Клеточный противоопухолевый иммунитет

Обновлено: 23.04.2024

О том, что активный образ жизни полезен не только для фигуры, но и для физического и умственного здоровья в целом, не писал только ленивый. При этом малоизвестно, что физические упражнения показаны при одних из самых опасных и трудно излечимых заболеваниях – онкологических. Ученые исследуют молекулярные механизмы, связывающие спорт и противораковый иммунитет, чтобы использовать эти знания в лечении и профилактике онкозаболеваний

Никто не будет спорить, что движение – это жизнь. Умеренные физические нагрузки в первую очередь обеспечивают хорошее кровообращение, что полезно для всех органов. Но физическая активность оказывает и более специфическое действие: к примеру, она помогает улучшить память и даже понизить риск развития болезни Альцгеймера, стимулируя формирование в гиппокампе новых нейронов с помощью гормона ирисина.

Специалисты также знают, что физические нагрузки замедляют прогрессирование злокачественных опухолей у лабораторных животных, которые служат моделями рака. Что касается человека, то судя по статистическим данным, люди, отличающиеся высокой физической активностью, реже поражаются и чаще излечиваются от этой болезни.

Предполагается, что противораковые эффекты физических упражнений обусловлены, в частности, их прямым влиянием на состояние иммунной системы – в первую очередь, на содержание в крови цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), которые непосредственно участвуют в разрушении опухолевых клеток. Эта способность Т-клеток «распознавать» и убивать опухоль используется в современной иммунотерапии рака.

В принципе, уничтожение злокачественных клеток – это одна из «штатных» функций иммунной системы, однако они могут «ускользать» от нее разными способами, в том числе ослабляя противоопухолевый Т-клеточный ответ. А физические нагрузки могут этому воспрепятствовать.

Чтобы изучить механизм, лежащий в основе этого эффекта, группа ученых из Швеции, Италии и Великобритании использовали лабораторных мышей c прогрессирующими привитыми раковыми опухолями, часть из которых имела возможность регулярно тренироваться в «беговом колесе». Оказалось, что подобные упражнения действительно уменьшают рост опухоли, а величина этого снижения зависит от количества цитотоксических Т-клеток.

Изучив мышечные метаболиты, которые выбрасываются в кровь во время физических упражнений, исследователи обнаружили, что эффективность работы этих Т-клеток увеличивают соединения, связанные с обменом углеводов. В первую очередь это лактат (составная часть молочной кислоты), который накапливается в мышцах при интенсивной физической нагрузке – об этом свидетельствуют знакомая всем боль и жжение в мышечных тканях.

Уровень лактата во время физических нагрузок может увеличиваться в сто раз в скелетных мышцах, и в десять – в крови. Когда ученые ввели «нетренированным» мышам с раком лактат в дозе, соответствующей интенсивным нагрузкам, они зафиксировали рост числа цитотоксических Т-клеток в опухоли и замедление ее роста, что повысило выживаемость животных. Однако эффект от введения лактата был слабее, чем от упражнений.

Схожий результат был получен и при введении мышам, не занимавшимся физкультурой, уже «готовых» цитотоксических Т-клеток «спортсменов». Выживаемость у таких животных была выше по сравнению с контрольной группой, которой ввели Т-клетки от малоподвижных доноров.

Вывод ученых однозначен: физические нагрузки повышают шансы больных раком излечиться, а здоровых – не заболеть, изменяя метаболизм и улучшая противоопухолевую функцию иммунных клеток. И это дает основания рекомендовать такой простой, незатратный и безопасный способ активизации противоопухолевого иммунитета для профилактики и лечения онкологических заболеваний, который доступен даже в условиях самоизоляции.

противоопухолевый иммунитет

3. Гетерорганные опухолевые антигены и паранеопластический синдром.

4. Классификация опухолей в зависимости от чувствительности к иммунным механиз-

5. Иммунологический надзор за опухолевым ростом, понятие, основные теории.

6. Врожденный иммунитет и опухоли (NК, макрофаги).

7. Клеточный а даптивный иммунитет и опухоли (ЦТЛ, Th1).

8. Гуморальный адаптивный иммунитет и опухоли (В-лимфоциты, значение антител и циркулирующих иммунных комплексов).

9. Т-reg и их значение в опухолевом процессе.

10. LAК-клетки, понятие, способ получения, механизм действия.

На роль иммунной защиты в контроле опухолей указывают следующие данные (Цинкерна-

1.более 85% всех опухолей не лимфогемопоэтические, вне организованных лимфоидных тканях.

2. после хирургического удаления крупной первичной опухоли метостазы в лимфоузлах мо-

3. Антигенный набор опухолей стремится соответствовать неиммунному.

4. Опухолевые клетки синтезируют Цитокины подавляющие иммунный ответ.

Антигенные отличия злокачественно трансформированной клетки от нормальной – ключе-

вой вопрос иммунологии опухолей.

История. Л.А. Зильбер и его сотрудники (Г.А. Абелев) разработали методы выявления опу-

холеассоциированных антигенов и доказали существование антигенных отличий опухолевых кле-

ток от нормальных.

1. антигенные упрощения;

2. антигенная реверсия – ресинтез эмбриоспецифических антигенов;

3. антигенная дивергенция – появление антигенов, свойственных нормальной ткани, иной локализациигетерорганный.

1. Опухолеспецифические – уникальные антигены, синтезирующиеся только в неопластиче-

ских клетках и происходящие из собственного белка, в результате геномных мутаций.

Близки к ним – вирусные антигены.

А) Дифференцировочные антигены, т.е. антигены, соответствующие нормальной ткани на ранних этапах развития. Как разновидность – эмбриоспецифические (характерны для эмбрио-

нального периода развития)

Б) Гетероорганные – нормальные клеточные антигены, специфичны для других тканей. Воз-

никают в результате активации генов, «молчащих» в нормальной клетки. (Онконевральные - ней-

рональные белки эктопически синтезируемые клетками некоторых опухолей и могут вызывать специфические неврологические нарушения, получившие название - паранеопластический син-

дром); (раково-тестикулярные антигены – в норме синтезируются в яичках, сперматозоидах, тро-

В) амплифицированные – появляющиеся благодаря гиперэкспрессии соответствующих ге-

1. Опухолеспецифические мутантные антигены –распознаются организмом как «чужие». (уникальные и общие)

Уникальные опухолеспецифические АГ ассоциируются с благоприятным прогнозом для па-

циента. Мутантные антигены – специфичные мишени для иммунотерапии. Проблема - трудоем-

кость выявления. Сейчас создаются новые иммунотерапевтические стратегии конструирования в короткие сроки персонализированных вакцин.

Вирусные антигены – внедрение опухолеродного вируса в геном клетки человека приводит к потери контроля клеточной пролиферации.

Опухоли можно разделить на (Ковальчук Л.В., 2011):

1. Высокоиммуночувствительные (меланома, рак почки, мочевого пузыря).

2. Среднеиммуночувствительные (рак толстой кишки, лимфомы)

3. Низкоиммуночувствительные (рак молочной железы, рак легких)

Иммунологический надзор за опухолевым ростом – процесс, при котором врожденный и адаптивный иммунитет идентифицируют и элиминируют собственные клетки организма, которые подверглись трансформации.

Основные теории иммунологического надзора за опухолями:

1. Бернет Ф.М. (Нобелевская премия, 1960 г.) – Иммунологический надзор при новообразо-

ваниях: «Все опухоли антигены, Т-лимфоциты распознают опухолевые антигены и уничтожают». 2. Прен Р.Т. – Теория иммуностимуляции развития опухолей: «Иммунная система может и разрушать и стимулировать опухоль. Эффект иммунной системы на тканевые опухолевые мише-

ни является бифазным (стимуляция клеточного деления и роста, разрушение клеток и ингибиро-

Обе теории остаются не доказанными гипотезами.

Две линии защиты с различными характеристиками и функциями. Первая линия — врож-

денный (естественный, неспецифический) иммунитет реагирует на присутствие в организме чу-

жеродного начала, в том числе измененных (мутированных) клеток, которые могут служить по-

тенциальными источниками развития опухоли. Вторая линия — адаптивный (специфический)

иммунитет служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции (клона)

лимфоидных клеток, направленных на борьбу с развивающейся опухолью. В отличие от неспеци-

фического, адаптивный иммунитет обладает характерными свойствами: иммунологической памя-

тью по отношению к конкретному опухолевому фактору (антигену) и способностью к его распо-

знаванию (то есть специфичностью),— в результате чего формируется и поддерживается иммун-

ный ответ и, в конечном счете, разрушаются опухолевые клетки.

Действие первичного иммунитета постоянно защищает организм, но в ряде случаев его функции оказывается недостаточно: при увеличении количества мутантных клеток в связи с влиянием канцерогенов, при старении организма, стрессах, хронических воспалительных процес-

сах, болезнях, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами. В результате первая линия иммунной защиты оказывается прорванной, мутантная клетка получает возможность для некон-

тролируемого размножения и формирует злокачественную опухоль.

Теперь важно понять, в чем причина недостаточной эффективности второй линии защиты — специфического иммунитета. Во многом это связано со свойствами опухоли, которая образуется из тканей самого организма и потому не обладает достаточной степенью чужеродности, прису-

щей, например, микробным или вирусным факторам. Опухолевая клетка не содержит белков, ко-

торые не транскрибировались бы генетическим кодом организма. Отличие опухолевых антигенов состоит в том, что они присущи эмбриональным или незрелым клеткам и нехарактерны для кле-

ток взрослого человека. Этого может быть достаточно для распознавания опухолевой клетки, но

недостаточно для эффективного иммунного ответа. Данная закономерность доказана при иссле-

дованиях опухолей, удаленных хирургическим путем: клетки, примыкающие к опухоли лимфоуз-

лов или лимфоидные элементы, проникающие непосредственно в ткань опухоли, обладают наи-

более высокой цитотоксической активностью. Отсюда следует вывод, что организм реагирует на опухоль и пытается защищаться, но не в силах подавить развитие болезни.

Врожденный иммунитет и опухоли.

Натуральные киллеры или естественные киллеры (NK). На поверхности этих клеток присутствуют лектиновые рецепторы, которые распознают мембранные углеводные остатки, вы-

свобождаемые в трансформированных клетках. Но этого стимула недостаточно для активации

NК, так как на этих клетках присутствуют киллингингибирующие рецепторы, способные при взаимодействии МНСI отменять активность киллера. Поэтому NК проявляют свою активность против опухолевых клеток с измененным МНСI.

Макрофаги. Ассоциируются со всеми опухолями, способны не только убивать, но и под-

держивать их рост. Выделяют два вида макрофагов:

1. Классический макрофаг – обладают цитотоксическим эффектом против опухолевых кле-

ток с адсорбированными антителами, фагоцитируют остатки опухолевых клеток, разрушенных

2. Опухолеассоциированный макрофаг – под воздействием MIF (цитокин ингибирующий миграцию макрофагов) макрофаги теряют подвижность, но сохраняют способность синтезировать цитокины необходимые опухоли (факторы ангиогенеза, повышения проницаемости сосудов, тем самым облегчая процесс метастазирования).

Некроз злокачественных клеток в гипоксическом ядре опухоли, приводит к активации опу-

холеассоциированных макрофагов. Гипоксия и некроз могут активировать рекрутирование моно-

цитов в ткани и их переход в опухолеассоциированные макрофаги.

Адаптивный иммунитет и опухоли.

Главным элементом активной противоопухолевой защиты являются ЦТЛ (CD8 ) в рамках

клеточного цитотоксического иммунитета (если опухоль имеет опухолеспецифические антиге-

ны и измененный МНС II) за счет контактного цитолиза. Важно отметить, что ЦТЛ способны убить только несколько опухолевых клеток, после чего в нем истощаются запасы энергии и пер-

вует с некоторыми рецепторами опухоли (р55) инициируя апоптоз. Th1 так же синтезирую ин-

терферон-γ, который привлекает в очаг макрофаги и NК, блокирует ангиогенез, стимулирует син-

Гуморальный адаптивный иммунитет. Опухолеспецифические антигены способны рас-

познаваться В-лимфоцитами и выступать Т-зависимыми антигенами. Вырабатываются антитела к опухолевым антигенам, но при их адсорбции на мембране опухолевой клетки происходит слущи-

вание иммунного комплекса («феномен ящерицы»), что приводит к повышению циркулирующих иммунных комплексов и повышению вероятности иммунокомплексной патологии. Кроме того,

опухолевые антигены регулярно переходят в растворимые, связывая антитела на расстоянии от опухоли. Даже при адекватной адсорбции АТ на поверхности опухоли фоновой концентрации компонентов системы комплемента для активации по классическому пути недостаточно.

Т-reg (Freg, 2010): основные клетки, поддерживающие аутотолерантность к опухоли, коли-

чество соотносится с прогрессированием заболевания, продуцируют противовоспалительные ци-

токины (IL-10), ангиогенная роль (Blatner, 2012). Противоположные данные о роли в противоопу-

холевом иммунитете – свидетели или стимуляторы противоопухолевого роста.

Отдельно следует выделить LAК-клетки (лимфокин активированные клетки). Они проис-

ходят из нулевых лимфоцитов, что роднит с естественными киллерами, но не нуждаются в отсут-

ствии на клетки собственного МНСI. Получают их искусственным путем, при обработке культу-

ры больших гранулярных лимфоцитов IL-2. Роль естественных LAК в организме изучается.

Противоопухолевый иммунитет

• Доказательства существования
противоопухолевого иммунитета
• Антигены опухоли, понятие, классификация,
характеристика
• Механизмы противоопухолевого иммунитета
• Причины малой чужеродности опухолевых
клеток
• Современные подходы к иммунодиагностике и
иммунотерапии опухолей

3. Доказательства существования противоопухолевого иммунитета

Наличие специфических Т-эффекторов и антител
к антигенам опухолей;
Степень инфильтрации опухоли лимфоцитами
коррелирует с выживаемостью пациентов;
Подавление
иммунологической
реактивности
(радиация, цитостатики) увеличивает частоту
возникновения опухолей;
Заболеваемость раком увеличивается с возрастом,
т.е. параллельно с угасанием иммунологической
реактивности

4. Доказательства существования противоопухолевого иммунитета

У новорожденных животных в эксперименте с
незрелой иммунной системой экспериментальные
опухоли индуцируются легче, чем у взрослых особей
Лимфатические узлы,
дренирующие
области роста неметастазирующих
опухолей подвергаются гиперплазии,
аналогично узлам, отвечающим на
антигенное раздражение
Длительное
угнетение
иммунитета
иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца
повышает
частоту
возникновения
злокачественных опухолей.

Доказательство существования антигенов,
связанных с опухолью (Г.И. Абелев, Ю.С. Татаринов)
• Большинство опухолевых антигенов являются
нормальными продуктами генов организма
• В реализации противоопухолевого иммунитета
большое значение имеют опухолевые
трансплантационные антигены, наличие
которых на опухолевых клетках делает их
чувствительными к действию факторов
иммунной системы
(выделют опухоли иммунозависимые – вирусные, меланома,
рак почки, молочных желез и др.; иммунонезависимые
или слабозависимые – рак желудка, мелкоклеточный рак
легкого)

6. Антигены, ассоциированные с опухолями

• Вирусные – антигены вирусов, возбудителей опухоли
• Мутантные
–
продукты
мутантных
генов,
контролирующих в норме апоптоз клетки
• Эмбриональные – антигены, экспрессируемые в норме
только
в
эмбриональном
периоде
(некоторые
из
эмбриональных белков продолжают экспрессироваться в
семенниках - онкосеменниковые антигены)
• Дифференцировочные
–
органоспецифические
дифференцировочные антигены нормальных тканей (при
опухолях значительно возрастает их экпрессия, ведущая к
нарушению
аутотолерантности
и
развитию
паранеопластических процессов)
Кроме классических антигенов опухоли экспрессируют стрессорные
молекулы, кодируемые генами МНС1 класса, которые распознаются NK и
γδ Т-лимфоцитами

7. Онкогенные вирусы человека:

• Вирус Эпштейна-Барр
(лимфома Беркитта)
• Вирус папилломы человека
(карцинома шейки матки)
• Вирус гепатита В (гепатокарцинома)
• Саркома Капоши (ВГЧ-8)

Раково-эмбриональные антигены (РЭА) –
нормальные структуры тканей эмбриона,
репрессированные
в
процессе
их
дифференцировки и дерепрессированные в
процессе малигнизации.
Причина появления РЭА – реэкспрессия молчащих
генов, вызванная раковой трансформацией.
РЭА:
• α-фетопротеин
(первичный
рак
печени,
рак
предстательной железы);
• α2-ферроглобулин
(резко
возрастает
нейробластоме, тератоме и лейкозах)
при
• хорионический гонадотропин (трофобластические
опухоли матки, гонад)

9. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета Современная концепция иммунных взаимоотношений между опухолью и организмом «конце

Эффекторные механизмы противоопухолевого
иммунитета
Современная концепция иммунных взаимоотношений между
опухолью и организмом «концепция трех Е»
1. удаление (elimination) – успешная элиминация
трансформированных клеток и предотвращение
развития опухоли
2. равновесие (eguilibrium) – опухолевые клетки
избегают гибели под влиянием иммунных механизмов
(период равновесия между влиянием иммунной
системы и прогрессированием роста опухоли)
3. ускользание (escape) – прогрессирование роста
опухоли, ускользание из под контроля иммунной
системы

10. Стадии эффективного иммунного ответа на антигены опухолевой клетки

11. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета

Клеточные:
• естественные киллеры (NK-клетки)
• цитотоксические Т-лимфоциты – ключевые
клетки противоопухолевого иммунитета (механизм
действия – перфорин-гранзимовый контактный
цитолиз и Fas-зависимый апоптоз опухолевых клеток)
• CD4 лимфоциты (Th1) – инициация иммунного
воспаления→активация МФ →гибель опухолевой
клетки (нарушение кровотока, тромбозы)
• γδТ-клетки – прямой цитолиз опухолевой клетки

12. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета (эндогенные противоопухолевые факторы)

ИФН-γ:
- подавляет пролиферацию опухолевых клеток
(индукция апоптоза)
- индуцирует выработку опухолевыми и
стромальными клетками хемокинов, привлекающих
в опухоль Т-лимфоциты
- подавляет ангиогенез (усиление гибели опухолевых
клеток по механизму некроза)
- мощный активатор МФ и Th1 клеток,
необходимых для усиления противоопухолевого
иммунитета

13. Механизмы противоопухолевого иммунитета (основаны на Тh1-зависимом клеточном иммунном ответе, активирующем цитотоксические Т-лимфоциты, м

Механизмы противоопухолевого иммунитета
(основаны на Тh1-зависимом клеточном иммунном
ответе, активирующем цитотоксические Тлимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, NK и
NKT-клетки. Роль гуморального противоопухолевого
иммунитета невелика)
Стадии противоопухолевого иммунитета
(Специфические факторы, повреждающие опухолевые клетки)
• Распознавание опухолевых АГ АПК (дендритными и Мф) и
представление Тh (CD4)
• Активация Тh1 и представление АГ наивным CD8+ Тлимфоцитам
• Дифференцировка CD8+ Т-лимфоцитов в цитотоксические
CD8 клетки→разрушение опухолевых клеток

14. Механизмы избегания опухолью защитных иммунных реакций

Механизмы избегания опухолью защитных
иммунных реакций
Опухолевые клетки экспрессируют специфический
эпитоп на своей поверхности в большом
количестве, что обеспечивает успешную атаку
ЦТЛ
Опухолеассоциированный эпитоп не
экспрессируется опухолевой клеткой , что
позволяет ей избежать цитолитического
действия Т-киллера
Антитела к опухолевому антигену связываются с
ним, что защищает опухолевую клетку от ЦТЛ
Опухоль продуцирует блокирующие факторы –
супрессорные цитокины ПГ и др.,
предотвращающие распознавание и цитолиз
опухолевой клетки

15. Механизмы избегания опухолью защитных иммунных реакций

16. Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - “антигенная альтерация”

Антигенное
упрощение
утрата
изоантигенов и
снижение синтеза других
антигенов.
Антигенная дивергенция - приобретение
данной
опухолевой
тканью
некоторых
антигенов, которые свойственны другим
тканям.
Реверсия антигенов - появление антигенов,
существовавших
в
данной
ткани
в
эмбриональном периоде.

17. Особенности изменения поверхности опухолевых клеток

• потеря органоспецифических антигенов;
• уменьшение экспрессии (вплоть до полного
отсутствия) антигенов МНС I класса;
• наличие гетерогенных антигенов;
• РЭА ;
• сиаломуциновое
покрытие
антигенов
опухоли
(гликокаликс)
маскировка
антигенов опухоли инертными веществами;
• низкая
концентрация
поверхностных
рецепторов и антигенов.

Факторы,
участвующие в развитии опухоли
1.
Антибластомные
2.
Иммунорезистентности опухоли
3.
Пробластомные, подавляющие иммунитет
4.
Пробластомные, усиливающие рост опухоли

19. Антибластомные иммунные факторы (факторы нормального иммунного ответа на появление опухолевой ткани)

I. Клеточные
Т- киллеры
ЕК- и К-клетки
активированные макрофаги
II. Гуморальные
специфические антитела
интерлейкин 1
интерлейкин 2
фактор некроза опухолей (ФНО)
интерфероны

20. Факторы иммунорезистентности опухоли

(позволяют ускользать развивающейся опухоли от
иммунного надзора)
• Слабая иммуногенность опухолевых АГ
• Постоянная модификация АГ опухоли
• Селекция иммунологически устойчивых клеток
• Потеря экспрессии АГ HLA 1 класса
• Выделение растворимых опухолевых АГ
• Экспрессия на поверхности опухолевых клеток
рецепторов к ростовым факторам
• Приобретение резистентности к апоптозу
(потеря рецепторов к ФНО, экспрессия FasL)
• Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10,
ФНО

Пробластоматозные факторы,
подавляющие иммунитет
(продуцируются растущей опухолью, направлены
подавление иммунитета, усиливают рост опухоли)
на
Супрессивные вещества, продуцируемые
лимфоцитами и макрофагами
Блокирующие антитела
Циркулирующие иммунные комплексы
Простагландины ПГЕ2
ИЛ-10
Трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β)
(подавляет синтез ИЛ-12, созревание Т-киллеров,
экспрессию рецепторов к цитокинам)

Пробластоматозные факторы,
усиливающие рост опухоли
• Фактор роста опухоли, продуцируемый
макрофагами
• ИЛ-2
• ИЛ-6
• ИФН-γ
• Фактор роста сосудистого эндотелия
• Иммунодефицитное состояние (нарушение
созревания Т-киллеров, нарушение функции
АПК)

23. Специфические АГ, выявляемые у больных определенным видом опухоли

(синтезируются опухолевой клеткой, экспрессируются на ее
поверхности, часть из них попадают в кровоток)
Опухолевый АГ
•Простатический
специфический АГ
(PSA)
•АГ
плоскоклеточного
рака (SCC)
•СА-19-9
•СА-125
•СА-15-3
Патология
Рак предстательной железы
Плоскоклеточный рак легкого,
пищевода, прямой кишки
Рак поджелудочной железы
Рак яичников
Рак молочной железы

24. Опухолеэмбриональные антигены

Опухолевый АГ
•Альфа-фетопротеин
Патология
Первичный рак печени, опухоли
яичников, рак предстательной
железы, цирроз печени
Рак толстой кишки,
•Раковоэмбриональный поджелудочной железы и др.
•Бета-хорионический
гонадотропин
Трофобластические опухоли
матки, яичников, яичек

25. Особенности иммунотерапии больных с онкопатологией

Воздействие на иммунную систему больного с
целью иммунореабилитации
• До операции: иммуномониторинг (определение
иммунного статуса и наличия специфического
опухолевого АГ), назначение иммуномодуляторов
широкого спектра действия.
• После операции и химиорадиотерапии:
иммуномониторинг (определение ИЛ-10, ИЛ-6),
детоксикация (плазмаферез, энтеросорбция),
назначение иммуномодуляторов длительными
курсами под контролем иммунограммы.

26. Иммунотерапия опухолей

(Впервые применена американским ученым Розенбергом)
1. Использование препаратов цитокинов (ИЛ-2,
ИФН; их комбинаций ИЛ-2 + ИФН-γ)
2. Использование иммуноцитов (ЛАК, ЛАК +
цитокины), лимфоцитов, инфильтрирующих
опухоль
3. Использование цитокинов в комбинации с
цитостатиками
4. Аппликационное применение ЛАК с малыми
дозами цитокинов
Эффективность иммунотерапии доказана при меланоме, раке
почки, прямой кишки, яичника, глиоме, саркоме мягких тканей.

27. Классификация видов иммунотерапии злокачественных опухолей

Виды иммунотерапии
Методы иммунотерапии
Активная
иммунотерапия
1.Вакцинотерапия.
2.Использование моноклональных антител
Пассивная
иммунотерапия
1. Клеточная:
• LAK-терапия
• TIL-терапия
• Терапия сенсибилизированными лимфоцитами
• Терапия с использованием дендритных клеток
2. Цитокинотерапия:
IL-2, 4, 10, 12; TNF-α, IFN-α, IFN-γ
Генная терапия
1.Введение генов апоптоза (р53, ВАХ)
2. Введение интерлейкиновых генов (IL-2)
3. Введение генов костимулирующих молекул (В7)
4. Введение генов главного комплекса
гистосовместимости (МНС)
Иммунотерапия в
сочетании с
химиотерапией или
дифференцировочной
терапией.
1.IFN-α + IL-2 + химиопрепарат
2. IFN-α + IL-2 + производные 13-цисретиноевой
кислоты (изотретиноин)

28. Карцинома плоскоклеточная

29. Базалиома (базально-клеточный рак), изъязвленная

30. Рак соска молочной железы (Педжета)

31. Карцинома плоскоклеточная

32. Литература:

• 1. Хаитов Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед
Вузов.- М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011.- 311 с.
• 2. Хаитов Р.М. Иммунология. Норма и патология: учеб.
для студентов мед Вузов и ун-тов.- М.: Медицина,
2010.- 750 с.
• 3. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин.- М.:
ГЕОТАР-Медиа, 2010.- 752 с.
• 4. Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и
аллергология с основами общей иммунололгии:
учебник. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011.- 640 с.

Ответ организма на развитие опухоли

В большинстве случаев гуморальный ответ не может воспрепятствовать росту опухоли. Однако, эффекторные клетки, такие как Т-лимфоциты, макрофаги и естественные киллеры, обладают относительно высокой способностью уничтожать опухолевые клетки. Активность эффекторных клеток индуцируется клетками, презентирующими опухолевые специфические антигены (ОСА) или опухолеассоциированные антигены (ОАА) на своей поверхности (эти клетки называют антиген-презентирующими клетками), и поддерживается цитокинами Цитокины Иммунная система состоит из клеточных компонентов и молекулярных компонентов, которые работают совместно с целью уничтожения антигенов (АГ). (См. также Обзор иммунной системы (Overview of the. Прочитайте дополнительные сведения (напр., интерлейкинами, интерферонами). Несмотря на активность эффекторных клеток, иммунный ответ организма может быть недостаточен для контроля возникновения и роста опухоли.

Клеточный иммунитет

Т-лимфоциты – основные клетки, ответственные за непосредственное распознавание и уничтожение опухолевых клеток. Они осуществляют иммунологический надзор, затем пролиферируют и разрушают недавно трансформированные опухолевые клетки после распознавания ОАА. Т-клеточный ответ на формирование опухоли регулируется другими клетками иммунной системы; некоторым клеткам необходимо присутствие гуморальных антител против опухолевых клеток (антител-зависимая клеточная цитотоксичность) для инициации взаимодействий, приводящих к гибели опухолевых клеток. Напротив, супрессорные Т-лимфоциты подавляют иммунный ответ против развития опухоли.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают антигены на клетках-мишенях и лизируют эти клетки. Эти антигены могут представлять собой белки клеточной мембраны или внутриклеточные белки (например, ОАА), которые экспрессируются на поверхность в комбинации с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Опухоль-специфические ЦТЛ были обнаружены при

Естественные киллеры (NK) – это еще одна популяция эффекторных клеток, обладающих активностью против опухолевых клеток. В отличие от ЦТЛ, NK-клетки не имеют рецепторов к антигенам, но все равно способны распознавать нормальные клетки, инфицированные вирусом, или опухолевые клетки. Их активность против опухолевых клеток названа естественной, поскольку не индуцируется никаким специфическим антигеном. Механизм, по которому NK-клетки различают нормальные и ненормальные клетки, в настоящее время исследуется. Существуют свидетельства того, что молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости на поверхности нормальных клеток могут ингибировать активность NK-клеток и препятствовать лизису. Таким образом, сниженный уровень экспрессии молекул класса I, характерный для многих опухолевых клеток, может способствовать активации NK-клеток и последующему лизису опухолевых клеток.

Натуральные Т- киллеры (NKT) являются специализированными CD1d-рестриктированными Т-лимфоцитами, которые распознают липидные антигены. После стимуляции NKT-клетки активируют иммунные клетки как врожденного, так и приобретенного звеньев иммунитета в микроокружении опухоли. NKT-клетки являются врожденными Т-лимфоцитами, которые быстро реагируют на антигенную стимуляцию и незамедлительно продуцируют большое количество цитокинов и хемокинов.

Макрофаги, активированные комбинацией факторов, включая лимфокины (растворимые факторы, синтезируемые Т-лимфоцитами) и интерферон, могут уничтожать специфические опухолевые клетки. Они менее эффективны, чем цитотоксический механизм, опосредованный Т-клетками. При определенных условиях макрофаги могут презентировать ОАА Т-клеткам и стимулировать опухоль-специфичный иммунный ответ. Существует по крайней мере 2 поляризованных состояния опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM):

клетки ТАМ-1 (M1) помогают Т-клеткам уничтожать опухоли

клетки ТАМ-2 (М2) способствуют опухолевой толерантности

Считается, что M1 и M2 существуют в недифференцированном состоянии до тех пор, пока не произойдет поляризация на два фенотипа: M1 и M2. Такая поляризация может изменяться с течением времени и зависит от их локализации внутри опухоли (более или менее гипоксические области), стадии и типа рака, и предшествующего лечения

Дендритные клетки – это специальные антиген-презентирующие клетки, присутствующие в барьерных тканях (например, в коже, лимфоузлах). Они играют основную роль в инициации опухоль-специфичного иммунного ответа. Эти клетки поглощают опухоль-ассоциированные белки, перерабатывают их и презентируют ОАА Т-клеткам для стимуляции ответа ЦТЛ против опухолевых клеток. Несколько классов дендритных клеток могут способствовать росту или подавлению опухоли.

Лимфокины синтезируются в иммунных клетках и стимулируют рост или индуцируют активность других иммунных клеток. К ним относятся интерлейкин-2 (IL-2), также известный как фактор роста Т-лимфоцитов, и интерфероны. ИЛ-2 синтезируется дендритными клетками и специфически активирует ЦТЛ, таким образом, усиливая противоопухолевый иммунный ответ.

Регуляторные Т-клетки в норме присутствуют в организме и препятствуют развитию аутоиммунных реакций. Они вырабатываются в активную фазу иммунного ответа на патогены и ограничивают мощные иммунные ответы, которые могли бы повредить здоровым клеткам организма. Накопление этих клеток в опухоли ингибирует противоопухолевый иммунный ответ.

Миелоид-зависимые супрессорные клетки представляют собой незрелые миелоидные клетки и их предшественники. Количество этих клеток увеличивается при раке, а также при наличии воспаления и инфекции. Клетки обладают мощной иммуносупрессивной активностью. Известно два вида данных клеток:

Супрессорные клетки миелоидного происхождения в большом количестве накапливаются в опухоли и прогнозируют плохие клинические результаты при различных видах рака.

Гуморальный иммунитет

В отличие от Т-клеточного цитотоксического иммунного ответа, гуморальные антитела не обеспечивают существенной защиты против опухолевого роста. Большинство антител не может распознать ОАА. Вне зависимости от этого, гуморальные антитела, реагирующие in vitro с опухолевыми клетками, были обнаружены в сыворотке крови пациентов с различными типами опухолей, включая

Карциномы желудочно-кишечного тракта

Действие цитотоксических антител направлено против поверхностных антигенов опухолевых клеток. Эти антитела могут проявлять противоопухолевые эффекты, посредством комплементарного связывания или действуя как метка для Т-клеток, которые разрушают опухолевые клетки (антител-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность). Другая популяция гуморальных антител, называемых усиливающими антителами (блокирующими антителами), может скорее даже способствовать росту опухоли, чем подавлять его. Механизмы развития и относительная значимость такого иммунологического усиления пока не установлены. В настоящее время исследуются антитела, которые доставляют конъюгированные токсины к опухолевым клеткам для селективного воздействия на них.

Несостоятельность защитных сил организма

Хотя многие опухолевые клетки элиминируются иммунной системой из организма (и поэтому никогда не обнаруживаются), другие продолжают расти, несмотря на наличие ОАА. Предложено несколько механизмов, объясняющих недостаточный ответ организма на ОАА, в т ч:

Специфическая иммунологическая толерантность к ОАА в процессе взаимодействия антиген-презентирующих клеток и супрессорных Т-лимфоцитов, возможно, вторичная по отношению к пренатальной экспозиции антигена

Подавление иммунного ответа химическими, физическими или вирусными агентами (например, разрушение Т-хелперов под воздействием вируса иммунодефицита человека [ВИЧ])

Подавление иммунного ответа цитотоксическими лекарственными препаратами или радиацией

Подавление иммунного ответа самой опухолью посредством различных сложных и в большинстве своем неописанных механизмов, которые влекут за собой различные нарушения, в т. ч. ослабление функции Т-клеток, В-клеток и антиген-презентирующих клеток, снижение продукции IL-2, генерация истощенных Т-клеток и увеличение количества циркулирующих растворимых рецепторов IL-2 (которые связывают и, таким образом, инактивируют IL-2)

Наличие и активность TAM-2 (M2) поляризованных клеток, миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток, способствующих развитию опухолевой толерантности

Возможности современной иммунотерапии

Иммунотерапия, вопреки расхожему мнению, - один из самых старых методов лечения злокачественных опухолей, ему уже более 100 лет. Первое лекарственное лечение, которое описано в медицинской литературе, было сделано в конце 19 века, когда впервые для лечения злокачественной опухоли предложили использовать один из методов – токсин Coley, который мы бы сегодня отнесли к иммунотерапии.

За 100 лет истории изучения иммунной системы, наше представление о самой работе этого органа существенно изменялись. Изначально ученые предполагали, что иммунная система - это такая система, которая должна нас защищать от внутренних и внешних врагов, используя все силы и возможности, которые есть у нее в арсенале. Это три отдельных звена - неспецифическое звено, гуморальный иммунитет и клеточный иммунитет, которые вместе обеспечивают защиту организма, как три богатыря в русских сказках. Такое представление бытовало довольно долго, однако, чем больше изучали иммунную систему, тем больше понимали, что это значительно более сложно устроенная система, там очень много механизмов.

Компоненты иммунной системы:

Эффекторы (специфические и неспецифические) - те клетки, которые непосредственно выполняют роль защиты, которые должны убить опухолевые клетки. Их можно сравнить с солдатами. Как у солдат есть армия, сепцназ, милиция, так и у иммунной системы есть более и менее специализированные клетки, но их главная задача - уничтожать врага, в том числе - опухолевые клетки.
Регуляторы – клетки-«чиновники», которые определяют, кому работать, что делать, как и когда. С работой этих регуляторных механизмов связаны последние успехи и прорывы онкоиммунологии. Мы научились влиять на регуляторы и давать возможность иммунной системе работать так, как она должна.
Антиген-презентирующие клетки - своего рода учителя, которые обучают иммунную систему и обеспечивают активность специфических эффекторов, которые наиболее узко направлены. Эти клетки указывают иммунной системе, против кого бороться, показывают, кто друг, а кто враг. Эти клетки очень важны, именно потому, что они обеспечивают такое распознавание.

Почему иммунная система не срабатывает при злокачественной опухоли?

Во-первых - опухоль может маскироваться от иммунной системы. На ней могут быть слабые антигены, это те молекулы, которые иммунная система может распознать, тот маркер, на основании которого система решает хорошая это клетка или плохая, убить ее или поддержать.

Опухолевая клетка учится защищаться от антигенов, иммунная система может их плохо распознавать. К сожалению, часто в опухолевой клетке используются те сам антигены, которые есть во всех других тканях, иммунная система в норме приучена не реагировать на них. Соответственно не будет противоопухолевого иммунного ответа.

То есть опухоль использует некоторые элементы маскировки, как бы предъявляет иммунной системе фальшивый паспорт, что она «своя».

Безусловно, есть связанная с опухолевыми процессами иммунная супрессия, чтобы расти, опухоль должна подавить иммунную систему. У опухоли есть регуляторные вещества, которые она секретирует в кровь, которыми она отображает стоп сигнал на поверхности клетки. Иммунная система, даже если видит опухолевые клетки, то клетки-«солдаты», которые должны убить опухоль, могут прийти к ней и получить сигнал, что этого делать не надо.

Методы иммунотерапии

Вакцинотерапия
С помощью вакцинотерапии мы можем обучить иммунную систему бороться с опухолевыми клетками. Как правило, это происходит «в пробирке», вне организма, т.е. вне влияния подавляющих действий опухоли. Мы можем обучить иммунные клетки больного распознавать опухоль или ее отдельные части. Потом эти обученные клетки возвращаются в организм и работают: они активируют имунную систему и нацеливают ее на опухоль.
Цитокины
Другой метод – цитокины, своего рода стимуляторы, допинг для иммунной системы. Если мы введем цитокины, мы можем ускорить и улучшить функции иммунной системы. Однако мы не всегда знаем, какая функция будет усилена. Если в организме есть противоопухолевый иммунный ответ, мы его активируем. Проблема истощения иммунных клеток решится, они получат силы, чтобы реализовать противоопухолевый иммунный ответ. Если же иммунная система, наоборот, защищает опухоль от организма, дает ей расти, то мы можем усилить эту функцию.
Антитела
Мы можем заменить часть функций иммунной системы, использовать антитела - такие молекулы, которые распознают конкретный белок, и даже часть белка, на опухолевой клетке. Таким образом иммунная система получает своего рода маркер. По антителу она может найти опухолевую клетку и уничтожить ее. Это один из первых методов иммунотерапии который дал прогресс в этой области. Благодаря ему появилось понятие таргетной терапии. На сегодняшний день в онкологии используется множество моноклональных антител, это современные препараты такие как Мабтера, Герцептин, которые успешно применяются при раке молочной железы. К сожалению, ограничение этого метода - именно целенаправленность. Опухоль меняется в процессе своего развития. Ее клетки могут научиться обходится без мишени или объяснить иммунной системе, что их не надо атаковать.
Эффекторные клетки
Другая замена функций иммунной системы – использование искусственно созданных или специально выращенных эффекторных клеток. Они запрограммированы уничтожать определенную опухоль. В организме они могут найти и обезвредить опухолевые клетки. Но этот метод, как и антитела, очень узко направлен. Кроме того, не всегда удается длительно сохранять такие клетки у пациента.
Ингибиторы сигнальных молекул
Наибольший успех, которого мы сегодня достигли, связан с применением ингибиторов сигнальных молекул. Это молекулы, которые останавливают стоп-сигнал в иммунной системе. Когда опухолевые клетки пытаются защититься с помощью активации таких стоп-сигналов, мы их можем отключить. Иммунная система продолжит атаковать опухолевую клетку, невзирая на то, какие сигналы она получает.
Этот метод позволил нам достигнуть значительного прогресса в лечении меланомы кожи, рака легкого, почечно-клеточного рака и других.

Опухоли головы, шеи, лимфопролиферативные заболевания, рак молочной железы, колоректальный рак - современная иммунотерапия без моноклональных антител в этих опухолях практически немыслима.

Новые методы терапии тоже входят в широкую клиническую практику. Активно изучаются различные методы вакцинотерапии, методы замещения функций иммунной системы, это генетически модифицированные эффекторные клетки. Таким образом на сегодняшний день иммунотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения злокачественных опухолей.

Практически любой метод лечения при злокачественном процессе, так или иначе, затрагивает иммунную систему. И дает возможность иммунной системе сработать и вызвать длительный, продолжительный иммунный ответ. Сегодня вопрос излечения, даже на распространенной стадии процесса - это уже не фантастика а реальность, которой возможно удастся достичь очень скоро. Безусловно, наибольшую эффективность мы можем получить, когда комбинируем различные методы терапии.

На диаграмме «Взаимодействия различных методов противоопухолевого лечения» представлены возможные комбинации отдельных методов терапии, при этом зеленым отмечены комбинации с доказанной эффективностью, а красным – сочетания методов, изучающихся в настоящее время.

Мы знаем, что модуляторы иммунологического синапса и цитокины хорошо сочетаются и с химиотерапией, и с хирургическим лечением. Мы активно используем лучевую терапию как один из компонентов иммунотерапевтического подхода к лечению. Мы используем различные ингибиторы тирозинкиназ, которые также работают для иммунной системы. Мы используем адоптивную клиническую терапию, то есть заместительную иммунотерапию.

Иммунотерапия на сегодняшний день это один из основных методов системной терапии злокачественных опухолей. Комплексный подход и индивидуализация лечения в дальнейшем обеспечит еще большую эффективность этого вида терапии.

Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова

Читайте также: