Ксантоматозный холангитический цирроз. Гемохроматоз.

Обновлено: 28.05.2023

Данное исследование предназначено для выявления наиболее частых мутаций в гене HFE, ответственном за развитие наследственного гемохроматоза 1 типа. Исследование имеет диагностическое значение, позволяющее определить наследственную природу избыточного накопления железа в организме.

Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет) – заболевание, характеризующееся врожденным или приобретенным нарушением обмена железа в организме человека.

первичный (классический, наследственный) гемохроматоз;
вторичный гемохроматоз, который обусловлен повторными кризами гемолитической и мегалобластной анемий, многократными переливаниями крови, неправильным лечением препаратами железа и тд. Данный тип гемохроматоза не относится к генетически обусловленным заболеваниям.

Наследственный гемохроматоз (НГ) – генетически обусловленное заболевание, проявляется нарушением обмена железа, накоплением его в тканях и органах (печень, поджелудочная железа, миокард, селезенка, кожа, эндокринные железы и другие органы); провоцирует развитие ряда заболеваний, таких как: цирроз и рак печени, сердечная недостаточность, сахарный диабет, артрит.

В соответствии с генетической основой заболевания выделяют четыре типа наследственного гемохроматоза:

I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6-й хромосоме;

II тип – ювенильный гемохроматоз, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез другого белка метаболизма железа – гепсидина;

Наиболее распространен I тип гемохроматоза, что обусловливает необходимость молекулярно-генетической диагностики.

Регуляция поступления железа осуществляется при взаимодействии трансферринового рецептора (TfR1) с нормальным продуктом гена HFE, который подавляет перенос комплекса трансферрин-железо через мембрану клеток, и железо в виде ферритина накапливается в энтероците. При наследственном гемохроматозе I типа наиболее часто встречаются мутации, приводящие к замене аминокислоты в 63 и 282 положениях белка HFE: H63D и C282Y.

Распространенность НГ варьирует от 1:250 индивидуумам, проживающим в Северной Европе, до 1:3300 среди афроамериканского населения США и населения стран Африки. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготная мутация гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев наследственного гемохроматоза составляет 1:5000. Это объясняется неполной пенетрантностью заболевания (не всегда проявляется у носителей мутации даже в гомозиготном состоянии) и значительным вкладом в его реализацию внешних факторов: употребление не насыщенной железом пищи, потери железа с кровотечениями (характерно для женщин до менопаузы). Заболевание развивается чаще при рационе, насыщенном железом, и алкоголизме. Женщины с аменореей также могут быть подвержены развитию клинически значимых проявлений гемохроматоза.

Самая частая мутация С282Y (обнаруживается у 87–90 % больных) – это замена цистеина на тирозин в 282-й аминокислоте. Она приводит к неспособности белка взаимодействовать с TfR1, в результате чего формируется ложный сигнал о низком содержании железа в организме и усиливается его всасывание. Реже встречается мутация Н63D – это замена цитидина на гуанин в 63-й аминокислоте (примерно 3–5 % больных), которая снижает аффинность к TFR1 в меньшей степени.

Большинство пациентов с типичным фенотипом НГ являются гомозиготными по мутантному аллелю 282Y, меньшая часть – носителями гомозиготы 63D/63D, имеющими, как правило, нетяжелую форму заболевания. Также небольшой процент больных является компаунд-гетерозиготными (282Y/63D). Пациенты, имеющие генотип 282С/282Y, не имеют клинически выраженных признаков гемохроматоза, однако склонны к повышенному содержанию ферритина и увеличению процента насыщения трансферрином.

Манифестация заболевания происходит обычно в возрасте 40–60 лет и сопровождается характерными клиническими симптомами. Латентная (предцирротическая) стадия болезни может быть выявлена значительно раньше. Заболевание диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин. В начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют характерные клинические симптомы, и диагностическими критериями служат лабораторные показатели обмена железа (определение уровня ферритина в сыворотке и др.). Если не обнаружить заболевание на ранней стадии, то дальнейшее накопление железа приводит к формированию развернутой стадии болезни с формированием цирроза печени, специфического изменения цвета кожи («бронзовая кожа») и полиорганной недостаточности. Сахарный диабет развивается примерно у 65 % больных, артропатия – у 25–50 %, патология сердца (в том числе застойная сердечная недостаточность) – у 15 %. Почти у 30 % больных развивается рак печени, что является наиболее частой причиной смерти.

Ксантоматозный холангитический цирроз. Гемохроматоз.

Как особая форма описан ксантоматозный холангитический цирроз. Для клинической картины характерны ксантоматозные изменения кожи, увеличение печени и селезенки, зуд и резкое повышение холестерина и лецитина (Тrannhauser). Заболевание длится годами, так что при многолетней желтухе врачу следует в первую очередь подумать об этой форме. Сыворотка не имеет молочного вида, так как содержание в ней нейтрального жира нормально.

Сходные симптомы имеются при более редко встречающихся холостатических циррозах, возникающих вследствие холостаза (препятствие для оттока желчи). Кalk считает этот гипертрофический цирроз идентичным циррозу Гано. Всякий цирроз печени надо дифференцировать от гемохроматоза, бронзового диабета, который характеризуется одновременным наличием склероза поджелудочной железы (панкреосклероза). Это заболевание встречается у мужчин в 6 раз чаще, чем у женщин, и преимущественно в возрасте между 50 и 60 годами.

Для гемохроматоза наряду с симптомами цирроза печени характерно наличие сахарногодиабета, а также пигментации кожи и слизистых оболочек. На глюкозурию инсулин оказывает большей частью слабое влияние. Пигментация кожи и слизистых с типичной дымчато-серой окраской внутренней поверхности кистей рук указывает на гемохроматоз, однако выраженные пигментации могут быть и при циррозе печени портального типа. Патогномонично для гемохроматоза обнаружение в биопсированном кусочке наряду с липофусцином железосодержащего пигмента.

Лишь редко не бывает пигментации кожи (Неdinger). Кроме того, диагностическую ценность имеет обнаружение железа в стернальном пунктате, которое может наблюдаться даже тогда, когда отложений железа не удается обнаружить при биопсии кожи (Ludin).

По Ludin окраска проводится следующим образом: мазки, фиксированные чистым метиловым спиртом, в течение 3 минут обрабатывают реактивом на железо, предложенным Gruneberg для окраски сидероиитов (1% ферроцианид калия в 1% растворе химически чистой НС1), затем тщательно промывают дистиллированной водой и снова красят в течение 10 минут (0,1 г Kernechtrot фирмы «Bayer» при кипячении растворяют в 10 мл 5% раствора сернокислого алюминия). Отложения железа окрашиваются в голубой цвет.

Heilmeyer указывает на следующую частоту отдельных симптомов при гемохроматозе: увеличение печени и коллоидные реакции в плазме — 100%, пигментация кожи —96%, диабет (выраженный) — 64%, поражение сердца — 86%, вовлечение в патологический процесс эндокринной системы—37%.

Гемохроматоз часто наблюдается также и у неалкоголиков. Он обусловлен, по-видимому, нарушениями обмена железа. Уровень железа вс ы воротке повышен. Основное значение имеет (Heilmeyer) прорыв барьера, препятствующего поступлению в организм излишнего железа. Двухвалентное железо захватывается в кишечнике белком апоферритином, который в качестве ферритина может содержать до 23% железа. В норме, как только наступает перегрузка организма железом, всасывание пищевого железа прекращается вследствие недостаточного образования ферритина (блокада слизистой).

Напротив, при гемохроматозе железо всасывается независимо от потребности в нем организма, что приводит к повышению уровня железа в сыворотке крови и поступлению его в ткани. Атрофия яичек выражена особенно резко. К картине гемосидероза, помимо повышенного всасывания железа, которое рассматривается как результат дистрофии вследствие голода, гепатита, инфекций и злоупотребления алкоголем, может вести также массивное поступление железа при переливаниях крови.

Псевдосклероз Вильсона (Wilson) встречается только у детей. Важнейший дифференциально-диагностический признак — роговичное кольцо Кайзер — Флейшера.

Гемохроматоз. Пигментный цирроз. Бронзовый диабет.

У этого заболевания множество названий, но за этой многоликостью прячется опасный враг. Заболевание относительно редкое и требующее исключительного опыта и особого подхода в терапии.

Гемохроматоз - (пигментный цирроз, бронзовый диабет) - HLA-ассоциированное полисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа в ЖКТ.

Развитие заболевания связано с избыточным накоплением железа в организме, что проявляется поражением печени, поджелудочной железы, сердца, кожи, суставов, гипофиза.

В развернутой стадии заболевания наблюдаются такие симптомы, как: серые кожные покровы и коричневая пигментация (в области конечностей, лица, шеи и половых органов), сахарный диабет, цирроз печени, хроничечная почечная недостаточность артропатии, импотенция.

Диагноз гемохроматоза устанавливается на основании характерной клинической симптоматики, оценки параметров метаболизма железа (повышение уровней железа и ферритина сыворотки крови; снижение показателей общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина); результатах генетического тестирования, данных биопсии печени.

Лечение гемохроматоза направлено на удаление из организма избыточного количества железа (с помощью кровопусканий, при применении дефероксамина) и на профилактику возникновения осложнений заболевания.

Выделяют первичный и вторичный гемохроматоз:

Первичный (наследственный) гемохроматоз - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушениями метаболизма железа. Они заключаются в аномалии регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки ЖКТ, что приводит к его неконтролируемой абсорбции и отложению в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (в 1922 г.). Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения.

В настоящее время известно 5 мутаций, детерминирующих появление этого заболевания.

Типы наследственного гемохроматоза:

Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (локус 6p21.3): C282Y (замена цистеина в положении 282 на тирозин) и H63D (замена гистидина в положении 63 на аспарагин). Ген детерминирует синтез HFE-белка, который представляет собой гликопротеин (ММ= 37 235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.

Мутации гена HFE приводят к усилению всасывания железа в ЖКТ и его накоплению в тканях организма, что приводит к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза. Однако клинические проявления заболевания возникают только у половины гомозигот с мутацией C282Y.

Мутации при этом виде гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез одного из белков, участвующих в метаболизме железа - гепсидина. Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Во многих случаях при ювенильном гемохроматозе обнаруживаются мутации в гене, расположенном на 1 хромосоме (локус 1q21) и ответственном за синтез гемоювелина.

Ювенильный гемохроматоз встречается редко. Заболевание манифестирует в возрасте 10-30 лет.

Генетическую основу заболевания составляют мутации гена HJV(локус 7q22), кодирующего синтез рецептора трансферрина-2 (TfR2). Клинические проявления у пациентов с гемохроматозами 2-го и 3-го типов идентичны. Было установлено, что рецептор трансферрина-2 является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Поэтому у большинства гомозиготных пациентов с мутациями гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина-2, уровни гепсидина крайне низкие.

Клиническая симптоматика аутосомно-доминантного гемохроматоза сходна с той, которая наблюдается при гемохроматозе 1-го типа: перегрузка организма железом, сопровождающаяся развитием цирроза печени, сахарного диабета, импотенцией (у мужчин) и аритмиями.

У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.

Неонатальный гемохроматоз - заболевание неустановленной этиологии. Характерной чертой клинической картины этого типа гемохроматоза является печеночная недостаточность у новорождённых. Кроме того, наблюдается задержка внутриутробного развития.

Болезнь быстро прогрессирует, приводя к смертельному исходу вскоре после рождения.

Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

Существует несколько видов вторичного гемохроматоза:

Развивается у людей, которые переносят неоднократные массивные гемотрансфузии по поводу хронических анемий.

К этой группе относятся пациенты с алкогольным циррозом печени, гемохроматозом африканского племени банту. Последний ранее назывался гемосидероз Банту. Его причиной является длительное и избыточное поступление в организм железа с алкогольными напитками, изготавливаемыми в специальных железных сосудах.

Развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, при неалкогольном стеатогепатите, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, при злокачественных новообразованиях.

Возникает при большой талассемии и некоторых видах дизэритропоэтической анемии.

Профилактика

Меры первичной профилактики гемохроматоза не существуют.

Важно как можно раньше установить диагноз, так как лечение гемохроматоза методом кровопусканий позволяет отсрочить или предотвратить появление цирроза печени и увеличить продолжительность жизни пациентов.

С этой целью проводится семейный и популяционный скрининг. В ходе проведения скрининга было установлено, что 78% мужчин (средний возраст 42 года) и 36% женщин (средний возраст 39 лет), являющихся родственниками пациентов с гемохроматозом, являются гомозиготными носителями мутации C282Y и имеют признаки перегрузки железом.

Первичное обследование всех родственников первой степени родства больного гемохроматозом проводится до достижения ими возраста 20 лет путем определения сывороточных показателей метаболизма железа (уровней железа, ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки, коэффициента насыщения ферритина железом).

При наличии лабораторных признаков нарушения метаболизма железа проводится генетическое тестирование с целью выявления мутаций C282Y и H63D.

Если пациент с гемохроматозом или его родственник в возрасте до 40 лет являются гомозиготными носителями мутации C282Y и у них выявлены лабораторные признаки нарушения метаболизма железа, то им рекомендуется проведение кровопусканий.

Если возраст пациента с гемохроматозом или его родственников больше 40 лет, и они являются гомозиготными носителями мутации C282Y, то им производится биопсия печени с целью установления степени ее перегрузки железом.

Биопсия печени проводится также при необходимости подтверждения диагноза и определения стадии заболевания.

Даже при отсутствии в биоптате данных за гемохроматоз родственники пациентов нуждаются в наблюдении с определением железосвязывающей способности сыворотки крови каждые 6-12 месяцев.

При первых признаках заболевания (коэффициент насыщения ферритина железом более 40%), показано проведение кровопусканий.

Симптомы гемохроматоза

Типичные симптомы гемохроматоза проявляются, когда уровень железа в организме достигает критической отметки в 20-40 грамм. Поскольку заболевание развивается очень медленно, то первые тревожные звоночки могут появиться, как правило, к 40-60 годам. На начальных этапах у больных наблюдаются:

повышенная утомляемость, слабость;
потеря веса;
снижение либидо;
боль в правом подреберье (характерный признак поражения печени);
болевые ощущения в суставах;
сухость и шелушение кожи.

Симптомами прогрессирующего гемохроматоза являются:

нездоровая пигментация кожи;
желтушный оттенок глазных белков;
выпадение волос на теле и голове;
деформация ногтевых пластин (становятся вогнутыми);
артропатия сначала мелких, а затем и крупных суставов с последующим нарушением их подвижности.

У женщин в этот период может наблюдаться задержка овуляции или полное прекращение месячных. В запущенных случаях – бесплодие. У мужчин отмечается аномальное увеличение молочных желез, атрофия яичек, а впоследствии – импотенция.

Диагностика гемохроматоза

Диагностика гемохроматоза осуществляется преимущественно лабораторными методами. Основными критериями для подтверждения данного диагноза являются определение уровня железа и железосодержащих белков в плазме крови, а также скорость выведения этого металла с мочой.

Очень часто также применяется биопсия печени и кожи с целью обнаружения специфического пигмента гемосидерина, выделяющегося при распаде гемоглобина.

В отдельных случаях, когда имеет место поражение внутренних органов, врач может назначить ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ печени, рентгенографию суставов и др.

Лечение гемохроматоза

Лечение гемохроматоза – процесс длительный и сложный, осуществляемый в течение всей жизни больного. О полном выздоровлении в данном случае речь не идет, однако при современном уровне развития медицинской науки течение болезни можно существенно замедлить и тем самым облегчить состояние пациента.

При этом заболевании на стадии манифестации с системным накоплением железа (почки, печень, поджелудочная железа, сердце, суставы и другие органы) продолжительность жизни может составлять 4-5 лет. Если же гемохроматоз вовремя диагностировать и помешать его развитию, то течение заболевания в большинстве случаев доброкачественное и может протекать в стадии компенсации десятки лет.

Кровопускание / гирудотерапия (лечение пиявками). Эти радикальные методы, широко применяющиеся уже не одно столетие, актуальны и по сей день. Поскольку сам организм не способен избавиться от излишков железа, то дедовские способы оказываются как нельзя кстати.

Поначалу у больного сливают по 0,5 литров крови еженедельно, при этом осуществляя контроль за его состоянием. Как только у пациента возникают первые признаки анемии, процедуру выполняют реже, а при необходимости делают перерыв на 3 месяца. Заканчивается курс кровопускания, когда результаты биопсии печени показывают оптимальное содержание железа в тканях этого органа.

При терапии гемохроматоза обязательно применяется плазмаферез, в процессе которого из плазмы крови удаляются токсические вещества. Схожим образом осуществляется и процедура гемосорбции, при которой больному вводится специальный сорбент, поглощающий токсины и выводящийся затем из организма естественным образом.
Медикаментозная терапия гемохроматоза заключается в использовании специальных препаратов, связывающих ионы железа и мешающих ему усваиваться в организме.
Лечение гемохроматоза предполагает также назначение специальнойдиеты, при которой больному настоятельно рекомендуется исключить из рациона главные пищевые источники железа: мясо, печень, яблоки шпинат, гречка и ряд других. Это правило распространяется также на различные препараты и мультивитаминные комплексы, обогащенные железом или витамином С. Последний способствует лучшему усвоению этого металла в тонком кишечнике, что для больных гемохроматозом крайне нежелательно.

Поскольку гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, стопроцентной защиты от него не существует в принципе. Единственный способ обезопасить себя от его разрушительного влияния – регулярно проходить медицинское обследование и сдавать соответствующие анализы. Особенно это касается тех, у кого есть ближайшие родственники с подобным синдромом.

Гемохроматоз: все, что нужно знать о нарушениях обмена железа в организме

Гемохроматоз – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа в организме. При гемохроматозе железо в избытке накапливается в тканях и органах, нарушая функцию печени, сердца, гипофиза, поджелудочной железы, поражая кожу и суставы.

Согласно данным медицинской статистики, гемохроматоз чаще диагностируется у мужчин в возрасте 40-60 лет. У женщин заболевание встречается в постменопаузальный период.

Причины возникновения гемохроматоза

Различают врожденную и приобретенную формы гемохроматоза. Первичный (идиопатический) гемохроматоз возникает по причине нарушения всасывания железа, вторичный гемохроматоз возникает как ответ на избыток поступления железа.

Причина развития первичного гемохроматоза – наследственность. Гены, отвечающие за синтез белков, обеспечивающих захват железа, мутируют, из-за чего механизм всасывания железа в организме нарушается.

Вторичный гемохроматоз возникает вследствие некоторых заболеваний крови, хронического алкоголизма, заболеваний печени, частых переливаний крови, питания с дефицитом белков, чрезмерного поступления железа в организм при приеме биодобавок и поливитаминов без назначения врача.

Симптомы гемохроматоза

Потеря в весе.
Снижение половой функции (у мужчин).
Вялость, быстрая утомляемость.
Сухость кожных покровов.
Боль в суставах (чаще крупных), в правом подреберье.

Последствия гемохроматоза

Меланодермия (серо-голубая, серо-коричневая, серая пигментация кожи в подмышечных впадинах, тыльной поверхности кистей, в области шеи, половых органов).
Дисфункция половых желез (скудное оволосение, атрофия яичек, отсутствие менструаций (аменорея) у женщин).
Гепатомегалия (увеличение размеров печени).
Сахарный диабет.

В конечной стадии гемохроматоза развиваются:

Увеличение селезенки.
Макронодулярный цирроз печени.
Гемохроматоз – заболевание, склонное к длительному течению. Накопление железа в организме больного происходит очень длительное время, поэтому неудивительно, что первые симптомы заболевания отмечаются к 40 годам.

Диагностика гемохроматоза

Десфераловая проба с определением железа в моче.
Молекулярно-генетический анализ.
Рентгенография суставов.
ЭКГ, ЭхоЭКГ.
КТ или МРТ органов брюшной полости.
Оценка результатов биопсии печени.

Лечение гемохроматоза

Кровопускания (при контроле уровня гемоглобина, гематокрита и сывороточного ферритина).
Коррекция режима питания (белковая диета), отказ от алкоголя.
Дезинтоксикационная терапия.
Лечение осложнений (цирроза печени, сахарного диабета, сердечной недостаточности).

В случае диагностики гемохроматоза до развития цирроза печени заболевание не оказывает существенного развития на продолжительность жизни, в противном случае продолжительность жизни больного гемохроматозом может составлять в пределах 10 лет.

Порядка 1/3 больных погибают от осложнений гемохроматоза – развившейся сердечной недостаточности, синдрома мальабсорбции, при котором поражаются ткани поджелудочной железы и тонкого кишечника и др.

Прогноз благоприятный при условии своевременной диагностики и назначения адекватного лечения, строгом соблюдении рекомендаций лечащего врача. В отсутствие лечения или при неадекватном лечении при прогрессировании заболевания наступает летальный исход

Наследственный гемохроматоз

Наследственный гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным накоплением железа (Fe), приводящим к повреждению тканей. Болезнь может проявляться в системных симптомах, заболеваниях печени, кардиомиопатии, диабете, эректильной дисфункции и артропатии. Диагноз ставят на основании повышенных сывороточных уровней ферритина, железа и насыщения трансферрина; подтверждают диагноз путем генетического анализа. Лечится, как правило, при помощи флеботомии.

Этиология наследственного гемохроматоза

Существуют 4 типа наследственного гемохроматоза – типы с 1 по 4, в зависимости от мутировавшего гена.

Тип 1: Мутации гена HFE (регулятор гомеостаза железа человека)

Тип 2 (ювенильный гемохроматоз): мутации в HJV (ко-рецептор гемоувелин BMP) и HAMP (антимикробный пептид гепсидина) гены

Тип 3: Мутации в гене TFR2 (рецептор трансферрина 2)

Тип 4 (ферропортиновая болезнь): мутации в гене SLC40A1 (член 1 семейства 40 переносчиков растворенных веществ)

Другие, гораздо более редкие, генетически обусловленные расстройства могут вызвать перегрузку железом печени, хотя в клинической картине, как правило, преобладают симптомы и признаки нарушения функций других органов (напр., анемия при гипотрансферринемии или aтрансферринемии, либо неврологические патологии при ацерулоплазминемии).

Хотя эти типы заметно отличаются возрастом проявления, клинические последствия перегрузки железом одинаковы во всех случаях ( 1 Справочные материалы по этиологии Наследственный гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным накоплением железа (Fe), приводящим к повреждению тканей. Болезнь может проявляться. Прочитайте дополнительные сведения

Наследственный гемохроматоз 1-го типа

Тип 1 является классическим наследственным гемохроматозом, также называемым HFE- связанным гемохроматозом. Более 80% случаев вызвано гомозиготной по гену C282Y мутацией или смешанной C282Y/H63D гетерозиготной мутацией. Это заболевание аутосомно-рецессивное, с гомозиготной частотой 1:200 и гетерозиготной частотой 1:8 у людей североевропейского происхождения. Болезнь редко возникает у чернокожих людей и людей азиатского происхождения. 83% пациентов с клинически проявлениями гемохроматоза являются гомозиготными. Однако, по неизвестным причинам фенотипическое (клиническое) заболевание наблюдается гораздо реже, чем это предсказывается частотой генов (т.е. многие гомозиготные люди не заявляют об этом расстройстве).

Наследственный гемохроматоз 2-го типа

Наследственный гемохроматоз 2-го типа (ювенильный гемохроматоз) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, которое вызывается мутациями гена HJV, управляющего транскрипцией белка гемоювелина, или мутациями гена HAMP, который кодирует непосредственно гепсидин. Он часто проявляется у подростков.

Наследственный гемохроматоз 3-го типа

Мутации рецептора трансферрина-2 (TFR2) –гена, который кодирует белок, по-видимому, контролирующий насыщение трансферрина железом – могут вызывать редкую аутосомно-рецессивную форму гемохроматоза.

Наследственный гемохроматоз 4-го типа

Наследственный гемохроматоз 4-го типа (ферропортиновая болезнь) возникает в основном у людей южно-европейского происхождения. Это заболевание является следствием аутосомно-доминантной мутации гена SLC40A1 и влияет на способность ферропортина связывать гепсидин.

Дефицит трансферрина и церулоплазмина

При дефиците трансферрина (при гипотрансферринемии или aтрансферринемии) абсорбированное железо, не связанное с трансферрином, поступает в систему воротной вены и откладывается в печени. Последующий перенос его в место производства эритроцитов снижен вследствие дефицита трансферрина.

При дефиците церулоплазмина (ацерулоплазминемия) недостаток феррооксидазы вызывает нарушение превращения Fe 2+ в Fe 3+ , которое необходимо для связывания железа с трансферрином. Неполноценное связывание железа с трансферрином нарушает транспорт железа из внутриклеточного пула в плазму крови, вызывая аккумуляцию железа в тканях.

Справочные материалы по этиологии

1. Pietrangelo A Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010.

Патофизиология наследственных гемохроматозов

Нормальный уровень железа в организме человека составляет 2,5 г у женщин и 3,5 г у мужчин. Поскольку проявление симптомов может быть отсрочено, гемохроматоз часто не может быть диагностирован, пока уровень накопившегося железа не станет чрезмерным (например, > 10 - 20 г) с возрастом, хотя это заболевание является врожденным нарушением. У женщин клинические проявления встречаются редко до наступления менопаузы, поскольку потери железа, связанные с менструацией (а иногда беременностью и родами), организм стремится компенсировать накоплением железа.

Механизмом перегрузки организма железом как при HFE-гемохроматозе, так и при гемохроматозе, не связанном с HFE, является увеличение абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта, что приводит к хроническому накоплению железа в тканях. Гепсидин, синтезируемый в печени пептид, является критическим механизмом контроля за поглощением железа. Выработка гепсидина обычно усиливается при увеличении запасов железа в организме, и, благодаря тормозящему влиянию на ферропортин (который участвует во всасывании железа), в норме гепсидин предотвращает избыточное поглощение и накопление железа. Гемохроматоз с 1 по 4 тип имеют одну и ту же патогенетическую основу (например, недостаток синтеза или активности гепсидина) и ключевые клинические признаки.

В большинстве случаев повреждение тканей возникает вследствие воздействия свободных гидроксильных радикалов, образующихся, когда отложение железа в тканях катализирует их структуру. Другие механизмы могут повлиять на отдельные органы (например, гиперпигментация кожи может быть результатом увеличения уровня меланина, так же как и накоплением железа). В печени, железо-ассоциированное перекисное окисление липидов индуцирует апоптоз гепатоцитов, который стимулирует активацию клеток Купфера и высвобождение провоспалительных цитокинов. Эти цитокины активируют звездчатые клетки печени для производства коллагена, что приводит к патологическому накоплению фиброза печени.

Симптомы и признаки наследственного гемохроматоза

Клинические последствия перегрузки железом остаются неизменными независимо от этиологии и патофизиологии перегрузки.

Исторически, у экспертов сложилось мнение, что симптомы не развиваются, пока не произошло значительное повреждение органа. Тем не менее повреждение органов происходит медленно и его трудно уловить; часто рано возникают и усталость, и неспецифические системные симптомы и признаки. Например, нарушение функции печени может неожиданно проявиться усталостью, абдоминальной болью в правом верхнем квадранте и гепатомегалией. Отклонения лабораторных показателей, указывающих на гепатит и перегрузку железом, обычно опережают симптомы.

При наследственном гемохроматозе 1-го типа (HFE) симптомы связаны с функционированием тех органов, где находятся наибольшие отложения железа (см. таблицу Частые проявления наследственного гемохроматоза [Common Manifestations of Hereditary Hemochromatosis] Общие проявления наследственных гемохроматозов ). У мужчин начальными симптомами могут быть гипогонадизм и эректильная дисфункция Эректильная дисфункция Эректильная дисфункция – это неспособность достижения или поддержания эрекции, необходимой для полового акта. Большинство случаев эректильной дисфункции связано с сосудистыми, неврологическими. Прочитайте дополнительные сведения , вызванная накоплением железа в гонадах. Нетолерантность к глюкозе или сахарный диабет Сахарный диабет (СД) Сахарный диабет характеризуется нарушением секреции инсулина и той или иной степенью инсулинорезистентности, обусловливающими гипергликемию. Ранние симптомы связаны с гипергликемией и включают. Прочитайте дополнительные сведения также относятся к первоначальным признакам заболевания. У некоторых больных возникает гипотиреоз Гипотиреоз Гипотиреоз – это дефицит тиреоидных гормонов. Диагноз устанавливают на основании клинической картины (типичное выражение лица, грубый голос и замедленная речь, сухая кожа) и сниженного уровня. Прочитайте дополнительные сведения Кардиомиопатия Обзор кардиомиопатий (Overview of Cardiomyopathies) Кардиомиопатии – это первичные заболевания сердечной мышцы. Их надо отличать от структурных заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь сердца, патология клапанного аппарата, врожденные. Прочитайте дополнительные сведения с сердечной недостаточностью является 2-ой по распространенности причиной. Гиперпигментация (бронзовый диабет) и поздняя кожная порфирия Поздняя кожная порфирия Поздняя кожная порфирия (ПКП) – сравнительно частая печеночная порфирия, при которой поражается преимущественно кожа. Также нередко имеют место заболевания печени. ПКП связана с приобретенной. Прочитайте дополнительные сведения

При гемахроматозе 2-го типа симптомы и признаки включают в себя прогрессирующую гепатомегалию и гипогонадотропный гипогонадизм.

При 3 типе заболевания симптомы и признаки сходны с теми, что проявляются при наследственном (HFE)-гемохроматозе 1-го типа.

Заболевание 4-го типа проявляется в 1-ой декаде жизни повышением уровня ферритина в сыворотке крови при низком или нормальном уровне насыщения трансферрина железом; прогрессирующий рост насыщения трансферрина наблюдается в 2-й и 3-й декадах жизни. Клинические проявления мягче, чем при заболевании 1-го типа, и включают умеренное поражение печени и легкую анемию.

Читайте также: