Конгенитальная амавротическая идиотия. Муколипидоз
Обновлено: 24.04.2024
Конгенитальная амавротическая идиотия. Муколипидоз
Нейровисцеральный GM3-ганглиозидоз, ферментный дефект неизвестен. Характеризуется длительным течением, прогрессирующим снижением зрения, спленомегалией и лимфаденопатией. При гистологическом исследовании во внутренних органах обнаруживают «пенистые» клетки, похожие на клетки Ниманна — Пика. Однако в отличие от болезни Ниманна — Пика в клетках откладываются ганглиозиды-GМ3 и GM2, а сфипгомиелин не откладывается, отсутствует макулярное вишнево-красное пятно.
Конгенитальная амавротическая идиотия — ганглиозидоз GD3 (дисиалодигексозид ганглиозидоз). Встречается исключительно редко. Ферментный дефект не выяснен. Биохимический характер отложений в тканях недостаточно ясен. Симптомы болезни констатируются тотчас же после рождения (аритмичное дыхание, цианоз, отсутствие рефлекса сосания и дисфагия). Наблюдаются судороги. Вишнево-красное пятно на глазном дне отсутствует, имеется атрофия зрительного нерва.
Смерть наступает в первые месяцы жизни. Макроскопически: атрофия больших полушарий и мозжечка, гидроцефалия с образованием в области истонченной коры кистозных полостей. Гистологически мозг незрелый (фетопатия), клетки коры разбухшие, содержат продукты накопления. Имеются указания па наличие судано-фильных «пенистых» клеток в селезенке, печени, легких, тимусе, почках и надпочечниках, что свидетельствует о генерализованном процессе.
В нейронах мозга ШИК-позитивное, суданофильное вещество. При биохимическом анализе в мозге обнаруживаются аномальные ганглиозиды GD3.
Муколипидоз — GM1-ганглиозидоз. При этом виде ганглиозидоза накапливаются не только ганглиозиды GM1, но и мукополисахариды, прежде всего кератансульфат, выделяющийся с мочой, поэтому ганглиозидозы GM1 занимают промежуточное место между ганглиозидозами и мукополисахаридозами [Gafhmann H. et al., 1976]. Ферментный дефект имеется в системе А, В и С-фракций галактозидазы. Эти данные послужили поводом для выделения в 1970 г. самостоятельного вида тезаурисмоза, названного муколипидозом. Муколипидоз с нарушением обмена ганглиозидов GM1 известен в настоящее время в виде двух типов с определенными ферментными дефектами.
Генерализованный GM1-ганглиозидоз тип I с псевдогурлера синдромом. В 1964 г. описан Landig под названием семейного нейровисцерального липидоза. В 1965 г. O'Brien показал, что при этом ганглиозидозе накапливаются именно ганглиозиды GM1. Ферментный дефект заключается в полном отсутствии всех фракций А, В и С галактозидазы. Болезнь начинается с рождения, быстро прогрессируют церебральные нарушения, которые приводят к смерти в первые 2 года жизни. Имеются изменения со стороны скелета, сходные с синдромом Гурлер (грубые черты лица, гипертрофия нижней челюсти, люмбальный кифосколиоз, гипертрофия эпифизарных хрящей).
Кроме того, наблюдается гепато- и спленомегалия. Гистологически в ганглиозных клетках определяется шик-позитивный и судапофильный материал с последующей гибелью нейронов и развитием глиоза мозга.
В печени, селезенке, тимусе, лимфатических узлах, костном мозге эпителий почечных канальцев обнаруживаются «пенистые» суданофильные клетки. При электронно-микроскопическом исследовании в нейронах и олигодендроцитах обнаруживают осмиофильные тельца с ламеллярными и гранулярными компонентами, расширение цитоплазматической сети и околоядерных пространств, выполненных оптически-плотными тельцами. Биохимически удалось показать, что количество ганглиозида GM1 в мозге увеличивается в 20—30 раз против нормы, возрастает также содержание GM2-ганглиозидов и кератансульфата.
Ювенильная форма GM1-ганглиозидоза тип 2. Ферментный дефект имеется со стороны фракции В и С бета-галактозидазы. Болезнь начинается с конца первого года жизни с явлений атаксии, прогрессирует деменция, потеря зрения и потеря моторной деятельности. Смерть наступает в 3—8 лет. Изменения скелета определяются только при рентгенографии («клювы» внизу тел поясничных позвонков). Гепато- и спленомегалии не бывает. Гистологически в отличие от других ганглиозидозов преобладает поражение нейронов мозжечка с последующим глиозом. В мозге содержание ганглиозида GM1 увеличено в 10 раз по сравнению с нормой.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Конгенитальная амавротическая идиотия. Муколипидоз
Многие авторы относят это заболевание к тяжелым формам олигофрении. Однако в отличие от олигофрении это страдание может манифестировать не только в первые месяцы жизни, но и в подростковом и даже зрелом возрасте. В последнем случае правильнее говорить не об идиотии (т. е. врожденном слабоумии), а о поздних формах амавротического (приобретенного) слабоумия
Это сравнительно редкое, прогрессирующее семейное заболевание, оно проявляется нарастающим распадом психической деятельности (до тотальной деменции) и нарушением зрения (до полной слепоты) или задержкой психического развития (до идиотии). Часто заболевают несколько детей в одной семье Большинство авторов предполагают рецессивный модус его наследования, отмечена также частота кровного родства родителей больных детей. В основе болезни лежат нарушения внутриклеточного липидного обмена, приводящие к характерному вздутию и последующему распаду нервных клеток и клеточных элементов сетчатки.
Клинические проявления зависят от возраста больных к периоду манифестации заболевания. В соответствии с этим различают 5 форм: 1) врожденную форму Нормена—Вуда; 2) основную, раннюю детскую — болезнь Тея—Сакса; 3) позднюю детскую — Янского—Бильшовского; 4) юношескую — Шпильмейера—Фогта; 5) позднюю — Куфса.
Характерная для детской формы триада признаков включает двигательные нарушения (парезы и параличи), нарастающее снижение зрения (до слепоты) и другие расстройства (эпилептические припадки, вазомоторные отеки конечностей, ухудшение слуха и др.). Клинические симптомы болезни Тея—Сакса обнаруживаются обычно через несколько месяцев после рождения ребенка. Дети становятся вялыми, равнодушными, апатичными, утрачивают эмоциональные реакции (при одновременной гиперакузии), а затем перестают играть, узнавать близких, сидеть, удерживать голову. Постепенно развивается картина глубочайшего слабоумия с тяжелой кахексией, параличами и слепотой, сопровождающейся изменениями глазного дна (помутнение области желтого пятна, появление вишнево-красного пятна).
Юношеская форма Шпильмейера—Фогта начинается в 14—16 лет, приводя к смерти в возрасте 18—20 лет. Она прогрессирует более медленно, чем детская форма. Подростки становятся вялыми и апатичными, постепенно теряют навыки чтения, письма и даже перестают говорить. Слабоумие выражено несколько меньше, чем при форме Тея—Сакса. Неврологические расстройства разнообразны: частые эпилептические припадки, выраженные экстрапирамидные расстройства, ригидность и т. п. Нарушения зрения не всегда доходят до слепоты. Поздняя детская форма Янского—Бильшовского занимает как бы промежуточное место между формами Тея—Сакса и Шпильмейера—Фогта.
Поздняя форма Куфса протекает еще более атипично. Кроме нарушений зрения и глухоты, в этих случаях бывают выражены экстрапирамидные и мозжечковые расстройства. Развивающееся слабоумие менее выражено и встречается не во всех случаях. Чем позднее начинается болезнь, тем медленнее она развивается и менее глубоким бывает слабоумие, но чаще встречаются экстрапирамидные, мозжечковые и эпилептические расстройства [Мнухин С. С., 1960; Сухарева Т. Е., 1965].
Амавротическая идиотия
Амавротическая идиотия –
редкостная прогрессирующая
болезнь. Она характеризуется
постепенным снижением
зрения до полной слепоты и
деградация интеллекта, пока
не наступает идиотия. В итоге
у больного развивается
глубокий маразм с летальным
исходом. Заболевание первым
описал доктор-офтальмолог
Тау более 130 лет назад. Тау
отметил особую
трансформацию глазного дна.
Сейчас уже описано больше
500 случаев заболевания.
3. Причины амавротической идиотии
Есть предположения, что болезнь имеет наследственную
природу. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Чаще всего поражается мозжечок, затылочные доли
полушарий мозга с тяжелыми последствиями и
осложнениями для всего организма: атрофия
зрительных нервов, нервные волокна могут утрачивать
свои оболочки, а связи между нервными клетками распадаться.
Большинство специалистов признают, что клинические
признаки заболевания могут быть довольно-таки
разнообразными и имеют корреляцию с возрастом, в
котором амавротическая идиотия начала развиваться у
больного.
4. Причины амавротической идиотии
В ходе исследования причин заболевания, замечена
определенная закономерность: нередко заболевание поражает
детей из одной семьи, из-за чего используют название
«семейная амавротическа идиотия». Согласно исследованиям,
результаты которые были опубликованы, когда только
начинали изучать заболевание, из 64 случаев амавротической
идиотии 37 обнаружились в 13 семьях (в каждой семье было
2-5 заболевших детей). Примечательно, что в таких семьях у
больных были и абсолютно здоровые братья и сестры. В наши
дни считают, что большое значение в развитии заболевании
имеет фактор рецессивного наследования. Таким образом,
можно объяснить частоту возникновения случаев болезни в
одних и тех же семьях. Во время анализа фактора
наследственности как причины амавротической идиотии
нужно не ограничиваться присутствием в семьях больных (и
по восходящей, и по боковым линиям) клинически
выраженных признаков, а и учитывать рудиментарные,
например, характерные отклонения в работе зрительного
аппарата (семейный хориоидит, пигментная дистрофия
сетчатки и т.д.).
5. Патогенез
Анатомической базой для развития
заболевания считается специфический
распад ганглионарных клеток,
появляющийся как следствие
нарушения липидного обмена внутри
клетки.
7. Симптомы амавротической идиотии
Первые признаки врожденной формы
появляются в первые же дни либо
недели жизни. Младенец рождается с
гидроцефалией либо микроцефалией,
страдает от судорог, параличей,
нарушением респираторной функции.
Ребенок умирает спустя несколько
месяцев.
8. Формы
Различают четыре вида амавротической идиотии:
Тей-Сакса (поражающий в раннем возрасте);
Янского–Билыновского (проявляющийся у детей в
более позднем возрасте);
Шпильмейера–Фогта (проявляющийся у
подростков);
Куфса (поздняя форма).
Некоторые ученые выделяют отдельно еще и
врожденный вид Нормена-Вуда.
Каждый вид заболевания имеет свой набор
клинических проявлений, однако всех их
объединяют единые причины, клиническая картина,
анатомическая база и патогенез.
9. Стадии
Инфантильная форма развивается с 4–6 месяцев. Именно этой
форме амавротической идиопатии присущ семейный характер. Зрение
стремительно падает: малыш не может зафиксировать взгляд, не
наблюдает за предметами. На глазном дне появляется так называемая
«вишневая косточка» – красноватое пятно в макулярной области,
которое окружает серо-белый обод. Затем атрофируются зрительные
нервы, а ребенок полностью теряет способность видеть. Постепенно
утрачиваются ориентировочные, защитные рефлексы, а также
способность двигаться. Больные сильно реагируют на звуковые
раздражители – вздрагивают от негромкого для здорового человека
звука, могут наблюдаться судороги, возникающие из-за повышенного
мышечного тонуса. В финальной стадии болезни развивается общая
атрофия, истощение организма и повышенный тонус всех мышцразгибателей. Прогноз заболевания также неутешителен: больной
умирает через полтора или два после начала развития болезни.
Поздняя детская форма начинается в 3–4 года. Прогрессирующее
заболевание перемежается со стадиями ремиссии. Постепенной утрате
интеллекта сопутствуют судороги, расстройство координации,
экстрапирамидные нарушения. Для этой формы также характерно
атрофия зрительного нерва. Смерть наступает спустя 6-8 лет с
момента начала развития амавротической идиотии.
10. Стадии
Юношеская форма начинает проявляться 6 – 10 лет.
Амавротическая идиотия Шпильмейера прогрессирует
не так быстро. Изменения глазного дна совпадают с
проявлениями пигментной дистрофии сетчатки. Зрение
больного постепенно снижается, как и интеллект.
Нарушение двигательных функций может проявляться
по-разному и непостоянно: возникают не очень
выраженные параличи рук и ног, экстрапирамидные и
бульбарные нарушения. Болезнь приводит к смерти
через 10-25 лет после развития первых признаков.
Поздняя форма возникает очень редко и крайне
медленно развивается. Изменяется психическое
состояние больного (по типу органического
психического синдрома), наблюдается атрофия
зрительных нервов и пигментная дистрофия сетчатки
глаза. Финальная стадия характеризуется параличом и
эпилептиформным синдромом. Больной умирает через
10 – 15 лет с момента начала заболевания.
11. Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика амавротической
идиотии базируется на особой клинической
картине и характерных патологиях глазного дна.
Ранняя форма имеет сходные симптомы с болезнью
Ландинга – одного из видов мукополисахаридоза.
Болезнь Ландинга развивается с первых месяцев
после рождения и приводит к смерти спустя 2–3
года. «Вишневая косточка» на глазном дне
появляется в 1/5 случаев, дегенеративные
изменения сетчатки и извращенное восприятие
звуков (гиперкузия) для нее практически не
характерны, зато отмечается одновременное
увеличение селезенки и печени, нарушения в
психике и двигательные расстройства.
12. Дифференциальная диагностика
Ювенильная форма иногда перекликается с проявлениями
синдрома Лоренса – Муна – Бидля. Чтобы дифференцировать
эти заболевания, необходимо обратить внимание на другие их
проявления. Для синдрома Лоренса – Муна – Бидля
характерен стремительный набор лишнего веса, деформация
конечности, характеризующаяся наличием дополнительных
пальцев на кистях или стопах, заметные вегетативнотрофические расстройства и отсутствие нарушений
двигательной функции.
Многообразие симптомов поздней формы амавротической
идиотии усложняет диагностику при жизни. Ее проявления
схожи с атаксией Фридрейха, рассеянным склерозом,
болезнью Альцгеймера, болезнью Пика, прогрессирующим
параличом и даже с шизофренией.
Некоторые авторы настаивают, что диагноз этого заболевания,
в особенности когда клинические проявления смазаны, может
быть достоверно установлен только после смерти, на
основании анализа гистологических отклонений нервной
системы.
13. Лечение амавротической идиотии
Рационального и эффективного лечения не
существует. В наше время терапия амавротической
идиотии направлена исключительно на облегчение
симптомов. Используются успокоительные
лекарства, ноотропные препараты, препараты,
которые снимают судороги и препараты
общеукрепляющего действия.
Для активизации кровообращения и обменных
процессов головного мозга назначается глицин,
элькар, церебролизин, глютаминовая кислота,
пантогам.
Для снятия судорожного синдрома прописывают
дифенин либо кармазепин.
Положительный результат может дать
использование тканевых экстрактов, транфузия
крови либо и плазмы.
14. Профилактика
Отсутствие эффективной терапии
амавротической идиотии заставляют
пристальное внимание обратить на
профилактику. Уже существуют методы,
позволяющие выявить гетерозиготных
носителей патологического гена и способы
диагностики амавротической идиотии во время
вынашивания плода. Антенатальнуая
диагностика болезни состоит в анализе
активности гексозаминидазы А в
амниотической жидкости. Если обнаружена
сниженная активность фермента,
рекомендуется прервать беременность.
Родителям больного ребенка
рекомендуется прекратить дальнейшее
деторождение.
Конгенитальная амавротическая идиотия. Муколипидоз
GМ 1 -ГАНГЛИОЗИДОЗ
(СЕМЕЙНАЯ ИНФАНТИЛЬНАЯ АМАВРОТИЧЕСКАЯ ИДИОТИЯ С ПОРАЖЕНИЕМ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, БОЛЕЗНЬ ЛАНДИНГА, ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ГАНГЛИОЗИДОЗ НОРМАНА-ЛАНДИНГА)
GANGLIOSIDOSIS GENERALIZED GM1; TYPE I GANGLIOSIDOSIS; GENERALIZED GM1, INFANTILE FORM GANGLIOSIDOSIS; GENERALIZED GM1, TYPE 1 BETA-GALACTOSIDASE-1 DEFICIENCY; GLB1 DEFICIENCY; GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE I, WITH CARDIAC INVOLVEMENT, INCLUDED; GANGLIOSIDOSIS, GENERALIZED GM1, TYPE I, WITH CARDIAC INVOLVEMENT, INCLUDED
Генетика : Мутации гена лизосомной -галактозидазы (GLB1; MIM *611458).Ген картирован на коротком плече 15 хромосомы (локус 3p21-p14.2.)
Тип наследования : аутосомно-рецессивный.
Эпидемиология :Частота заболевания составляет в среднем 1:40000. В Японии наблюдается высокая частота взрослой формы болезни
Патогенез : Недостаточность феpмента пpиводит к наpушению дегpадации в лизосомах ганглиозида GМ1, являющегося важным компонентом мембpан нейpонов, и наpушению дегpадации кеpатансульфата - большого компонента гликозаминогликанов экстраклеточного матрикса хpящевой ткани.
Клинические проявления : На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на три клинических формы. Различают остpую инфантильную (тип 1), позднюю инфантильную/ювенильную (тип 2) и взpослую/хроническую фоpмы (тип 3). Инфантильная форма. В большинстве случаев, после короткого, относительно нормального периода развития, обычно в 3 - 6 месяцев, возникают первые симптомы заболевания. Манифестными симптомами в неонатальный период являются нарушение вскармливания (отказ от еды, слабость сосания, отрицательная весовая кривая, срыгивания), генерализованный или локальный отек конечностей, гипертpихоз, диффузная мышечная гипотония. В дальнейшем происходит регресс психомоторного развития, диффузная мышечная гипотония трансформируется в мышечную ригидность, также выявляются сухожильная гиперрефлексия, патологические рефлексы, бульбарно-псевдобульбарный синдром, корковая глухота и слепота. Во втором полугодии жизни, как правило, наблюдается гепатоспленомегалия, иногда - асцит. В 50% случаев - макулодистрофия по типу "вишневой косточки". Поздняя инфантильная /ювенильная фоpма. Возраст начала заболевания - на первом году жизни или в возрасте от 2 до 6 лет. Течение заболевания медленно прогрессирующее, чаще дебютирует задержкой психомоторного развития. На втором году жизни появляются миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, нарастает мышечный тонус вплоть до децеребрационной/декортикационной ригидности, возникает атрофия зрительных нервов. Течение заболевания для всех форм неуклонно прогрессирующее.
Лечение : Методов эффективной теpапии не разработано. Проводится симптоматическая терапия. Для лечения форм с высокой остаточной активностью фермента разрабатываются методы лечения с применением фармакологических шаперонов.
Место спасения: в России найдено лекарство от болезни Тея–Сакса
В России разработан препарат для лечения редкой детской болезни Тея–Сакса, которая сегодня считается смертельной. В его основе измененные стволовые клетки, которые помогают организму вырабатывать фермент гексозаминидаза А, способный остановить прогрессирование заболевания, рассказали «Известиям» казанские ученые. Лекарство испытали на лабораторных животных, оно показало высокую эффективность и безопасность. Клинические исследования начнутся в ближайшее время. И если они окажутся такими же успешными, наша страна станет единственной в мире, где можно будет спасти ребенка с такой патологией.
Преодолеть барьер
Болезнь Тея–Сакса (ранняя детская амавротическая идиотия) — редкое генетическое заболевание, при котором в организме ребенка перестает вырабатываться фермент гексозаминидаза А. Его нехватка приводит к разрушению головного и спинного мозга. Новорожденные в первые месяцы жизни развиваются нормально, однако в возрасте полугода начинают терять навыки, у них возникает регресс в психическом и физическом развитии. Младенцы перестают видеть, слышать, глотать, у них атрофируются мышцы и наступает паралич. Дети с Тея–Сакса редко доживают до четырех лет.
Российские ученые предлагают использовать для лечения этой болезни модифицированные стволовые клетки.
— В ходе работы мы взяли стволовые клетки из жировой ткани и добавили в них специальный ген с помощью вируса-носителя, — рассказал директор Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Казанского федерального университета (вуз — участник проекта повышения конкурентоспособности образования «5-100») Альберт Ризванов. — В результате клетки получили способность вырабатывать фермент гексозаминидазу А, который может остановить прогрессирование болезни Тея–Сакса.
Ребенок с болезнью Тея–Сакса
По словам ученого, применение этого способа — единственно возможный вариант доставки необходимого вещества к пораженным участкам головного мозга. Это объясняется тем, что стволовые клетки способны преодолевать так называемый гематоэнцефалический барьер, который отделяет центральную нервную систему от общего кровотока и блокирует прямое проникновение фермента из крови в мозг. Кроме того, целевой доставке лекарства способствует свойство стволовых клеток мигрировать в те участки организма, которые получают повреждения.
В настоящее время новое лекарство уже прошло необходимые испытания на лабораторных животных, которые доказали его работоспособность и безопасность.
— В эксперименте мы использовали крыс, которым вводили генетически модифицированные (крысиные) стволовые клетки. Затем ученые следили за уровнем необходимого фермента в крови, — отметил Альберт Ризванов. — В результате испытаний было зафиксировано увеличение активности гексозаминидазы при полном отсутствии побочных явлений для организма.
Раз в квартал
По словам разработчиков препарата, пока рано судить о его клинической эффективности, однако предполагается, что воздействие от одной инъекции будет сохраняться в течение трех месяцев после введения лекарства. Это обусловлено относительно низкой способностью клеток к делению, поскольку их планируется брать у взрослых доноров.
Но при этом использование данных биоматериалов не будет нести дополнительных рисков, связанных с возникновением опухолей, в которые могут перерождаться более «ранние», эмбриональные стволовые клетки.
В настоящее время ученые готовятся к проведению клинического исследования, которое должно стартовать на базе Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Казанского федерального университета.
— Это не первая попытка создать лекарство от болезни Тея–Сакса. В частности, ранее для этой цели проводили клинические исследования препарата Zavesca, которые не принесли положительного результата, — отметил заместитель заведующего лабораторией анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения Московского физико-технического института Станислав Отставнов. — Если российская разработка покажет свою эффективность, ее применение действительно может стать единственным шансом для таких больных.
По словам эксперта, работа ученых из КФУ выглядит крайне перспективной и их исследованию необходимо оказывать дальнейшую поддержку.
Четверо на миллион
Существует и осторожный взгляд на создание нового лекарства.
— В своей работе для модификации стволовых клеток ученые использовали лентивирусные векторы, которые в некоторых случаях могут вызывать мутации, приводящие к онкологическим заболеваниям, — предупредил ведущий научный сотрудник сектора геномных механизмов онтогенеза Института цитологии и генетики СО РАН Вениамин Фишман. — В связи с этим стоит уделить особое внимание безопасности применения разработки.
Читайте также: