Итраконазол (орунгал) - эффективность, токсичность

Обновлено: 24.04.2024

Итраконазол является препаратом для системной противогрибковой терапии, который доказал свою клиническую эффективность в результате множества специфических исследований. Обладая широким спектром чувствительных организмов, он может применяться для лечения большого количества грибковых инфекций, микозов.

Производитель

ЗАО «Биоком», ООО «Фарма Лайф».

Страна происхождения

Группа препаратов

Противогрибковое средство для системного использования.

Действующее вещество

Производное триазола — активный компонент итраконазол (itraconazole), который влияет на клеточную стенку грибов специфично, тем самым нарушая целостность клеточных структур и порядок их деления.

Формы выпуска

Капсулы для приема внутрь, в каждой — 100 мг итраконалоза.

Упаковка

Двуцветные капсулы содержатся в алюминиевом блистере, по 4 или 15 капсул в одном блистере, по 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

Состав

Каждая капсула препарата Итраконазол содержит:

Действующего вещества — итраконалоза 0,1 г в виде гранул для растворения в кишечнике;

Вспомогательных веществ — сахарозы 0,207 г, гипромелозы 0,1472 г, еудрагита (Е 100) 0,0046 г, полиэтиленгликоль 20000;

В составе капсулы – желатин, титана диоксид (Е 171), эритрозин (Е 127), синий патентованный V (Е 131).

Способ применения и дозировка

Оптимальное время для приема ЛС — сразу после еды, капсулу нужно полностью проглотить и запить большим количеством воды, это обеспечит лучшее всасывание компонентов.

Дозы назначаются индивидуально и изменяются в зависимости от патологии и возбудителя. Согласно современным рекомендациям, показаны при локальных микозах, ограниченных определенной областью поражения кожи и слизистых, но не внутренних органов:

При вульвовагинальном кандидозе — назначается прием 2 капсул 2 раза в день, лечение на протяжении одного дня. Если терапевтический эффект не достигнут и симптомы не уменьшаются, обратитесь к лечащему врачу за коррекцией лечения с учетом стойких форм;
Отрубевидный лишай требует назначения 2 капсул 1 раз в день на протяжении 7 дней;
Паховый дерматомикоз — 1 капсула 1 раз в сутки, курс лечения составляет 15 дней;
Дерматофития туловища — 2 капсулы 1 раз в сутки, курс 7 дней;
Дерматофития стоп и кистей рук — 1 капсула 1 раз в сутки, эффективный курс лечения длится 30 дней;
Орофарингеальные кандидозы лечатся курсом в 15 дней по 1 приему 1 раз в сутки;
Онихомикозы лечатся дозой препарата 200 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки на протяжении 3 месяцев.

Системные микозы отличаются циркуляцией возбудителя в крови, что ведет к образованию очагов воспаления во внутренних органах. В таком случае грибок способен сопротивляться иммунному воздействию организма и размножаться во внутренней среде. Поэтому курс лечения длится гораздо дольше — минимум 1–4 недели. Это зависит от возбудителя:

Аспергиллез — лечится приемом 2 капсул 1 раз в день на протяжении 2– 5 месяцев. Возможно увеличение кратности до 2 раз в сутки;
Кандидоз — 2 капсулы 1 раз в день, курс лечения варьируется от 3 недель до 7 месяцев;
Криптококкоз (без признаков менингита) лечение включает 2 капсулы 1 раз в сутки, назначается от 2 месяцев до 1 года ежедневного приема;
Криптококковый менингит — требует более серьезного подхода и высокой дозировки в виде 4 капсул 1 раз в сутки на протяжении 2–12 месяцев;
Гистоплазмоз — от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 8 месяцев;
Споротрихоз — 100 мг 1 раз в день на протяжении 3 месяцев;
Паракокцидиоидомикоз, хромомикоз и бластомикоз — 100–200 мг 1 раз в сутки, курс лечения полгода.

Показания к применению

Прямым показанием к применению лекарственного средства выступают локальные и системные микозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями: вульвовагинальный кандидоз; дерматологические или офтальмологические грибковые заболевания — дерматомикоз, отрубевидный лишай, грибковый кератит; оральный кандидоз; онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами; системные микозы с тяжелым течением; системный аспергиллез или кандидоз, криптококкоз, включая криптококковый менингит (не является препаратом выбора, но назначается пациентам со скомпрометированной функцией иммунной системы, а также с грибковой патологией центральной нервной системы в случае неэффективности аналогов); гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидоз, бластомикоз и другие редко встречающиеся системные микозы.

Передозировка

Предполагается неспецифическое лечение патологического состояния, вызванного передозировкой. Показано промывание желудка, эвакуация желудочного содержимого, назначаются сорбенты. Не выводится при гемодиализе, что отрицает возможность быстрой детоксикации крови при отравлении. Специфического антидота не разработано.

Противопоказания

Риски и противопоказания должны учитываться лечащим врачом и клиническим фармацевтом перед назначением курса лекарственного средства в комбинациях.

Приобретенная гиперчувствительность к итраконазолу или другим компонентам лекарственного средства, наличие аллергических реакций после применения препарата в анамнезе;
Одновременное применение с итраконазолом субстратов цитохрома подсемейства CYP3A4, которые могут удлинять интервал QT на электрокардиограмме, таких как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилида, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин. Это может вызвать повышение концентрации указанных лекарственных средств в плазме крови, их накапливанию, что может сказаться на длине интервала QT и (изредка) привести к случаям трепетания-мерцания желудочков;
Применение с ингибиторами HMG-CoA редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4, такими как аторвастатин, ловастатин и симвастатин; триазолама, мидазолама; алкалоидов спорыньи, например дигидроэрготамина, эргометрина (эргоновин), эрготамина и метилэргометрина (метилергоновина); элетриптана; низолдипина;
Функциональная недостаточность желудочков сердца, их дисфункция, что проявляется застойной сердечной недостаточностью (если нет жизненных показаний к применению лекарства Итраконазол);
В период беременности и лактации, если потенциальный риск превышает ожидаемый терапевтический эффект для организма матери и плода.

Побочные действия

Побочные воздействия являются дозозависимыми, поэтому реакции могут появляться непредсказуемо, по системам и силе проявлений определенного симптома.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: периферическая нейропатия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение;

Со стороны сенсорных систем: тинит, потеря слуха, помутнение зрения, диплопия;

Со стороны дыхательной системы: отек легких, их просачивание кровью, одышка, кровохарканье, ринит, синусит;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная функциональная недостаточность застойного генеза;

Со стороны пищеварительного тракта: панкреатит, боль в эпигастральной области, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор, метеоризм или флатуленция, гепатит;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, светочувствительность, сыпь, крапивница, алопеция;

Аллергические реакции: ангионевротический отек, анафилактоидные и аллергические реакции, эритема, полиморфная сыпь, зуд;

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, поллакиурия, эректильная дисфункция;

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миопатия, миалгия, артралгия, оссалгия;

Изменения лабораторных показателей: гипокалиемия, гипертриглицеридемия, гипокальциемия, повышение уровней АЛТ и АСТ;

Инфекции: респираторные инфекции верхних дыхательных путей;

Общие нарушения: отечность, пастозность, повышение температуры.

Применение при беременности и кормлении грудью

Сообщается о случаях аномалий развития, которые возникают при применении данного ЛС женщиной во время беременности. Прием ведет к порокам развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомным аномалиям и множественным порокам внутриутробного развития плода. Патогенез такого эффекта не установлен.

Из-за возможного тератогенного эффекта препарат не применяется во время беременности и в период кормления грудью.

Фармакологическое действие

Итраконазол — производное триазола, который влияет на метаболизм бактериальной стенки, тем самым оказывая фунгицидное действие. Клинические исследования показали влияние Итраконазола на синтез эргостерола. Это сложный липид, который образует основную часть полупроницаемой мембраны грибной стенки. Угнетение синтеза эргостерола делает невозможным деление клеток и формирование полноценных мембран у уже существующих клеточных единиц, тем самым нарушая их клеточный цикл.

Был определен основной спектр действия лекарства Итраконалоз по отношению к патогенным и условно-патогенным грибкам семейств: дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton floccosum), дрожжей (Candida, включая C. Albicans, C. Glabrata, C. Krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum , Trichosporon, Geotrichum,), Aspergillus, Histoplasma , Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea, Cladosporium, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei и других разновидностей дрожжей и грибков.

Некоторые болезнетворные грибки рода Candida, в частности Krusei, Glabrata и Tropicalis, могут быть стойкими к лечению или показывать стойкую резистентность к воздействию активного вещества.

Зигомицеты Rhizopus, Rhizomucor, Mucor, Absidia, Fusarium, Scedosporium proliferanstа Scopulariopsis являются стойкими по отношению к Итраконазолу и требуют других препаратов для этиотропной терапии.

Возможно развитие устойчивости к ожидаемо чувствительным видам у пациентов, которые имеют сниженный иммунный статус или осложненный преморбидный фон.

Синонимы

Эти препараты имеют в составе схожие или идентичные активные компоненты, но отличаются ценой и вспомогательными веществами, условиями распределения. К аналогам Итраконазола относят: Итразол, Ирунин, Орунгал, Румикоз, Орунит, Кандитрал, Миконихол, Итрамикол, Текназол, Орунгамин.

Некоторые препараты-дженерики можно купить без рецепта.

Фармакокинетика

Итраконазол быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема нарастает в течение 3–5 часов. Биодоступность итраконазола составляет 55%, что является хорошим показателем в данной фармакологической группе. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при употреблении сразу после приема препарата высококалорийной пищи — с этим фактом связано наличие в способе применения обязательного условия о применении после еды.

Индекс связывания с белками крови составляет 99,8%, главной связывающей фракцией выступает альбумин. Лишь 0,2% итраконазола остается в виде химически свободного вещества. Концентрации в тканях легких, почек, печени, костей, желудка, селезенки и мышц были в 2–3 раза выше концентрации в плазме на момент измерения у всех испытуемых. Обладает тропностью к кожным покровам, поэтому эффективен при терапии дерматологических микозов.

Метаболизм и связывание происходит по большей мере. Одним из главных фармакологически активных метаболитов выступает гидроксиитраконазол. В процессе биологической трансформации концентрация гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем у итраконазола.

Ферменты системы микросомального окисления CYP3A4 выполняют большую часть метаболических превращений в метаболизме данного вещества. Утилизация 35% итраконазола происходит в виде неактивных метаболитов, около 54% выводится с калом.

Итраконазол способен аккумулироваться в плазме при ежедневном приеме с длительным курсом лечения. Об этом свидетельствуют значения максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC), которые в 5–7 раз выше, чем после однократного применения.

Взаимодействие с другими препаратами

Низкая концентрация соляной кислоты в желудке может снижать абсорбцию препарата, тем самым уменьшать его терапевтический эффект. Это может быть связано с приемом антацидов, антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы, поэтому такие комбинации противопоказаны как взаимно конкурирующие и неэффективные.

Одновременное применение с ингибиторами активности системы микросомального окисления CYP3A4 может увеличивать токсичность препарата, замедлять его выведение.

Действие блокаторов кальциевых каналов пролонгируется после приема Итраконазола.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом, ловастатином, пероральными формами мидазолама и триазолама. Усиливает и/или пролонгирует действие пероральных антикоагулянтов.

Лекарственная форма

Твердые желатиновые капсулы для перорального приема голубого, белого или розового цветов, содержат гранулы белого или почти белого цвета (гранулы подвержены растворению в оптимальной среде кишечника) сферической формы.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей, недоступном для детей месте при температуре, не превышающей +25°С.

Срок годности

При соблюдении всех условий хранения, указанных в инструкции, хранится до 3 лет.

Особые условия

В изолированных исследованиях отмечается возможность препарата влиять на фракцию выброса камер сердца, в частности левого желудочка. Это может иметь прогностическое значение у пациентов с патологией сердца, функциональной недостаточностью. Таким пациентам следует выбрать другой препарат.

Высокая гепатотоксичность не характерна для вещества, если только не использовать его в комбинациях с ингибиторами CYP3A4. Пациентам с патологией печени возможно назначение только под контролем лабораторных показателей ферментов печени, АЛТ и АСТ.

Следует с осторожностью принимать пациентам пожилого возраста, страдающим патологиями почек.

У больных с иммунодефицитами (нейтропенией, СПИДом) биодоступность будет другой, чем у людей с полноценной иммунной системой, что учитывается при расчете дозы.

Не рекомендуется принимать людям с непереносимостью фруктозы, галактозы.

Замедляет скорость реакций, поэтому не рекомендуется при управлении транспортным средством или агрегатами на производстве.

Итраконазол (орунгал) - эффективность, токсичность

Итраконазол (орунгал) — синтетическое производное триазола, липофильное соединение. Механизм действия такой же, как и других азоловых препаратов (см. флуконазол).

Спектр активности итраконазола (орунгала). Итраконазол активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, эндемичных возбудителей микозов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis), дерматофитов. Около 30 % штаммов С. krusei и С. glabrata (чаще) проявляют устойчивость к итраконазолу.

Неактивен в отношении зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), Fusarium spp. В процессе лечения итраконазолом описаны случаи появления приобретенной резистентности к препарату штаммов A. fumigatus.

Фармакокинетика итраконазола (орунгала). Итраконазол является липо-фильным соединением. Выпускается в капсулах, в виде суспензии, для внутривенного введения. Для всасывания итраконазола, используемого в капсулах, необходим достаточно высокий уровень кислотности желудочного содержимого, поскольку в кислой среде не растворимый в воде препарат превращается в хорошо растворимые гидрохлориды.

Биодоступность итраконазола в капсулах более высокая, если их принимать непосредственно после еды; при приеме натощак абсорбция не превышает 55 %. Подобное условие приема не требуется при использовании итраконазола в суспензии. Биодоступность итраконазола в суспензии (растворитель циклодекстрин) выше при приеме натощак. Период полувыведения составляет 20—30 ч, при длительном применении — до 40 ч.

Стабильно высокая концентрация итраконазола (пероральные формы) в крови отмечается через 1—2 нед регулярного приема препарата, возможна индивидульная вариабельность. Соединение с белками плазмы высокое — 99 %, следовательно, содержание итраконазола в жидкостях, например в цереброспинальной, низкое (

Наоборот, концентрация итраконазола в тканях (легкие, печень, костный мозг) превышает в 2—3 раза плазменные. Препарат способен накапливаться в эпидермисе, ногтевых пластинках, персистируя от 2 нед до 3 мес после окончания лечения.
При гемодиализе итраконазол не удаляется.

Итраконазол распадается в печени на неактивные метаболиты, хотя один из них — гидроксиитраконазол обладает антифунгальной активностью. Продукты распада выводятся как с мочой (35 %), так и с калом (3—18 %). Незначительное количество итраконазола экскретируется в неизмененном виде с мочой (

Токсичность итраконазола (орунгала). В большинстве случаев итраконазол переносится хорошо. Наиболее частые побочные эффекты: тошнота, дискомфорт в животе, запоры; к редким относят головную боль, головокружение, зуд, аллергическую сыпь. Может повышаться активность трансаминаз печени. В этой связи больным с патологией печени или имевшим в анамнезе токсическое повреждение печени, вызванное другими препаратами, итраконазол назначать не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальный успех от терапии итраконазолом превалирует. Во всех случаях терапии итраконазолом следует проводить мониторинг активности трансаминаз печени.

Взаимодействие итраконазола (орунгала). Итраконазол взаимодействует со многими лекарственными препаратами. Антациды, холинолитики, Н2-блокаторы снижают всасывание итраконазола. Рекомендуемый интервал между приемом итраконазола и указанными препаратами составляет 2 ч. Рифампицин, фенитоин снижают биодоступность итраконазола. Ритонавир, индинавир, кларитромицин повышают концентрацию итраконазола.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся с участием ферментов типа цитохром а₃: терфенадин, астемизол, цизаприд, мидазолам, триазолам, непрямые антикоагулянты, циклоспорин А, дигоксин, метилпреднизолон, хинидин, винкристин, такролимус — удлиняют действие итраконазола. Совместное назначение итраконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом не рекомендуется ввиду возможных нарушений сердечного ритма. При одновременном назначении с итраконазолом циклоспорина А, дигоксина необходимо исследовать в динамике концентрацию этих препаратов в крови, с антикоагулянтами группы кумарина надо проводить мониторинг протромбинового времени, с пероральными антидиабетическими препаратами надо чаще определять содержание сахара. Итраконазол потенцирует нейротоксический эффект винкристина. При появлении симптомов нейротоксичности итраконазол следует отменить.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Инструкция по применению Орунгал раствор 10 мг/мл 150 мл

Показания к применению Орунгал раствор 10 мг/мл 150 мл

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).

Способ применения и дозировка Орунгал раствор 10 мг/мл 150 мл

Внутрь. Принимать натощак, желательно отказаться от приема пищи как минимум в течение 1 часа после приема итраконазола. Раствором нужно прополоскать рот в течение 20 секунд и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой. Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода:200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю. Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:100-200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза в сутки на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней. Профилактика грибковых инфекций.Внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В ходе клинических исследований профилактическое лечение начинали непосредственно перед лечением цитостатиками и обычно за одну неделю до процедуры трансплантации. Прием препарата продолжают до восстановления числа иейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).Особые группы пациентов. Дети.Данные, о применении препарата для лечения детей ограничены. Применение препарата, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск. Профилактика грибковых инфекций: нет данных об эффективности применения препарата у детей с нейтропенией. Данные по безопасности итраконазола, применяемого в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки, ограничены. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще у детей, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных побочных явлений с приемом препарата точно не установлена. Пожилые пациенты.Данные о применении препарата для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При этом, при выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов, рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств. Нарушения функции печени.Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.Нарушения функции ночек.Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции почек ограничены, У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.

Противопоказания Орунгал раствор 10 мг/мл 150 мл

Гиперчувствительность, к итраконазолу или вспомогательными веществами;дефицит сазаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4, таких как: левацетилметадон, метадон;дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;галофантрин;астемизол, мизоластин, терфенадин;алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;иринотекан;лурасидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;ивабрадин, ранолазин;эплеренон;цизаприд;ловастатин, симвастатина, аторвастатин;колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.Беременность и грудное вскармливание.

Фармакологическое действие

Побочное действие Орунгал раствор 10 мг/мл 150 мл

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения, тромбоцитопения.Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидиые реакции.Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия,гипокалиемия, гипомагниемия.Нарушения психики: спутанность сознания.Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение, сонливость, тремор.Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.Нарушения со стороны дыхательной, системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.Нарушения со стороны почек и, мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи.Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Передозировка

Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.Лечение: Специфицеского антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Взаимодействие Орунгал раствор 10 мг/мл 150 мл

Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:Антибактериальные препараты: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин.Противовирусные средства: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир.Данные лекарственные препараты рекомендуется использовать с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффекта итраконазола, при возникновении необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови. Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с итраконазолом.Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать обмен лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием Р-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации в свою очередь может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных реакций данных лекарственных средств. Прием совместно с итраконазолом лекарственных средств, метабол изируемых изоферментом CYP3A4 и способных удлинять интервал QT на электрокардиограмме, может быть противопоказан, так как это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая аритмию по типу "пируэт" которая является потенциально опасным для жизни состоянием. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. Y пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Особые указания

Какие препараты наиболее эффективны для лечения грибковой инфекции ногтей?

Целью обзора был поиск наиболее эффективного противогрибкового препарата из числа принимаемых перорально (в виде таблеток) в течение как минимум шести недель. В исследованиях участвовали люди самых разных возрастов. Препараты сравнивались между собой и с плацебо (неактивным средством или вмешательством).

Актуальность

Грибковое поражение ногтей является широко распространенным заболеванием, имеет низкий риск развития осложнений и не несет серьезной угрозы для здоровья. Однако в случае тяжелого поражения оно негативно отражается на повседневной деятельности.

Препараты для приема внутрь, судя по всему, действуют быстрее и эффективнее, чем местное лечение. Существует три основных противогрибковых средства: гризеофульвин, препараты группы азолов (итраконазол, флуконазол, албаконазол, позаконазол, равуконазол) и тербинафин.

Мы хотели оценить два следующих основных исхода.

1. Выглядят ли ногти нормально после лечения (клиническое излечение)?
2. Отсутствуют ли грибы на микроскопическом уровне (микологическое излечение)?

Характеристика исследований

Мы нашли 48 исследований с 10 200 участниками обоих полов. Большинство участников были старше 18 лет, средний возраст составлял от 36 до 68 лет. Во включенных исследованиях три основные группы препаратов сравнивались между собой и с плацебо. Большинство исследований проводились в амбулаторных условиях в США и Европе. У участников инфекция локализовалась, в основном, под ногтями на ногах. В несколько исследований были включены особые группы пациентов – к примеру, страдающие диабетом. Во всех исследованиях, кроме одного, рассматривались поражения, вызванные дерматофитом – грибком, питающимся кератином. Продолжительность исследований составляла от 4 месяцев до 2 лет, в большинстве случаев – от 12 до 15 месяцев.

Основные результаты

Доказательства актуальны на октябрь 2016 года.

Мы нашли доказательства высокого качества в пользу эффективности тербинафина и азолов в сравнении с плацебо в отношении достижения нормального внешнего вида ногтей и излечения инфекции (т.е. отсутствия грибов на микроскопическом уровне). Тербинафин или азолы также могут предотвращать рецидивы инфекции в большей степени, чем плацебо (доказательства низкого качества). Вероятно, значимых отличий азолов и тербинафина от плацебо в плане нежелательных явлений не было (доказательства умеренного качества). Наиболее частыми нежелательными явлениями у участников, получавших тербинафин и азолы, были проблемы с желудком и головная боль.

Мы обнаружили, что тербинафин является, вероятно, более эффективным средством, чем азолы, в отношении достижения нормального внешнего вида ногтей и излечения инфекции (доказательства умеренного качества). Риск побочных эффектов был, вероятно, аналогичным при обоих вариантах лечения (доказательства умеренного качества); наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих группах были головная боль, вирусные инфекции и сыпь. Не было отмечено различий в частоте рецидивов (доказательства низкого качества).

Эффективность третьего препарата, гризеофульвина, была, вероятно, аналогичной эффективности азолов в отношении достижения нормального внешнего вида и излечения инфекции (доказательства умеренного качества), но меньшей, чем у тербинафина в отношении тех же исходов (доказательства низкого качества). Гризеофульвин вызывал больше побочных эффектов, чем два других варианта лечения (доказательства умеренного качества для сравнения с азолами и низкого – для сравнения с тербинафином). Наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих группах были проблемы с желудком и чувство слабости. Мы не уверены в эффективности гризеофульвина в сравнении с азолами в отношении влияния на частоту рецидивов; в исследованиях, в которых сравнивались тербинафин и гризеофульвин, данный исход не оценивался.

Качество доказательств

Качество доказательств относительно основных исходов (внешний вид и инфекция) было высоким или умеренным, за исключением сравнений гризеофульвина с тербинафином (низкое качество) и сочетания тербинафина с азолами с монотерапией тербинафином (очень низкое качество). Качество доказательств относительно побочных эффектов было, в основном, умеренным, однако в двух сравнениях качество доказательств по этому исходу было низким. Не во всех исследованиях оценивалась частота рецидивов, а имеющиеся доказательства имеют низкое или очень низкое качество. Ни в одном из исследований не сообщалось о качестве жизни участников. Во многих исследованиях имелись проблемы с дизайном: зачастую оставались неясными критерии распределения пациентов по группам лечения или же меры по сохранению в тайне от пациентов сведений об их принадлежности к той или иной группе лечения. Помимо этого, во многих исследованиях не применяли плацебо.

Библиотека

Как уже было сказано, достаточным основанием для назначения противоинфекционной терапии у больных с нейтропенией является повышение температуры. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев терапия начинается эмпирически, то есть до получения подтверждения инфекции бактерологическими методами. В лечении нейтропенической инфекции основная роль принадлежит антибиотикам широкого спектра действия. Обязательным является использование препаратов, направленных против опасных грамотрицательных возбудителей (синегнойная палочка), ввиду остроты и тяжести инфекционных осложнений, вызываемых этими патогенами. В последние годы большое внимание стали также уделять препаратам, способным уменьшить глубину и длительность нейтропении.

6.1 Применение комбинированной антибиотикотерапии

Исторически при лечении инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовались комбинации антибиотиков, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. Клиническое исследование группы нейтропенической инфекции EORTC IV показало статистически значимое преимущество комбинирования беталактама и аминогликозида при лечении грамотрицательной бактериемии [New Engl. J. Med. 1987, 317, 1692]. Аминогликозид, помимо усиления действия беталактама, помогает контролировать инфекцию при резистентности к последнему. Однако использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности и требует в ряде случаев дополнительной аппаратуры для мониторирования концентрации антибиотика в крови. В то же время клиническое преимущество таких комбинаций показано только при грамотрицательной бактериемии у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляет менее 5 %, по данным трех последних исследований EORTC. В остальных случаях эмпирическое назначение аминогликозида можно быстро прекратить.

Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим (Фортум, Тазицеф), имипенем (Тиенам), меропенем (Меронем), цефепим (Максипим), пиперациллин/тазобактам (Тазоцин), открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина [New Engl. J. Med. 1986, 315, 552]. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии имипенемом (76% и 72% соответственно) [Arch. Intern. Med. 1992, 152, 283]. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией [Antimicrob. Ag. Chemother. 1995, 40, 1108].

Несколько исследований проводилось с цефалоспоринами 4 генерации. Эффективность цефепима при сравнительных исследованиях оказалась не меньшей, чем у комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином [Am. J. Med. 1996, 100, Suppl 6a, 83]. В крупном многоцентровом контролируемом исследовании монотерапия цефепимом оказалась не менее эффективной, чем терапия имипенемом при лечении фебрильной нейтропении у больных лимфомами и солидными опухолями. В другом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом было не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином [Support. Care Cancer 1998, 6, 402].

Сравнимая действенность монотерапии и комбинации антибиотиков при лечении фебрильной нейтропении может объясняться изменением этиологической значимости различных микробов в последние годы. По данным 3 крупнейших последних исследований EORTC, грамположительная флора составила основную долю всех выделенных патогенов. В основном это были стафилококки. Стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В отличие от них инфекция, вызываемая стрептококками, может протекать молниеносно и быть жизненно опасной при отсутствии эффективного лечения. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение препаратов, наиболее активных в отношении этого возбудителя.

В цитируемых исследованиях многие эпизоды нейтропенической лихорадки возникали у пациентов с лимфомами и солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные лейкозами. У значительной части из них не удавалось выявить микробиологические или клинические признаки инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, была высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных. Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией (больные с лейкозами). У части из этих пациентов монотерапия может быть эффективной, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения.

6.3 Модифицирование первоначальной схемы противоинфекционной терапии

В этом случае, как правило, проводят модифицирование первоначальной схемы с учетом вероятности возбудителя. Частота грамположительной флоры, резистентной к антибиотикам первой линии терапии, достаточно высока. При отсутствии результатов бактериологического исследования к проводимой терапии добавляют гликопептиды (ванкомицин или тейкопланин), обладающие высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры. Эти препараты обычно не включают в первую линию терапии по двум причинам: во-первых, контролируемое исследование EORTC показало, что отсрочка назначения ванкомицина до оценки эффективности первой схемы терапии не ухудшает окончательных результатов лечения [J.Infect.Dis. 1991, 163, 951], а во-вторых, гликопептиды обладают определенной нефротоксичностью. В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют, в большинстве случаев, отложить начало применения гликопептидов до получения результатов бактериологических исследований или выявления неэффективности первой схемы.

Грибы являются следующей частой причиной инфекционных осложнений, требующей модифицирования первоначальной схемы лечения. По данным различных контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение Амфотерицина В (Фунгизон) позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов, лихорадящих на фоне антибиотикотерапии широкого спектра действия в течение 4-5 суток [Br. Med. J. 1986, 293, 406]. Токсичность Амфотерицина В существенна, и в последние годы для лечения нейтропенической лихорадки используют азоловые препараты (флуконазол и итраконазол). Недостатком эмпирического использования флуконазола (Дифлюкан) является отсутствие эффекта в отношении грибов рода Aspergillus. Итраконазол (Орунгал) обладает более широким спектром активности, однако он не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой является резистентность некоторых видов кандиды, развивающаяся при широком использовании азоловых препаратов. Поэтому в настоящее время, несмотря на определенную токсичность, основным препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций остается Амфотерицин В благодаря наиболее широкому спектру активности, проявляемой, в том числе в условиях нейтропении. В связи с высокой нефротоксичностью Амфотерицина В и плохой переносимостью у части больных (лихорадка, озноб, тошнота, рвота) предпринимались попытки создания его липосомальных форм, обладающих меньшей токсичностью и большей эффективностью за счет возможности введения более высоких доз. В контролируемом исследовании при лечении грибковой инфекции у больных с нейтропенией липосомальный амфотерицин В (Амбизом) оказался столь же эффективным, но значительно менее токсичным чем обычный амфотерицин В [Brit J Hemat 1997, 98, 711]. Пациенты, у которых при терапии амфотерицином В развивалась нефротоксичность, включая почечную недостаточность, могли успешно закончить лечение при переводе их на Амбизом [Drugs, 1998, 55, 585]. Это особенно важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить высокие дозы данного препарата.

6.4 Причины неэффективности модифицированной антибиотикотерапии

6.5 Противовирусная терапия.

Другие препараты, обладающие активностью в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса, являются несколько более токсичными, и их применение оговорено специальными показаниями или резистентностью к ацикловиру. Ганцикловир показал свою высокую эффективность при лечении ретинита и колита, вызываемого цитомегаловирусом. Данный препарат уменьшает репликацию вируса у пациентов, получивших трансплантацию костного мозга и имеющих цитомегаловирусную инфекцию. В то же время, применение ганцикловира значимо не увеличивает выживаемость этих больных. Сочетание ганцикловира с анти-ЦМВ глобулином может, по мнению некоторых авторов, давать лучшие результаты. Фоскарнет может эффективно использоваться при лечении ЦМВ инфекции, резистентной к ганцикловиру. Кроме того, данный препарат эффективен при лечении инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса, резистентного к ацикловиру.

6.6 Противопротозойное лечение.

При лечении острой инфекции ЦНС, вызываемой диссеминированным токсоплазмозом, применяется пириметамин и сульфадиазин. Данные препараты высоко эффективны в отношении тахизоитов, но они не предотвращают рецидивов заболевания при реактивации персистирующих цист-форм (брадизоитов). Клиндамицин относят к альтернативным препаратам, хотя для достижения эффективной пенетрации в ЦНС требуются его высокие дозы. Комбинация периметамина и клиндамицина оказалась достаточно высокоэффективной при лечении токсоплазменного энцефалита.

6.7 Длительность проведения противомикробной терапии.

Принципиальным показателем, определяющих длительность терапии, является содержание нейтрофилов в периферической крови. Если содержание этих клеток в крови превышает 0.5х109/л и у пациента нормальная температура, антибиотикотерапия может быть остановлена. Если пациент имеет нормальную температуру, но у него сохраняется нейтропения, то в этом случае некоторые специалисты рекомендуют продолжать введение антибиотиков весь период глубокой нейтропении. При этом увеличивается риск лекарственной токсичности и суперинфекции грибами и резистентными формами бактерий. Альтернативным подходом является прекращение антибиотикотерапии у клинически стабильных пациентов, не имеющих признаков инфекционных поражений при клинических и лабораторных исследованиях и у которых отмечается нормальная температура в течение 5-7 дней. Если антибиотикотерапия прекращается в период нейтропении, то необходимо постоянно наблюдать за пациентом и немедленно возобновлять лечение при возврате лихорадки или других признаков инфекции. Введение антибиотиков целесообразно продолжать при сохранении глубокой нейтропении (менее 0.1х109/л) или наличии выраженных мукозитов или нестабильности основных жизненных показателей (АД, ЧСС, ЧД, сознание).

Как уже отмечалось, добавление амфотерицина В при сохранении лихорадки и нейтропении на фоне антибиотикотерапии является принятым. В случае подтверждения системной грибковой инфекции длительность курса антигрибковой терапии определяется выделенным патогеном и распространенностью инфекции. В том же случае, когда грибковая инфекция не подтверждена, лечение им может быть остановлено через 2 недели, если нет признаков инфекции при рентгеновском исследовании грудной клетки и компьютерной томографии органов брюшной полости. В это же время может быть прекращено введение других антибиотиков.

если имеются трудно трактуемые фокусы поражения или
если больному необходимо назначить следующий курс химиотерапии.

По мнению некоторых специалистов назначение амфотерицина В может быть прекращено и значительно раньше - через 4 дня при отсутствии клинических признаков инфекции.

Для пациентов, у которых сохраняется лихорадка после увеличения числа нейтрофилов больше 0.5х109/л на фоне антибиотикотерапии широкого спектра действия, необходимо повторное исследование на предмет не диагностированной грибковой (хронический системный кандидоз, гистоплазмоз, трихоспориноз) или вирусной инфекции. Антибиотикотерапия может быть прекращена через 4-5 дней после восстановления содержания нейтрофилов крови более 0.5х109/л, если не найдены признаки инфекции даже при сохраняющейся лихорадке. Компьютерная томография брюшной полости часто позволяет выявить признаки системной грибковой инфекции. При восстановлении числа нейтрофилов грибковые фокусы поражений селезенки, печени и/или почек могут увеличиться и стать визуализируемыми.

Читайте также: