.

От животных, пораженных ипритом при поступлении через органы дыхания и убитых спустя 6. 8 ч после начала отравления и при поступлении ОВ с кормом и убитых через 12. 14 ч после воздействия иприта, мясо используют после созревания в пищу без дополнительной обработки. Внутренние органы и голову в том и другом случае утилизируют. При поражении животных ипритом и люизитом через кожу мясо подлежит дополнительной обработке. Такое мясо проверяют на наличие в нем ОВ и подвергают токсикологическому исследованию, после чего решают вопрос о его использовании.

При поражении люизитом мясо при условии его созревания и хранения в холодильнике в течение 3. 4 сут. утилизируют, если в нем обнаружено больше 0,5 мг/кг мышьяка, это больше допустимого уровня, а также утилизируют при поражении ипритом и люизитом больше 50 % туши.

Шкуры от животных, подвергшихся накожному воздействию, а также загрязненные в процессе технологической обработки, подлежат дегазации. С этой целью при поражении ипритом используют 5%-ный раствор хлорамина, выдерживая шкуры в растворе в течение суток, которые затем промывают струей воды.

Иприт. Токсикология ипритов

Иприт — наиболее эффективное ОВ, известное со времен первой мировой войны ("желтый крест", "Lost", "горчичный газ").
С военными целями это вещество впервые было использовано Германией с 12 на 13 июля 1917 г. при обстреле химическими снарядами англофранцузских войск в долине р. Ипр (Бельгия), откуда и пошло его название Несмотря на то что иприт был применен на фронтах первой мировой войны позже других ОВ, потери от него были такими же, как от всех других ОВ вместе взятых. Это можно объяснить тем, что иприт вызывает поражения при различных видах аппликации. По опыту первой мировой войны наиболее характерными были "местные" поражения кожи, глаз и органов дыхания, приводящие к потере боеспособности. На этом основании в некоторых монографиях иприт относят к "несмертельным агентам", но это неверно.

Общая характеристика и токсичность иприта

Иприт — дихлордиэтилсульфид — S(CH2CH2C1)2 — отравляющее вещество (шифр армии США- "Н", "HD").
Иприт представляет собой бесцветную или слабо окрашенную маслянистую жидкость. Технический иприт — бурая маслянистая жидкость с запахом чеснока или горчицы (откуда и название в литературе "горчичный газ"), t^ = 14 °С, но может быть и ниже в зависимости от примесей, tкип = 217 °С. Пары иприта в 5,5 раза тяжелее воздуха, Смакс 20 °С = 0,6 мг/л. Несмотря на малую упругость пара, концентрации иприта, создающиеся в воздухе, могут вызывать поражения глаз, органов дыхания и кожи различной степени тяжести.

Иприт плохо растворим в воде (0,07 %), чем объясняется его высокая гидролитическая устойчивость. Растворенный иприт гидролизуется с относительно высокой скоростью с образованием нетоксичного тиодигликоля и НС1. Время гидролиза наполовину растворенного в дистиллированной воде иприта при 5 °С составляет 3 ч, при 10 °С — 51 мин, при 20 С — 10 мин, а при 37 °С — 3 мин. В морской воде гидролиз проходит с более низкой скоростью. Сравнительно малая летучесть и высокая гидролитическая устойчивость благодаря плохой растворимости в воде обеспечивают стойкость иприта на поверхности техники и местности: летом — в течение многих недель, зимой — месяцев. Иприт хорошо растворим в органических растворителях, а также в резине, масляной краске и лаках, куда быстро проникает. Все это характеризует иприт как устойчивое, труднодегазируемое вещество.

Основная форма применения — аэрозоль. Пороговая токсическая доза — 0,05 мг * мин/л; LCt50 = 0,15—0,2 мгмин/л; LCt50 = 1,0—1,5 мг*мин/л. Иприт оказывает кумулятивное действие. При действии через кожные покровы LD50 = 50—70 мг/кг. Дозы, вызывающие поражения кожи, 0,05—0,1 мг/см. ПДКрабз - 2*10 -4 мг/м3; ПДКатмв - 2*10 -6 мг/м3; ПДКводы 2*10 -4 мг/л.

Поражение ипритом

Механизм токсического действия иприта

Иприты обладают уникальными механизмами токсического действия: вызывают нарушения структуры и функции генетического аппарата клеток, необратимо угнетают ферменты тканевого дыхания и другие ферменты, поражая тем самым ключевые звенья метаболических процессов клетки.

Иприт угнетает ферменты углеводного обмена, в частности гексокиназу, катализирующую фосфорилирование глюкозы на I стадии ее окисления. Механизм ингибирования обусловлен алкилированием ипритом нуклеофильных групп в активном центре гексокиназы.

Торможение гексокиназы в клетках базального слоя эпидермиса кожи наиболее выражено спустя 2—4 ч после нанесения иприта на кожу (т.е. к концу "скрытого" периода), что способствует нарушению углеводного обмена в клетках эпидермиса и их гибели.

Нарушение тканевого дыхания обусловлено также взаимодействием иприта с пуриновыми основаниями. Помимо взаимодействия с гексокиназой, и НАД и НАДФ, иприт, как отмечалось выше, реагирует с нуклеиновыми кислотами, алкилируя пуриновые основания (в основном остатки гуанина), которые выпадают из полимерных цепей ДНК и РНК. Нарушение строения ДНК и РНК является основной причиной мутагенного действия иприта, что приводит к нарушению деления клеток (митозов) и синтеза белков.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Механизм токсического действия иприта

Иприты (сернистый и азотистый), действуя в высоких дозах при резорбции, нарушают механизмы проведения нервных импульсов в синапсах (главным образом холинергических) ЦНС и на периферии. Этим отчасти объясняются эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (коллапс, брадикардия) или мозга (угнетение высшей нервной деятельности, судороги и т.д.). В последнее время появилась информация о способности ипритов вызывать индукцию и повышать активность NO-синтетазы. Однако основным механизмом является цитотоксическое действие ипритов, лежащее в основе большинства патологических процессов, развивающихся как на месте аппликации яда, так и после его поступления во внутренние среды организма. Механизмы цитотоксического действия яда сложны, многообразны и до конца не выяснены.

На клеточном уровне иприты и активные промежуточные продукты их метаболизма взаимодействуют с нуклеофильными группами молекул клеточных мембран и внутриклеточных структур, вызывая их алкилирование. Основными функционально значимыми мишенями для действия токсикантов являются белки и нуклеиновые кислоты. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибиторную активность ипритов в отношении ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, АХЭ и т.д. Однако особое значение придают их повреждающему действию на дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), формирующие генетический код клетки. В связи с этим иприты относят к группе генотоксикантов (вещества, повреждающие генетический код).

В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образование ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов (аденином, гуанином). Иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований (рис. 3.1), поэтому возможно «сшивание» комплементарных нитей двойной спирали ДНК. Эта реакция повреждает генетический код клеток, нарушает процессы редупликации и транскрипции, отвечающие за синтез белка и клеточного деления. Тем не менее алкилирование ДНК является лишь пусковым механизмом процессов, приводящих к еще более глубокому повреждению клеток и их гибели. Установлено, что поврежденные участки

Рис. 3.1. Взаимодействие аденозина с ипритом

ДНК подвергаются депуринизации (отщеплению алкилированных пуриновых оснований от молекулы), а затем под влиянием эндонуклеаз «вырезаются» из структуры нитей нуклеиновых кислот. Появление в ядре фрагментов ДНК активирует ферменты репарации этих макромолекул, в частности поли- аденозиндифосфорибозополимеразу (ПАФРП). Этот энзим участвует в синтезе новых фрагментов ДНК и встраивании их на место поврежденных участков. При действии ипритов на клетки повреждаются смежные участки комплементарных нитей ДНК, поэтому в процессе репарации возможны грубые ошибки, т.е. генетический код клетки полностью не восстанавливается. Субстратом ПАФРП является никотинамидаде- ниндинуклеотид (НАД), активно используемый в ходе репаративных процессов. Истощение данного субстрата (in vitro наблюдается уже через 2 ч после воздействия иприта на культуру клеток) сопровождается нарушением энергообеспечения клетки, снижается уровень аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), что приводит к нарушению внутриклеточного обмена кальция. Все это объясняет, почему наибольшей чувствительностью к ипритам обладают органы и ткани, клетки которых активно размножаются (клетки эпидермиса, эпителия ЖКТ, костного мозга и т.д.). Именно в них нуклеиновый обмен идет с наивысшей интенсивностью, а повреждение генетического аппарата быстро приводит к тяжелым последствиям: приостанавливается процесс пополнения пула зрелых, функционально полноценных клеток, выполняющих барьерные, трофические, транспортные и другие функции.

Механизм цитотоксического действия ипритов тесно связан с метаболизмом ксенобиотика в клетках. Полагают, что в реакцию алкилирования биологических субстратов (в том числе и ДНК) вступает не сам иприт, а активные промежуточные продукты его метаболизма. Образование активных метаболитов проходит при участии микросомальных монооксигеназ. Во второй фазе биопревращения иприта реактивные метаболиты вступают в реакцию конъюгации с глутатионом и детоксицируются. Такой характер превращения токсиканта создает условия для инициации свободнорадикальных процессов в клетке, во- первых, за счет активации перекисных процессов и, во-вторых, за счет подавления механизмов антирадикальной защиты. Активация свободнорадикальных процессов - важный механизм повреждения клеток ксенобиотиками.

Результатом цитотоксического действия ипритов является инициация ряда патохимических процессов, играющих существенную роль в патогенезе интоксикации веществами. Таким образом, механизм действия ипритов на организм чрезвычайно сложен, поэтому его выяснение очень важно для понимания явления цитотоксичности в целом.

Поражения органов дыхания. При ингаляции паров иприта происходит поражение органов дыхания различной степени тяжести, что зависит от концентрации ОВ и длительности нахождения человека в зараженной атмосфере.

При поражениях легкой степени скрытый период наиболее длительный и составляет более 12 ч. Затем появляются признаки воспаления дыхательных путей, характеризующиеся появлением насморка (ринита), затруднением глотания (фарингита), першением за грудиной, осиплостью голоса, а иногда и его потерей (ларингит). Эти симптомы могут проходить через 10-12 дней.

При поражениях тяжелой степени скрытый период укорачивается до 2 ч; на протяжении первых суток развивается картина ринофаринголарингита с насморком, мучительным кашлем, осиплостью голоса. На 2-е сут в результате дальнейшего развития процесса присоединяется трахеобронхит. Состояние пораженных ОВ резко ухудшается: температура тела достигает 39 °С, нарастает одышка, появляется цианоз кожи и слизистых, усиливается кашель, мокрота приобретает гнойный характер, отмечается тахикардия. Больные заторможены, сознание спутано. Над легкими определяются участки укорочения перкуторного звука, на фоне жесткого дыхания выслушивается большое количество сухих и влажных разнокалиберных хрипов. В периферической крови отмечаются лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопения, эозинопения. На 3-и сут развивается ипритная пневмония, течение которой затяжное, что объясняется снижением иммунитета. Таким образом, поражения носят нисходящий характер: в 1-е сут - ринофариншларингит, на 2-е - трахеобронхит, на 3-и сут - пневмония.

Осложнения: абсцесс легкого, ателектаз, кахексия; отдаленные последствия - эмфизема легких, хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмоцирроз.

При ингаляции особо высоких концентраций паров иприта или аспирации капельно-жидкого иприта развивается некротическая пневмония, признаки которой появляются уже в первые сутки с момента поражения: кровохарканье, выраженная дыхательная недостаточность, скудные физикальные данные, лейкопения, крайне тяжелое состояние. Нередко процесс трансформируется в гангрену легкого. Прогноз неблагоприятный, при распространенном некрозе наступает летальный исход.

Поражения глаз. Глаза наиболее чувствительны к действию иприта и могут рассматриваться как биологический индикатор ипритного поражения. Симптомы поражения глаз возникают в период от 30 мин до 3 ч после воздействия иприта: светобоязнь, ощущение песка в глазах, слезотечение. Развиваются гиперемия и незначительная отечность конъюнктивы, т.е. явления неосложненного конъюнктивита, который проходит бесследно через 1-2 недели, однако в острой стадии пораженные ОВ утрачивают бое- и трудоспособность.

При более высокой концентрации паров иприта возникают поражения средней степени тяжести (осложненный конъюнктивит), характеризующиеся более выраженными вышеуказанными симптомами. Отек с конъюнктивы распространяется на кожу век, конъюнктива гиперемирована и окружает роговицу в виде отечного валика (хемоз). Длительность поражения - 20-30 дней, прогноз благоприятный.

Поражение глаз капельно-жидким ипритом протекает особенно тяжело. После короткого скрытого периода появляется конъюнктивит, затем в процесс вовлекается роговица - развивается кератоконъюнктивит. Эпителий и поверхностные слои роговицы некротизируются и отторгаются, что приводит к появлению язв и помутнению роговицы. При этом всегда снижается острота зрения, что зависит от локализации помутнения роговицы. Как правило, присоединяется вторичная инфекция, возникают склерозирующие язвы роговицы, возможна ее перфорация. Гной проникает в переднюю камеру глаза (гипопион), происходит воспаление радужной оболочки (ирит) или цилиарного тела (иридоциклит). В случае прободения роговицы инфекция проникает в стекловидное тело. Развивается обширное поражение - панофтальмит, всегда заканчивающееся гибелью глаза. Течение длительное - 4-6 мес.

Отдаленные осложнения: стойкая светобоязнь, помутнение роговицы и понижение зрения; тяжелые поражения глаз встречались в Первую мировую войну в 10 % случаев.

Поражения кожи возникают при действии иприта в парообразном или капельно-жидком состоянии. Интенсивность поражения зависит от температуры и влажности воздуха, площади зараженной поверхности и влажности кожи, временем воздействия.

Основная масса яда всасывается через протоки потовых и сальных желез, волосяных фолликулов, но клеточные и соединительнотканные элементы кожи также проходимы для иприта. Наиболее чувствительны места с нежной кожей и большим содержанием потовых протоков (область гениталий, подмышек, внутренняя поверхность бедер). Выраженные поражения кожи возникают и в местах плотного прилегания одежды (пояс, воротник).

Симптомы поражения кожи появляются после скрытого периода, продолжительность которого меняется от 5 до 15 ч в случае действия парообразного иприта и до 2-4 ч при попадании жидкого.

Стадии течения ипритных поражений кожи:

? эритематозная (появление разлитой эритемы, не исчезающей при надавливании);
? буллезная (появление мелких пузырей, сливающихся затем в один);
? язвенно-некротическая (появление изъязвлений на месте пузыря).

Все три стадии бывают четко выражены лишь в случае воздействия иприта в капельно-жидком состоянии.

При поражении парообразным веществом может наблюдаться развитие только эритематозного дерматита. Ипритная эритема возникает сначала на участках кожи, обладающих повышенной чувствительностью к иприту, имеет цвет семги, безболезненна. Нередко отмечается зуд пораженной кожи, особенно при согревании и в ночное время. К 3-м суткам по периферии эритемы появляется зона застойной гиперемии, распространяющейся к центру. На 4-5-й день она сменяется пигментацией, идущей от периферии к центру, после чего наблюдается шелушение. К 7-10-му дню все явления проходят, а на месте эритемы длительное время сохраняется выраженная пигментация.

При глубоком поражении кожи (ниже папиллярного слоя) пузырная оболочка часто повреждается и обнажается болезненная язвенная поверхность с подрытыми краями. Течение поражения обычно осложняется присоединением вторичной инфекции, в результате чего развивается язвенно-некротический дерматит. Заживление происходит медленно (2-3 мес.), остается белый рубец, окруженный зоной пигментации.

Особенности поражений кожи в зависимости от локализации процесса:

? на лице - быстрое заживление без рубцов;
? мошонке - сплошная эрозивная поверхность и рефлекторная анурия, медленное заживление;
? стопах и нижних третях голеней - длительное рецидивирующее течение, трофические язвы.

Поражения желудочно-кишечного тракта наблюдаются при употреблении зараженных ипритом продуктов или воды. Смерть наступает при попадании внутрь 50 мг иприта. Скрытый период короткий - от 30 мин до 1 ч. Сначала появляются сильные боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, жидкий стул. К ним присоединяются признаки общетоксического действия иприта. При осмотре обнаруживаются гиперемия и небольшая отечность губ, язычка, нёбных дужек, глотки, вздутие живота, болезненность при пальпации в эпигастральной области. Дальнейшее течение определяется тяжестью об- щерезорбтивного действия и глубиной местных изменений, которые локализуются преимущественно в желудке и могут быть катаральными и некротическими. Катаральные изменения обратимы, некротические заканчиваются рубцовыми изменениями, атрофией слизистой, расстройством секреторной, кислотообразующей, экскреторной и эвакуаторной функций желудка.

Резорбтивное действие проявляется в повышении температуры тела, появлении адинамии, тошноты, рвоты, поносов, затем в изменении частоты пульса, снижении АД, развитии сердечно-сосудистой недостаточности. Прогрессивно развивается кахексия. Поражение органов кроветворения проявляется сначала лейкоцитозом, который сменяется лейкопенией, глубина ее, в свою очередь, зависит от степени поражения. Изменения крови характеризуются последовательной сменой ряда фаз: нейтрофильной (увеличение общего числа нейтрофилов с одновременной эозинопенией и лимфоцитопенией), затем моноцитарной (увеличение количества моноцитов при одновременном снижении нейтрофилов и лимфоцитов) и, наконец, лимфоцитарной (увеличение количества лейкоцитов прежде всего за счет лимфоцитов). Наиболее длительно сохраняются анемия и кахексия.

Токсикокинетика и токсикодинамика ипритов

2.1.1. Всасывание. Иприты, люизит и СДЯВ кожно-нарывного действия быстро всасываются через кожные покровы, слизистые, ЖКТ, органы дыхания и уже через 5-20 минут проникают в кровь. При этом иприты не обладают местным раздражающим действием, контакт проходит незаметно. Соединения мышьяка обладают сильным раздражающим местным действием. Повреждение кожных покровов, слизистых ускоряет всасывание этих веществ. Способность проникать в организм всеми путями требует защиты как органов дыхания, так и кожных покровов, слизистых, а также проводить экспертизу воды и продовольствия.

2.1.2. Распределение. После поступления в кровь иприты быстро подвергаются обезвреживанию и уже через несколько минут его метаболиты обнаруживаются в моче. Однако установлено, что иприт после всасывания соединяется с белками крови (особенно альбумином) и как бы защищается ими от инактивации. А так как эта реакция обратима, то он в неизменном виде поступает во все органы и ткани организма, особенно богатые липидами. Через 5-40 минут связь белков с ипритами становится необратимой и его действие на ткани прекращается. Это установлено в следующем эксперименте: прекращение кровообращения в органе или ткани на 15 минут с момента введения иприта предохраняет его от поражения. Средства, уменьшающие связь иприта с белками крови, способствует его обезвреживанию и повышают выживаемость животных в эксперименте.

Скорость исчезновения иприта и его метаболитов из крови соответствует скорости его нейтрализации. это говорит о том, что весь иприт находится в крови и не проникает в клетки, а воздействует только на их мембраны. Однако не выяснено, каким же тогда образом он действует на внутриклеточные образования (ДНК, РНК, лизосомы и др.).

Соединения мышьяка, проникая в кровь, разносятся по всему организму, накапливаясь в паренхиматозных органах, в эритроцитах и других тканях богатых содержанием сульфгидрильных групп.

- окисление происходит с образованием токсичных соединений (оксидов, сульфонов, соединений мышьяковой кислоты);

Иприт. Токсикология ипритов

ВОЕННАЯ ТЕХНИКА И ОРУЖИЕ СТРАН МИРА запись закреплена

В морской воде гидролиз проходит с более низкой скоростью. Сравнительно малая летучесть и высокая гидролитическая устойчивость благодаря плохой растворимости в воде обеспечивают стойкость иприта на поверхности техники и местности: летом — в течение многих недель, зимой — месяцев.

Иприт хорошо растворим в органических растворителях, а также в резине, масляной краске и лаках, куда быстро проникает. Все это характеризует иприт как устойчивое, труднодегазируемое вещество. Основная форма применения — аэрозоль. Пороговая токсическая доза — 0,05 мг * мин/л; LCt50 = 0,15—0,2 мгмин/л; LCt50 = 1,0—1,5 мг*мин/л. Иприт оказывает кумулятивное действие. При действии через кожные покровы LD50 = 50—70 мг/кг. Дозы, вызывающие поражения кожи, 0,05—0,1 мг/см. ПДКрабз - 2*10-4 мг/м3; ПДКатмв - 2*10-6 мг/м3; ПДКводы 2*10-4 мг/л. отравление ипритом Механизм токсического действия иприта

Иприт является сильным клеточным ядом, что обусловлено его способностью взаимодействовать с нуклеофильными группами белков и нуклеиновых кислот. Это приводит к образованию связей (С—N и др.), характеризующихся высокой энергией (приблизительно 500 кДж), которые не могут быть реактивированы с помощью нуклеофильных реагентов. Это одна из основных причин отсутствия до сих пор специфических антидотов от иприта.
Иприт угнетает ферменты углеводного обмена, в частности гексокиназу, катализирующую фосфорилирование глюкозы на I стадии ее окисления. Механизм ингибирования обусловлен алкилированием ипритом нуклеофильных групп в активном центре гексокиназы.
Торможение гексокиназы в клетках базального слоя эпидермиса кожи наиболее выражено спустя 2—4 ч после нанесения иприта на кожу (т.е. к концу "скрытого" периода), что способствует нарушению углеводного обмена в клетках эпидермиса и их гибели.
Нарушение тканевого дыхания обусловлено также взаимодействием иприта с пуриновыми основаниями.
Помимо взаимодействия с гексокиназой, и НАД и НАДФ, иприт, как отмечалось выше, реагирует с нуклеиновыми кислотами, алкилируя пуриновые основания (в основном остатки гуанина), которые выпадают из полимерных цепей ДНК и РНК.
Нарушение строения ДНК и РНК является основной причиной мутагенного действия иприта, что приводит к нарушению деления клеток (митозов) и синтеза белков.

Симптомы поражения ипритом.

Иприт обладает выраженным местным и резорбтивным свойством. Для него характерны следующие особенности:
• отсутствие раздражающего действия в момент контакта;
• привыкание к его запаху, когда человек перестает ощущать запах горчицы (чеснока) через несколько минут;
• наличие скрытого периода; • воспалительно-некротические процессы в тканях, в которые иприт проникает;
• медленное течение процессов восстановления и часто присоединяющиеся вторичные инфекции;
• повышенная чувствительность к повторным воздействиям иприта.

При попадании на кожу капельно-жидкого иприта он быстро растворяется в липидной смазке кожи. Если дегазация не произведена в течение 5 мин, то иприт проникает в глубокие слои эпидермиса, накапливаясь преимущественно в сальных железах и волосяных фолликулах кожи. На участках с более тонкой и нежной кожей и большим количеством сальных и потовых желез (кожа шеи, груди, подмышечных впадин и др.) поражения более выражены.

Доза 0,05 мг/см2 при действии в течение 5 мин вызывает эритему, доза 0,1—0,25 мг/см2 при этих же условиях — образование пузырей.

Скрытый период — 2—6 ч. Затем появляются признаки поражения кожи (покраснение, зуд, отечность). Вначале возникают мелкие пузыри, наполненные прозрачной жидкостью. Увеличиваясь в объеме, пузыри сливаются образуя более крупные. Максимальное развитие пузырей — в конце 1—2-х суток (в зависимости от дозы иприта). Затем оболочка пузырей прорывается и возникают язвы, которые часто инфицируются и медленно заживают (недели, месяцы). На месте язв, как правило, образуются рубцы, которые в области суставов могут ограничивать подвижность и нарушать их функцию. использование иприта нацистами Пары иприта при токсических дозах 0,1—0,3 мг-мин/л вызывают эритему; 0,2—1,0 мг-мин/л — пузыри и 0,75—1,5 мл*мин/л — серьезные поражения кожи с образованием множественных пузырей. Симптомы поражения развиваются, как правило, спустя несколько часов. Сначала возникают покраснения с последующей пигментацией, напоминающей солнечный загар; затем — пузыри, на месте которых через 2—3 сут образуются язвы.

При действии паров и аэрозолей иприта возможны поражения на большой площади, что обычно сопровождается выраженным резорбтивным действием. Глаза наиболее чувствительны к действию иприта. Токсические дозы иприта, равные 0,07 мг-мин/л, вызывают поражение глаз легкой степени (конъюнктивиты); 0,1 мг-мин/л — поражение глаз с нарушением зрения и 0,2 мг-мин/л — серьезные нарушения зрения с потерей трудоспособности [10, 12].

Симптомы поражения развиваются через 1—2 ч. Вначале возникает неприятное ощущение наличия постороннего предмета в глазах ("ощущение попадания в глаза песка"), затем слезотечение, светобоязнь, покраснение и отек век, которые обычно склеены обильными гнойными выделениями. Как правило, зрение ухудшается. При поражениях средней и тяжелой степени имеет место воспаление роговицы (кератит) с возможным болевым эффектом и последующим помутнением и даже некрозом роговицы. В тяжелых случаях может быть воспаление всего глазного яблока. Наивысшего развития процесс достигает на 2—5-е сутки. Выздоровление затягивается на недели и месяцы.

При ингаляции паров и аэрозолей иприта обычно ощущается характерный чесночный запах (или запах горчицы) при концентрации 0,0015 мг/л, однако восприятие запаха быстро притупляется. Это характерная особенность действия иприта: постепенно человек перестает ощущать запах паров иприта, а при концентрации порядка 1-Ю-3 мг/л, которые на 2 порядка ниже Сmах, возникают серьезные поражения.
Симптомы поражения, как правило, отмечают через 2—6 ч. Появляются чувство "саднения" в носоглотке, кашель и насморк. Кашель усиливается. Голос делается хриплым, а иногда совсем пропадает — развивается афония из-за поражения голосовых связок. Нарушение голоса может сохраняться длительное время (иногда годы). При воздействии более высоких концентраций иприта поражаются более глубокие отделы органов дыхания. При кашле выделяется обильная гнойная мокрота. Температура повышается до 38 °С и выше. Развивается одышка. Чаще всего смертельные исходы бывают на 2—4-й и 7—9-й день после поражения. При благоприятном течении болезни выздоровление начинается через 2—3 нед. Наиболее частые осложнения — бронхиты (хронические), бронхоэктатическая болезнь, пневмосклероз, которые трудно поддаются лечению. В органы пищеварения иприт попадает с зараженной водой и пищей. Скрытый период — 1—3 ч в зависимости от дозы.
Затем появляются боли в подложечной области, тошнота, рвота, понос (часто с кровью). В тяжелых случаях возможно прободение стенок желудка и кишечника с последующим развитием перитонита. Как правило, при поражении ипритом имеет место резорбтивное действие Изменения со стороны ЦНС проявляются в общей вялости, угнетении и сонливости. Отмечают снижение кровяного давления и нарушение сердечной деятельности, обмена веществ (снижение массы тела — кахексия). Изменяется состав крови: в первые дни отмечается лейкоцитоз, в последующие - лейкопения (лейкоцитов до 2—3 тыс. в 1 мм3).

Рецептуры иприта. Азотистые иприты
Перед второй мировой войной и во время нее за рубежом проводили исследования по получению тактических рецептур иприта, особенно с целью получения:
а) низкозамерзающих,
б) более токсичных (прежде всего по параметрам быстроты действия) и
в) способных заражать технику, снаряжение и местность на более длительное время.

Первые две задачи были решены получением за рубежом тактических рецептур "НТ", "HQ" и "HL"; последняя — вязких рецептур агентов "Н" и "HD". Рецептура НТ — низкозамерзающая, содержащая 60 % HD и 40 % бета-бис(2-хлорэтилтио)диэтилового эфира — О(CH2H2SCH2CH2C1)2, который имеет тривиальное название "кислородный иприт", в фашистской Германии имел шифр "O-Lost". Кислородный иприт — алкилирующий агент, представляет собой маслянистую жидкость, практически нерастворимую в воде. Растворим в органических растворителях (бензоле, толуоле, ацетоне и др.); имеет низкую летучесть, Смак = 2,4*10-3 мг/л. Превосходит HD по токсичности в 3—3,5 раза при действии на кожу и ингаляции (ICt50 = 0,05 мг*мин/л). В целом рецептура НТ более токсичная и более устойчивая на местности, имеет более низкую температуру замерзания, чем HD. Рецептура HQ содержит в качестве добавки к иприту 1,2-бис(хлорэтилтио)этан - "полуторный иприт" - шифр армии США "Q" — алкилирующий агент. Это кристаллическое вещество плохо растворимое в воде.

При накожной аппликации в 5 раз превосходит иприт: ICt50 = 0,04 мг/л вызывает поражение глаз, a LCt50 = 0,2 мг-мин/л -кожи. Рецептура HL — смесь иприта (HD) (алкилирующего агента) с люизитом (L) (ацилирующим агентом) в соотношении 1/3 HD и 2/3 люизита, но возможны и другие соотношения. Температура замерзания составляет минус 25,4°. Летучесть выше, чем HD. Смак = 2,13 мг/л (при 25 °С). Токсичность примерно такая же, как у HD: при ингаляции IQ50 = 0,15 мг • мин/л — LCt5o = 1—1,5 мг • мин/л, при действии через кожу LCt50 = 10 мг-мин/л. Симптомы поражения возникают быстрее, чем при действии HD, — поражения глаз и кожи через «20—30 мин. Рецептура достаточно устойчивая в окружающей среде. В первую очередь гидролизуется люизит.

Вязкие рецептуры иприта создавались за рубежом с целью затруднить дегазацию зараженной техники, снаряжения и т.д. Их готовят растворением в HD 4—8 % полиметилметакрила или его низкомолекулярных фракций с молекулярной массой («4—5)-104. В фашистской Германии для понижения температуры замерзания иприта использовали добавку "арсиновое масло" — смесь фенилхлорарсинов, часть которых затоплена в Балтийском море. поражение ипритом

Азотистые иприты (HN1, HN2, HN3) Перед второй мировой войной в США, Англии, Германии был синтезирован новый класс высокотоксичных веществ — аналогов иприта, содержащих 2 р-хлорэтильные группы, — "азотистые иприты", общей формулы RN(CH2CH2C1)2, где R — алкил, арил, р-хлорэтил и другие радикалы. В США основное внимание было обращено на р,Р'-ди(хлорэтил)алкиламины, в Германии — на р,Р'Р"-трихлорэтиламин, названный затем "азотистым ипритом". По своим свойствам эти вещества имеют определенные преимущества перед ипритом (Н, HD): более низкую температуру замерзания, более высокую летучесть и более выраженное быстродействие в проявлении токсических эффектов.

Ди(хлорэтил)этиламин — C2H5N(CH2CH2C1)2. Среди изученных гомологов азотистых ипритов по совокупности комплекса физико-химических и токсических свойств с военно-химической точки зрения наибольшее значение получил трихлорэтиламин (азотистый иприт). В ряде источников иприты рассматриваются как ОВ инкапаситирующего действия. Это неверная точка зрения. Иприт и ипритные рецептуры, исходя из данных таблицы, не могут быть отнесены к инкапаситантам по следующим причинам: соотношение между смертельными и выводящими из строя токсическими дозами не превышает порядка, после поражения ипритом симптомы поражения могут продолжаться длительное время (недели и месяцы), что не соответствует принципу действия инкапаситантов. Последствия случая, имевшего место при взрыве американского корабля "Джон Гарвей" в порту Барри, сопровождавшегося гибелью сотен моряков ВМС США (см. выше), свидетельствуют о том, что иприт нельзя относить к инкапаситантам. В соответствии с Конвенцией о неприменении, запрещении и уничтожении химического оружия иприты и ипритные рецептуры подлежат уничтожению.

Уничтожение больших количеств ОВ является самостоятельной большой и сложной проблемой. В США иприт уничтожают путем сжигания в специальных установках на о. Джонсон в Тихом океане. В нашей стране разработана двухстадийная технология. На первой стадии иприт путем химической деградации превращается в нетоксичный продукт, который на второй стадии подвергается дальнейшей обработке. Рассматривается вопрос о возможности использования конечного продукта в народном хозяйстве. Определенную опасность для соблюдения Конвенции могут представлять некоторые токсичные алкилирующие соединения, в частности азотистые иприты, так как полупродукты их синтеза в промышленных масштабах могут накапливаться в мирное время в химической и фармацевтической промышленности как полупродукты синтеза лекарственных противоопухолевых препаратов — аналогов азотистого иприта.

В качестве примера можно отметить, что противоопухолевый препарат эмбихин имеет такое же строение, как химический агент "HN2", обладающий более низкой температурой замерзания и большей летучестью, чем иприт. Специфическое цитотоксическое действие ипритов на быстроделящиеся клетки, подобное действию проникающей радиации, послужило основанием для применения этих соединений и их аналогов в качестве противоопухолевых препаратов.

Читайте также:

Иприт. Токсикология ипритов

Иприт. Токсикология ипритов

Иприт. Токсикология ипритов

Общая характеристика и токсичность иприта

Механизм токсического действия иприта

Механизм токсического действия иприта

Токсикокинетика и токсикодинамика ипритов

Рекомендуемые материалы

Иприт. Токсикология ипритов

ВОЕННАЯ ТЕХНИКА И ОРУЖИЕ СТРАН МИРА запись закреплена