Лучевые признаки дисгенезии гонад
Обновлено: 15.04.2024
Злокачественные опухоли половых органов составляют от 3% до 4% от числа злокачественных новообразований детского возраста. Большинство опухолей половых органов у детей характерны для детского возраста, сочетаются с пороками развития, и сами являются пороками развития.
Эмбриогенез мочеполовой системы человека очень сложен. Развитие мочевой и половой систем идет неразрывно и совместно. На ранней стадии эмбрион обладает потенцией развития как в мужскую, так и в женскую особь. Генетический пол эмбриона детерминируется при оплодотворении и зависит от генотипа зиготы (ХХ или ХY). Генетический пол определяет становление гонадного пола (формирование мужских или женских половых желез), а гонадный пол определяет становление фенотипического пола. Становление фенотипического пола - это формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому или по женскому типу. Половая дифференцировка может быть нарушена на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны изменением числа хромосом, мозаицизмом (часть клеток имеет нормальный кариотип, другая - нарушенный), аберрациями половых хромосом (изменение структуры хромосомы: разрывы, делеции, транслокации), мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (прием различных медикаментов во время беременности и т.д.).
Первичные половые клетки, предшественники оогониев и сперматогониев, возникают на 3 неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка и на 5-6 неделях внутриутробного развития начинают мигрировать в развивающийся эмбрион, а именно в урогенитальный гребень, который затем делится на генитальную и нефрогенную части. Миграция идет по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки (рис. 1).
Половые тяжи появляются на 4 неделе в виде утолщения на медиальных поверхностях первичных почек. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). Половые тяжи затем формируют гонады, а герминогенные клетки - половые клетки. Так начинается становление гонадного пола. На этапе миграции первичных половых клеток могут возникать различные аномалии: несовпадение кариотипов первичных половых (46, XX) и соматических клеток (46, XY) половых тяжей; индуцирование
Рис. 1. Схема развития внезародышевых органов у млекопитающих.
генов первичными половыми клетками 46, ХY, направляющими дифференцировку соматических клеток 46, XX в половых тяжах по пути формирования яичка; дедифференцировка яичника в соединительно-тканные тяжевидные образования. Причинами дедифференцировки яичника, возможно, являются отсутствие образования из оогониев ооцитов I порядка, невозможность деления ооцитов I порядка, отсутствие формирования фолликулов вокруг ооцитов. Таким образом, для формирования яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.
Внутренние половые органы дифференцируются на 10-12 неделе внутриутробного развития. В процессе своего развития половые органы все более изолируются от мочевой системы и смещаются в малый таз. Установлено, что дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо, поэтому их гистологическое строение может различаться, в половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы.
Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Установлена возможность транслокации гена SRY на X-хромосому или аутосому. Предполагается также наличие и других генов, направляющих дифференцировку половых тяжей в яички, а не яичники. К 9 неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига - тестостерон. Под действием тестостерона из вольфова протока формируется придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и поэтому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, вольфов проток дегенерирует. Неполноценность эмбрионального яичка (дисгенезия) в этом периоде способствует нарушению половой дифференцировки. Дисгенетичные яички не обеспечивают регрессию мюллеровых протоков, что способствует развитию дериватов мюллеровых протоков (матки, маточных труб и верхней трети влагалища) и бисексуальных гениталий. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников не нарушено формирование производных этих протоков. Нарушение этого сложного процесса становления генетического и гонадного пола обуславливает частоту пороков развития (неопущение яичка, неполное или полное удвоение органов - почки, мочеточников, матки и влагалища и т.д.) и опухолей репродуктивных органов (опухоли яичников, яичка, влагалища). Единый эмбриогенез половой гонады через стадию индифферентной гонады объясняет причину развития опухолей, одинаковых по морфологическому строению, как у мальчиков, так и у девочек (рис. 2).
Рис. 2. Схема дифференциации половых органов.
У детей сложно на раннем периоде установить нарушения в процессе полового созревания, но любое указание на интерсексуальное состояние требует тщательного обследования как у эндокринологов, так и детских онкологов. У больных, в гонадах которых есть линия клеток, содержащих Y-хромосому, повышена частота опухолей половых желез. Для больных, у которых наружные половые органы скорее мужские или сомнительные, повышен риск развития опухоли гонады. Опухоли половых желез чаще развиваются у больных с чистой ХY дисгенезией гонад, наследуемой рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой. По данным разных авторов, этот риск составляет от 20% до 30%. Наилучшая тактика в отношении интерсексульных состояний состоит в профилактическом удалении расположенных внутриабдоминально половых желез или их остатков у всех больных, у которых обнаруживают Y-хромосому, или если имеются основания полагать, что она есть. Больные с синдромом Тернера, у которых есть хотя бы минимальные признаки вирилизации, и больные с чистой XY дисгенезией гонад относятся к этой группе. При чистой ХY дисгенезии гонад описаны опухоли уже в возрасте 7 лет, поэтому у больных этой группы удаление гонад следует делать, как только поставлен диагноз. К сожалению, не все эндокринологии разделяют данную точку зрения.
Следует обращать внимание на течение беременности у матери, наличие в анамнезе у родственников наследственных синдромов, пороков развития, частоту прерывания беременности, особенно, на ранних сроках или рождение мертворожденных с уродствами, наличие у больного ребенка признаков нарушения половой дифференцировки или пороков развития любой локализации. Консультация врача-генетика обязательна для всех детей с опухолями половых органов.
Злокачественные опухоли половых органов девочек поражают преимущественно яичники (86%), на втором месте по частоте поражения - опухоли влагалища и шейки матки (13%). Очень редко отмечается поражение вульвы и наружного отверстия мочеиспускательного канала. Злокачественные опухоли половых органов у девочек встречаются в любом возрасте от периода новорожденности до 15 лет.
Из всех морфологических типов у детей наиболее часто встречаются герминогенные опухоли яичников (82%) и опухоли стромы полового тяжа (9%).
Герминогенные опухоли - новообразования, типичные для детского возраста, составляют до 3% всех злокачественных опухолей у детей. Эти опухоли чрезвычайно разнообразны по своему морфологическому строению, клиническому течению и прогнозу.
Герминогенные опухоли встречаются в 2 раза чаще у девочек. Имеются два пика заболеваемости герминогенными опухолями в детском возрасте: у детей до 2 лет со снижением к 6 годам и в возрасте 13-14 лет. Пик заболеваемости герминогенными опухолями подростков 13-14 лет обусловлен, в основном, поражением яичников.
В клинической картине новообразований яичника ведущими симптомами являются боли в животе, увеличение размеров живота и наличие "уплотнения" в брюшной полости. Наиболее часто среди жалоб отмечается наличие болевого синдрома. Боли имеют разнообразный характер и интенсивность.
Жалобы на увеличение размеров живота или определение пальпируемого образования в брюшной полости очень часто появляются при значительных размерах опухоли. К сожалению, дети попадают к детскому онкологу, когда опухоль яичника выполняет практически всю брюшную полость, и данные пальпации весьма ограничены. Однако умеренная подвижность образования, округлые и четкие контуры, неоднородная плотность при пальпации позволяют предположить наличие опухоли яичника у ребенка. Как правило, у детей увеличение размеров живота определяется размерами опухоли. Асцитическая жидкость в большом количестве определяется редко и в основном при прогрессировании заболевания.
Нередко больные с опухолями яичника госпитализируются в хирургические стационары с картиной "острого живота", которая обусловлена перекрутом ножки опухоли или ее разрывом. Только при диссеминации процесса появляются симптомы интоксикации: вялость, бледность кожных покровов, снижение аппетита, похудание и т.д. Специфических симптомов у герминогенных опухолей нет, однако имеются существенные различия в клинической картине в зависимости от сопутствующих заболеваний, на фоне которых возникла опухоль. Установлено, что "чистая" дисгерминома яичников возникает, в большинстве случаев, в дисгенетичной гонаде. Как правило, если опухоль представлена несколькими опухолями, включая дисгерминому, дисгенезии гонад не бывает. Это очень важно при планировании лечения и формировании прогноза на будущее, так как эти дети после лечения правильно развиваются и полностью восстанавливают не только менструальную, но и детородную функции. При дисгерминоме яичников этого чаще всего не наблюдается. Клинически постановить диагноз дисгенезии гонад у девочек до полового созревания очень сложно и практически невозможно. Необходимо учитывать тот факт, что дисгерминома может быть и не при дисгенезии гонад, так как, в отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Процесс этот в каждом яичнике идет автономно. В этих случаях не исключено нормальное развитие другого яичника и нормальное половое развитие ребенка в последующем.
При подозрении на герминогенную опухоль любой локализации необходима постановка реакции на ?-фетопротеин (АФП). Стойкое и интенсивное повышение титра АФП характерно для герминогенных опухолей. Кроме того, для хориокарциномы характерно повышение титра хорионического гормона (ХГ). Проведение указанных реакций позволяет уточнить диагноз и следить за эффективностью проводимого лечения, так как уровни АФП и ХГ в сыворотке коррелируют с объемом опухолевых масс. Отсутствие повышенных титров этих маркеров указывает в большинстве случаев на отсутствие герминогенной опухоли. Однако следует знать, что при "чистой" дисгерминоме и незрелой тератоме опухолевые маркеры тоже не определяются (табл. 1). В этом случае необходимо обращать внимание на развитие половых органов, вторичных половых признаков. Определение кариотипа поможет в тактике оперативного вмешательства, во время которого необходимо тщательно осмотреть строение внутренних половых органов, расположение и размеры непораженной гонады. При кариотипе 46, XY и женском фенотипе ребенка следует убрать и другую гонаду. В случае определения кариотипа 46, XX показано тщательное динамическое наблюдение. Сводные данные по клиническим симптомам у детей с герминогенными опухолями представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Клинические симптомы, наблюдаемые при герминогенных опухолях.
Опухоли стромы полового тяжа являются преимущественно гормонально-активными, так как клеточные элементы опухоли продуцируют гормоны. Может развиваться картина ложного преждевременного созревания, когда появляются отдельные признаки полового созревания, однако не соблюдается очередность развития этих признаков. Развитие признаков очень разное. Для клинической картины опухолей этой группы характерно развитие одних признаков при почти полном отсутствии других. Никогда не отмечается "скачка" роста, как это наблюдается при нормальном половом развитии. Данные признаки более характерны для андробластом. Гранулезоклеточные опухоли у детей чаще не имеют признаков гормональной активности или она слабо выражена.
При обследовании больных данной группы никогда не определяются повышенные титры АФП или ХГ. Могут быть пороки развития. Клинические симптомы, наблюдаемые при опухолях стромы полового тяжа, представлены в табл. 2.
Таблица 2.
Клинические симптомы, наблюдаемые при опухолях стромы полового тяжа.
Гонадобластома - опухоль, при обнаружении которой необходимо обязательное определение кариотипа. Клиническая картина заболевания яркая. Дети, страдающие данной опухолью, резко отличаются от своих сверстников. Чаще отмечаются пороки развития и гипоплазия половых органов, вторичные половые признаки не развиты. Опухоль может встречаться как самостоятельно, так и в сочетании с другими опухолями. При "чистой" форме маркеры АФП и ХГ не повышены. Правильная диспансеризация таких больных может своевременно поставить диагноз и возможно предупредить развитие опухоли.
Прогноз у больных с опухолью яичников определяется возможностью радикального удаления опухоли. Как правило, при опухолях яичников на первом этапе лечения выполняется оперативное вмешательство. Оперативное лечение заключается в удалении придатков матки на стороне поражения и резекции большого сальника, так как на большом клиническом материале установлено, что поражение злокачественной опухолью яичника носит односторонний характер. В случае развития опухолевого поражения одного яичника на фоне дисгенезии гонад необходимо удаление другого, так как риск поражения другой гонады резко возрастает.
Все опухоли чувствительны к химиотерапии, поэтому даже при распространенном опухолевом процессе или после нерадикального удаления опухоли можно получить хорошие результаты лечения. При прогрессировании процесса, иногда установленного только по данным повышения титра опухолевых маркеров, необходима своевременная смена схемы лечения.
Химиотерапия является обязательным компонентом комплексного лечения у детей. Большинство новообразований детского возраста высоко чувствительны к химиотерапии, особенно это относится к герминогенным опухолям.
Лучевая терапия при опухолях яичников практически не применяется, за исключением лечения дисгерминомы яичников. В случаях нерадикальной операции или лечении метастазов следует проводить лучевую терапию на очаг поражения в СОД 30-45 Гр. Дисгерминома высоко чувствительна к лучевому лечению, что позволяет получить хорошие результаты даже при распространенном опухолевом процессе.
Результаты лечения полностью определяются своевременностью начала лечения и радикальностью оперативного вмешательства. Использование современных схем и комбинаций химиопрепаратов с соблюдением данных принципов лечения позволило получить 5-летнюю выживаемость у 87,9 % больных. Отдаленные результаты лечения показали, что у девочек сохраняется не только менструальная, но и детородная функция.
124. Дисгинезия гонад. Разновидности. Клиника, диагностика, терапия.
Дисгинезия гонад- неполное развитие половых желез ( отсутствие полового развития).
Отсутствие менархе, развития молочных желез, полового и подмышечного оволосения в возрасте после 16 лет являются симптомами отсутствия полового развития. Причиной данной патологии является аплазия гонад или порок их развития, при которых отсутствует функционально активная гормонопродуцирующая ткань яичников. Половое развитие не наступает у девочек, которым по каким-либо показаниям было произведено удаление яичников в возрасте до 8—10 лет.
Другой причиной отсутствия полового развития является генетически обусловленный порок развития половых желез, называемый дисгенезией гонад.
Дисгенезия гонад — редкая патология, частота ее 1 на 10—12 тыс. новорожденных.
Этиология. Причиной развития дисгенезии гонад являются хромосомные нарушения в виде утраты одной Х хромосомы или ее части. Чаще всего встречаютсячетыре клинических формы дисгенезии гонад: типичная, или классическая (синдром Шерешевского—Тернера), стертая, чистая и смешанная.
1.Типичная форма дисгенезии гонад или синдром Шерешевского — Тернера
Для этой формы характерен кариотип 45,Х. Больные отличаются весьма специфической внешностью, которая получила название фенотипа Шерешевского — Тернера. Обязательными симптомами являются низкий рост (до 150 см), короткая широкая шея с низкой линией роста волос, кожные складки, идущие от сосцевидных отростков к акромиальному, высокое небо, низко расположенные ушные раковины, деформация локтевого сустава, широко расставленные соски молочных желез, множественные пигментные пятна на коже. Непостоянными признаками являются аномалии прикуса, косоглазие, третье веко, щитовидная грудная клетка, крыловидные лопатки. У 38% больных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16%—пороки развития сердечно-сосудистой системы. Наружные половые органы, также как и внутренние, гипопластичны, имеется выраженный половой инфантилизм. По данным УЗИ, гонады представляют собой тонкие (шириной около 0,3—0,5 см) соединительнотканные тяжи.
Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского — Тернера имеются при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличающиеся малой массой тела — до 2600—2800 г, своеобразными отеками рук и ног, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых диагноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина.
2.Стертая форма дисгенезии гонад
Наибольший интерес и сложности в диагностике представляет стертая форма дисгенезии гонад. Само название свидетельствует о значительной вариабельности клинических проявлений этой формы. Причиной заболевания является также наличие хромосомной аномалии в кариотипе больных. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад имеет мозаичный характер 45,Х/ 46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических проявлений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского—Тернера. Превалирование нормального клеточного клона 46,ХХ сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечается низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развития вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20% больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10% больных отмечают относительно регулярные менструации в течения до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олигоменарею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны. При УЗИ и лапароскопии выявляются резко гипопластичные гонады.
В литературе описаны около 60 женщин с мозаичным кариотипом 45,Х/ 46,ХХ, у которых была сохранена репродуктивная функция, однако у 70% из них наступившая беременность закончилась или самопроизвольными выкидышами на разных сроках или рождением детей с пороками развития и хромосомными синдромами.
Физиология и патология полового развития — что нужно знать и как помочь?
Развитие и взросление ребенка проходит ряд последовательных этапов, среди которых одним из важнейших является период полового развития или пубертата. Пубертат определяет переход от периода «нейтрального детства» к полному созреванию репродуктивной системы со способностью к выполнению основной ее функции — фертильности и возможности воспроизводства. На что нужно обратить внимание родителям в этот важный период и когда следует обращаться к специалистам?
Физиологические, т. е. нормальные, сроки наступления пубертата имеют довольно широкий возрастной диапазон: 8 — 13 лет у девочек, 9 — 14 лет у мальчиков. В связи с этим чрезвычайно важно понимать и отличать физиологические особенности полового развития от патологии, которая нуждается в углубленном обследовании и лечении. Кроме возрастного диапазона, имеет значение правильная последовательность появления вторичных половых признаков. У девочек это телархе (увеличение молочных желез), пубархе и аксилархе (рост стержневых волос в лобковой и подмышечной областях), менархе (старт и цикличность менструального цикла); у мальчиков — рост половых желез (яичек), изменение наружных гениталий, пубархе, аксилархе, изменение конфигурации хрящей гортани, огрубение голоса (барифония), рост волос в андрогензависимых зонах. Физиологический пубертат всегда сопровождается ростовым скачком (спурт). Оценка пубертата, сроков старта и прогрессирования, последовательности вторичных половых признаков является важной составляющей любого осмотра ребенка, ибо именно врачи первичного звена (или родители) в первую очередь должны обратить внимание на отклонения от обычной программы развития и инициировать направление ребенка на специализированное обследование к эндокринологу, гинекологу, андрологу и др.
Таким образом, поводом для обращения к специалисту должны быть: появление вторичных половых признаков у девочек моложе 8 лет, у мальчиков — моложе 9 лет, либо, напротив, отсутствие таковых у девочек старше 13 лет (либо отсутствие менструального цикла у девочек старше 15 лет при наличии других признаков пубертата), у мальчиков старше 14 лет. В первом случае диагностируется преждевременное половое развитие, во втором — задержка полового развития и гипогонадизм. Неправильная последовательность появления вторичных половых признаков (например, пубархе в отсутствии увеличения молочных желез) также должна явиться поводом для специализированного обследования.
Отдельного внимания требует патология, сопровождающаяся нарушением половой дифференцировки. Это значит, что возможно несовпадение генетического, гонадного и фенотипического пола. Так, пациент с мужским генотипом (46ХУ) может иметь женские внутренние гениталии (матку, трубы) и наружные гениталии, соответствующие женскому полу. В других случаях внешний вид наружных гениталий, может быть неопределенным, или двусмысленным, вторичные половые признаки могут также являться присущими как женскому, так и мужскому полу либо отсутствовать вовсе, что в целом делает затруднительным определение половой принадлежности пациента без дополнительного обследования.
Большую группу пациенток составляют девочки-подростки с нарушениями менструального цикла, полным его отсутствием (первичная или вторичная аменорея), нарушениями роста, синдромальными проявлениями.
В Национальном медицинском исследовательском центре имени В. А. Алмазова функционирует Научно-исследовательская лаборатория (НИЛ) детской эндокринологии, клинической базой которой является педиатрическое отделение. Сотрудники НИЛ, являющиеся одновременно врачами-детскими эндокринологами, имеют большой опыт оказания помощи пациентам с различной патологией полового развития, включающий поликомпонентное обследование (проведение стимуляционных и супрессивных тестов для уточнения функциональной активности половых желез, визуализационные методы, иммуногистохимическое обследование, молекулярно-генетическое и цитогенетическое обследование и др.). В команде с мультидисциплинарной группой специалистов Центра (гинекологи, урологи-андрологи, клинические и молекулярные генетики, детские хирурги, психологи и психотерапевты) проводится окончательная верификация диагноза и составляется долгосрочная программа ведения пациентов. При условии регулярного мониторинга осуществляется заместительная гормональная терапия, определяется прогноз фертильности, решаются вопросы, связанные с присвоением гражданского пола, мониторинга онкологического риска дисгенетичных гонад, объема и сроков хирургического лечения. Возможно биобанкирование биологического материала с целью сохранения фертильности. Среди пациентов Центра наблюдаются дети с полной дисгенезией гонад (синдром Свайер), полной и частичной резистентностью к андрогенам, нарушениями биосинтеза тестостерона, включая редкие формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, пациентки со сниженным овариальным резервом, синдромом поликистозных яичников и многие другие. В перспективе части пациентов с нарушением формирования пола могут быть решены вопросы фертильности путем вспомогательных репродуктивных технологий. Оказание помощи пациентам базируется на персонифицированном подходе, который возможен на основе понимания индивидуальных характеристик, в том числе с позиции молекулярной генетики, варианта патологии у конкретного больного. На снимках представлены результаты обследования некоторых из наших пациентов, продолжающих наблюдаться в нашем Центре.
Синдром Рокитанского-Кюстнера-Майера-Хаузера у девочки 16 лет с первичной аменореей. МРТ органов малого таза. (агенезия матки, влагалища, тазовая дистопия единственной почки).
НФП – полная форма резистентности к андрогенам. МРТ органов малого таза (тестикулы в паховых каналах) у фенотипически девочки с кариотипом 46ХУ.
Беременность у пациентки с синдромом Свайера и сахарным диабетом 1-го типа, наступившая в результате применения ЭКО (описание клинического случая)
В статье описан клинический случай беременности, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий с применением ооцитов донора у пациентки с синдромом Свайера и сахарным диабетом 1-го типа.
Ключевые слова
Полный текст
Улучшение качества лечения сахарного диабета 1-го типа (СД 1-го типа), введение в практику интенсивной инсулинотерапии, аналогов инсулина ультракороткого и продленного действия и адекватного контроля гликемии в последние два десятилетия оказало положительное влияние на показатели фертильности у больных СД 1-го типа. Тем не менее у части больных СД 1-го типа имеют место непроходимость маточных труб, ановуляция, мужской фактор и другие причины бесплодия, требующие стимуляции овуляции или ЭКО, иногда ЭКО с применением ооцитов донора. При подготовке к лечению бесплодия у больных сахарным диабетом 1-го типа основная задача заключается в достижении целевых показателей уровня глюкозы в крови, для чего используют интенсивную инсулинотерапию с помощью режима множественных инъекций инсулина (МИИ) или постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) [1–4].
Экстракорпоральное оплодотворение ооцитами донора (ЭКО-ОД) применяется для лечения бесплодия в случаях, когда у женщины невозможно получить собственные ооциты ввиду отсутствия яичников или при гипергонадотропной недостаточности яичников вследствие физиологических или патологических процессов. В 1983 г. Alan Trounson et al. из Австралии сообщили об успешном наступлении беременности у женщины с двусторонним удалением яичников, а также у пациентки с первичной яичниковой недостаточностью при помощи эмбрио нов донора [5, 6]. В 1984 г. P. Luitjen et al. впервые опубликовали сведения о беременности, наступившей в результате ЭКО-ОД у женщины с первичной недостаточностью яичников [7]. Существуют абсолютные показания для использования ооцитов донора: синдром преждевременного истощения яичников, естественная менопауза, аменорея вследствие двусторонней овариоэктомии, лучевой или химио терапии, дисгенезия гонад [8, 9].
Дифференцировка гонад, под контролем которых осуществляется эмбриогенез половой системы, прямо зависит от характера набора половых хромосом эмбриона. При наборе ХY дифференциация гонады в норме идет в сторону яичка, а при наборе ХХ — в сторону яичника. Предпринимались попытки классифицировать врожденные аномалии полового развития, но наиболее широкое применение нашла классификация Wilkins (1960), согласно которой были выделены следующие группы: дисгенезия гонад, истинный гермафродитизм, мужской псевдогермафродитизм и женский псевдогермафродитизм [10, 11]. Дисгенезия гонад включает «типичную форму» (синдром Шерешевского – Тернера — 45,ХО), «чистую форму» и «смешанную форму».
При «чистой форме» дисгенезии гонад (к этой группе принадлежит и синдром Свайера) соматические аномалии отсутствуют, заболевание проявляется первичной аменореей, бесплодием, инфантильностью гениталий и отсутствием у пациенток женских вторичных половых признаков. Больные имеют правильное телосложение, нормальный рост, недоразвитие молочных желез, признаки вторичного оволосения отсутствуют. Наружные половые органы развиты по женскому типу с явлениями гипоплазии. Влагалище емкое, матка небольших размеров. Трубы тонкие, длинные, извитые. На месте локализации яичников определяются рудименты гонад. Гонады при гистологическом исследовании представляют собой строму, состоящую из фибробластных клеток, ядра которых не содержат половой хроматин. В строме обнаруживаются стерильные семенные канальцы, выстланные сертолиевым эпителием незрелого типа, скопления типичных клеток Лейдига. Г.А. Савицкий (1975) отметил, что у 16 из 42 больных с данной патологией, подвергшихся оперативному лечению, обнаружены опухоли гонад [12]. Подавляющее число опухолей (11 из 16) выявлено только при гистологическом исследовании рудимента. Обращает на себя внимание различный гистогенез опухолей (андробластомы, гранулезоклеточные и тека-клеточные опухоли, псевдомуцинозные кистомы). При гормональном исследовании определяется значительно повышенный уровень гонадотропинов в крови, низкий уровень эстрадиола. Пациенткам с «чистой формой» дисгенезии гонад назначают заместительную гормональную терапию. Больным с наличием Y-хромосомы в кариотипе показано обязательное удаление рудиментов, так как при длительном приеме эстрогенов частота развития опухолей из остатков тестикулярной ткани значительно увеличивается.
Клинический случай
Пациентка Н., 38 лет, в 2012 г. обратилась в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» в отдел эндокринологии репродукции для решения вопроса о возможности планирования беременности с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
При поступлении в стационар пациентка дала согласие на обработку персональных данных, а также информированное согласие на публикацию медицинских данных, представленных в статье (в обезличенной форме).
Анамнез: в связи с первичной аменореей в 1995 г. в возрасте 18 лет впервые обратилась к гинекологу. Объективно: рост — 175 см, вес — 57 кг, ИМТ— 18,6 кг/м2. Молочные железы не развиты, признаки вторичного оволосения отсутствуют. Наружные половые органы развиты правильно, с явлениями гипоплазии. При ультразвуковом исследовании матка размером 2,6 × 2,0 × 2,4 см, яичники не определяются. При гормональном обследовании обнаружены повышенные уровни гонадотропинов (ФСГ — 121 МЕ/л, ЛГ — 78 МЕ/л), кариотип 46 ХY. Установлен диагноз дисгенезии гонад «чистая форма», синдром Свайера. В 1995 г. была выполнена операционная лапароскопия. Обнаружено: в малом тазу определяется маленькая матка, рудиментарные маточные трубы. Гонады представлены гладкими овоидными образованиями размером 2,5 × 1,0 см белого цвета. Брюшина малого таза без особенностей. Произведено удаление гонад с обеих сторон. В левой гонаде на разрезе выявлена плотная опухоль диаметром 0,8 см. При гистологическом исследовании отмечено, что корковая зона состоит из соединительнотканных элементов с кальцификатами и пластами малодифференцированных клеток Лейдига. В мозговом слое — гоноцитома с выраженной лимфоидной инфильтрацией и участками обызвествления.
После оперативного лечения пациентка постоянно получала заместительную гормональную терапию (ЗГТ) эстрогенами, затем эстрогенами и гестагенами в циклическом режиме. На фоне ЗГТ появилась менструальноподобная реакция, отмечено незначительное увеличение размеров молочных желез. В 1999 г. была выполнена пластическая операция с целью увеличения размеров молочных желез.
В 2000 г. выявлен СД 1-го типа (в возрасте 23 лет), дебютировал с кетоацидоза, сразу была начата инсулинотерапия. При обращении в поликлинику ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» в 2012 г. получала интенсивную инсулинотерапию (ИИТ) в режиме МИИ, уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) составил 8,3 %, гипогликемические состояния легкой степени отмечались до двух раз в неделю. В отделении гинекологической эндокринологии проведена коррекция доз ИИТ, достигнуты целевые показатели гликемии, проведено обучение в школе сахарного диабета. Оценку углеводного обмена проводили по уровню HbA1c, уровню глюкозы в плазме (самоконтроль не менее 8 раз в сутки), отсутствию тяжелых гипогликемических состояний, кетонурии. Целевой уровень гликемии был установлен в диапазоне от 4,0 до 7,8 ммоль/л, значения гликированного гемоглобина А1с составляли менее 6,0 %. За 3 месяца до вступления в протокол ЭКО уровень HbA1c составил 6,1 %. При обследовании выявлены диабетические микрососудистые ослож нения: диабетическая непролиферативная ретинопатия и диабетическая нефропатия: ХБП С1(2)А2.
Обследован муж пациентки, показатели спермограммы в пределах нормы.
С целью коррекции углеводного обмена пациентка на раннем сроке беременности, а также при сроках 11/12 недель и 19/20 недель беременности была госпитализирована в отделение гинекологической эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (далее госпитализации осуществлялись на дородовое отделение). Уровень HbA1c в первом триместре составил 6,1 %, во втором триместре — 6,0 %, в третьем триместре — 6,1 %. У пациентки после проведения ЭКО не отмечалось достоверного снижения потребности в инсулине, характерного для первого триместра беременности. После 16 недель беременности динамика потребности в инсулине, базис-болюсное соотношение доз инсулина не отличались от показателей пациенток с СД 1-го типа, у которых беременность наступила самопроизвольно.
При выполнении ультразвукового и биохимического скрининга в первом триместре, ультразвукового скрининга во втором триместре нарушений в развитии плода обнаружено не было. При ультразвуковом исследовании в третьем триместре признаки диабетической фетопатии не выявлены. Доплерометрические показатели маточно- и плодово-плацентарного кровотока были в пределах референсных значений до 37/38 недель беременности. Исследование проводили 1–2 раза в неделю после 32–34 недель беременности. При сроке беременности 37/38 недель было выявлено нарушение гемодинамики II степени (повышение резистентности сосудов в маточно-плацентарном кровотоке).
Во втором и третьем триместрах осуществляли профилактику преэклампсии и плацентарной недостаточности, так как беременность, отягощенная СД 1-го типа, характеризуется повышенной частотой развития гипертензивных нарушений и случаев преэклампсии (15–20 % против 5–7 % в популяции) [13]. Во время беременности показатели общих анализов мочи были в пределах референсных значений. Скорость клубочковой фильтрации составила 106,14 ± 22,11 мл/мин, суточная потеря белка не превышала 0,01–0,08 г. Общая прибавка веса за беременность составила 10,5 кг. При сроке беременности 37/38 недель развилась преэклампсия тяжелой степени.
При сроке 38 недель в связи с нарастанием степени тяжести гестоза и наличием признаков плацентарной недостаточности беременная была родоразрешена путем операции кесарева сечения в условиях спинальной анестезии. Родился живой доношенный мальчик весом 3010 г с оценкой по шкале Апгар 8 баллов, через 5 минут — 8 баллов. При извлечении уровень глюкозы у матери составил 7,0 ммоль/л, у плода — 2,8 ммоль/л. Через 2 часа после родов была зафиксирована неонатальная гипогликемия — 1,6 ммоль/л.
В послеродовом периоде в связи с преэклампсией до третьих суток пациентка находилась под наблюдением в палате интенсивной терапии.
Следует отметить, что в дальнейшем (в 2015 г.) пациентка повторно выполнила процедуру ЭКО с ооцитами донора, которая закончилась наступлением повторной беременности и родоразрешением. Во время первой беременности получала инсулинотерапию в режиме МИИ, перед планированием второй беременности была переведена на ППИИ. По данным некоторых исследований [13–15], применение ППИИ и круглосуточного мониторирования гликемии во время беременности способствуют снижению частоты осложнений беременности, особенно такого грозного, как преэклампсия, по сравнению с частотой данного осложнения у больных, применяющих режим МИИ.
У пациентки во время первой беременности развилась преэклампсия тяжелой степени (пациентка получала МИИ), во вторую — гипертензивные нарушения были менее выраженными. Была родоразрешена путем операции кесарева сечения в условиях спинальной анестезии в плановом порядке. Вес плода — 4100 г, оценка по шкале Апгар — 8 баллов. При извлечении уровень глюкозы у матери составил 6,4 ммоль/л, у плода — 2,9 ммоль/л. Неонатальных гипогликемических состояний не отмечалось. Применение ППИИ позволяет минимизировать частоту гипогликемических состояний и снизить вариабельность гликемии на период лактации.
Достижение физиологических значений гликемии у больных СД 1-го типа является основным условием благополучного течения и исхода беременности. Улучшение качества лечения СД 1-го типа, введение в практику ИИТ, ППИИ и адекватного контроля гликемии в последние два десятилетия, несомненно, положительно сказались на показателях фертильности и исходах течения беременности и родов. Эксперты в области лечения сахарного диабета во время беременности в настоящее время выбирают метод постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью инсулиновой помпы [14–16]. Авторы отмечают, что условием достижения компенсации углеводного обмена выступает формирование у данных пациенток мотивации к достижению «жесткого» гликемического контроля и обучение навыкам помповой инсулинотерапии на этапе планирования беременности.
Наиболее эффективным и безопасным, как показывает международный и наш клинический опыт, является перевод пациенток с СД 1-го типа на ППИИ и обучение навыкам помповой инсулинотерапии на этапе планирования беременности, что позволяет улучшить течение и исход беременности.
Результаты применения методов ВРТ у пациентки с СД 1-го типа и сопутствующей эндокринной патологией в приведенном нами клиническом случае подтверждают данные литературы о том, что частота наступления беременности в данной группе больных не отличается от частоты наступления беременности у пациенток без СД.
Заключение
ВРТ применяют у больных СД 1-го и 2-го типов, при этом необходимо соблюдать следующее основное условие: достижение физиологических показателей гликемии до вступления в протокол ЭКО и на протяжении всей беременности. Следует также своевременно и адекватно оценивать наличие и выраженность микрососудистых и макрососудистых осложнений диабета, осуществлять их стабилизацию до наступления беременности, адекватный прием фолиевой кислоты, санацию очагов хронической инфекции на этапе прегравидарной подготовки, обучение в школе диабета.
Обучение навыкам самоконтроля и принципам инсулинотерапии на этапе планирования беременности достоверно увеличивает эффективность лечения и снижает частоту осложнений инсулинотерапии.
Современные методы лечения у женщин с СД 1-го типа, а именно применение ППИИ, использование аналогов инсулина ультракороткого действия в помпе, позволяют улучшить показатели гликемии во время проведения протокола ЭКО и повысить эффективность ВРТ.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Пороки развития гонад – дисгенезия гонад
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
• Частота дисгенезии гонад — 1:2500
новорожденных девочек.
Диагноз ставят либо сразу после рождения по
сопутствующим врожденным порокам, либо, что
чаще, в пубертатном возрасте, когда
врожденным аномалиям сопутствует аменорея.
Дисгенезия гонад — наиболее частая причина
(30–43%) среди всех форм первичной аменореи
на фоне отсутствия вторичных половых
признаков.
4. Этиология
ЭТИОЛОГИЯ
Причиной возникновения дисгенезии гонад являются
хромосомные и генетические аномалии . Происходит
мутация генов, принимающих участие в
дифференцировке организма по мужскому типу. В
результате нарушения гонадогенеза в
эмбриональном периоде половые железы
закладываются как соединительнотканные тяжи или
недифференцированные гонады с наличием
элементов мужских половых желёз (клетки Сертоли,
клетки Лейдига, тубулярные структуры). В отсутствие
влияния антимюллерова гормона (MIS субстанции) и
андрогенов развитие внутренних и наружных половых
органов происходит по женскому типу.
5. Патогенез
ПАТОГЕНЕЗ
Для развития яичников необходимо наличие двух половых Х
хромосом, т.е. женский кариотип — 46,ХХ. В ходе
мейотического деления половых клеток возможно
возникновение аномального набора половых хромосом. При
слиянии таких половых клеток в оплодотворённую яйцеклетку
попадает патологический набор хромосом. Хромосомные
дефекты могут быть количественными: отсутствие одной
хромосомы (моносомия 45,Х), удвоение или утроение числа
хромосом (47,ХХХ или 47,ХХY полисомия). Возможно
образование мозаичных наборов хромосом, когда клоны
клеток имеют различный набор хромосом. В результате
неправильного морфофункционального развития яичники не
могут продуцировать половые стероиды. Дефицит эстрогенов
по принципу обратной связи приводит к повышению синтеза
гонадотропинов, поэтому эта аменорея гипергонадотропная.
Кроме того, в Х-хромосоме находятся гены,
детерминирующие не только половое, но и соматическое
развитие.
6. КЛАССИФИКАЦИЯ
Выделяют:
Типичную форму (синдром Шерешевсого–Тернера)
— кариотип 45,Х;
Стёртую форму— кариотип
имеет мозаичный характер, 45,Х/46,ХХ;
Чистую форму (синдром Свайера) — кариотип
46,ХX или 46 XY.
• Смешанную форму — мозаичный кариотип с
обязательным присутствием Yхромосомы или
её участка (наиболее часто встречается кариотип
45,Х/46,ХY);
7. Синдром Шерешевского- Тёрнера (типичная форма дисгенезия гонад)
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО- ТЁРНЕРА
(ТИПИЧНАЯ ФОРМА ДИСГЕНЕЗИЯ ГОНАД)
характеризуется широким диапазоном хромосомных аномалий.
Больные имеют коренастое телосложение и неправильную
осанку, непропорционально большую щитообразную грудную
клетку с широко расставленными сосками неразвитых молочных
желёз, вальгусную девиацию локтевых и коленных суставов,
аплазию фаланг, множественные родимые пятна или витилиго,
гипоплазию IV и V фаланг и ногтей. Нередко встречают короткую
«шею сфинкса» с крыловидными складками кожи (ластовидная
шея), идущими от ушей до плечевого отростка, и низкую линию
роста волос на шее. Для больных характерны такие изменения
костей лицевого черепа, как рыбий рот, птичий профиль за счёт
микро и ретрогнатии, деформация зубов. Черты лица изменены
за счёт косоглазия, эпикантуса, птоза и деформации ушных
раковин. Возможны нарушение слуха, врождённые пороки
сердца, аорты и мочевыделительных органов, встречают
гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет.
Определяют недоразвитие вторичных половых признаков,
генитальный инфантилизм.
9. Стертая форма
СТЕРТАЯ ФОРМА
• При стёртых формах наиболее часто выявляется
мозаичный характер кариотипа— 45 ХО/46ХХ. При
преобладании клона 45ХО больные ближе по
внешнему виду к клинической картине синдрома
Шерешевского–Тернера.
• Превалирование нормального клеточного клона 46ХХ
сглаживает соматические признаки типичной формы
ДГ. У больных реже наблюдается низкий рост, может
быть недостаточное, но спонтанное развитие вторичных
половых органов при наличии первичной аменореи.
Своевременное наступление менструаций бывает у
20% больных, а у 10% — отмечают относительно
регулярные менструации в течение 10 лет после
менархе, которые потом переходят в олигоменорею и
вторичную аменорею.При осмотре наружные половые
органы гипопластичны.
10. Клиническая картина Чистая форма.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
ЧИСТАЯ ФОРМА.
• У пациенток с чистой формой дисгенезии гонад,
или синдромом Свайера, при резко
выраженном половом инфантилизме
отсутствуют соматические аномалии развития.
Рост обычный или ниже среднего, молочные
железы не развиты, половое оволосение скудное
или отсутствует. Кариотип у больных чаще всего
46, ХХ, 46, XY
• При обследовании наружные половые органы,
влагалище и матка недоразвиты, яичники
рудиментарные, типична первичная аменорея.
11. Диагностика
ДИАГНОСТИКА
Анамнез
Выясняют наличие стигм наследственных и врождённых
синдромов и особенностей полового созревания обоих
родителей и ближайших родственников (I и II степени
родства). Матери девочек с дисгенезией гонад нередко
указывают на воздействие во время беременности
физических и химических вредностей, высокую или частую
лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное,
лазерное и ультразвуковое излучение), обменные и
гормональные нарушения, интоксикации на фоне приёма
эмбриотоксичных препаратов и наркотических веществ,
острые инфекционные заболевания, особенно вирусной
природы. До пубертатного возраста развитие ребёнка с XY
дисгенезией гонад не отличается от сверстников. В
пубертатном возрасте, несмотря на своевременное
половое оволосение, развитие молочных желёз отсутствует,
менархе не возникает.
12. Лабораторные исследования.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Наиболее информативно определение гормонов в
сыворотке крови, для которых характерно резкое
повышение уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ),
сниженные концентрации эстрадиола. Генетическое
обследование включает определение полового
хроматина в букальных мазках и кариотипа, при
котором выявляют отсутствие полового хроматина и
типичный для той или иной формы кариотип.
Гормональная проба с гестагенами —
отрицательная, что доказывает выраженный дефицит
эстрогенов; проба с эстрогенами и гестагенами
положительная, что исключает маточную форму
аменореи.
13. Инструментальные исследования.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ.
• При УЗИ определяют яичники в виде
соединительнотканных тяжей длиной 1–1,5 см,
шириной 0,3–0,5 см с отсутствием фолликулов,
эндометрий линейный, уменьшение размеров
матки.
Таким образом, различные формы дисгенезии гонад
обусловлены мозаичным кариотипом и отличаются
особенностями клинической картины. Но для всех форм
данной патологии имеются общие диагностические критерии:
первичная аменорея;
отсутствие или резкое недоразвитие вторичных половых
признаков, генитальный инфантилизм;
УЗИпризнаки дисгенетичных гонад;
высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ,
соответствующий постменопаузальному возрасту;
кариотип с аномальным набором половых хромосом,
отсутствие или значительное снижение полового хроматина;
отрицательная проба с гестагенами, но положительная с
эстрогенами и гестагенами.
15. Дифференциальная диагностика
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
• Проводят
• с первичной аменореей
• с нарушением развития половых признаков
гипоталамического генеза.
• Основной критерий — отсутствие клинических
проявлений психоневрологических симптомов у
пациенток с дисгенезией гонад.
16. ЛЕЧЕНИЕ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Предотвращение малигнизации дисгенетичных гонад,
находящихся в брюшной полости.
Стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с
задержкой роста.
Восполнение дефицита женских половых гормонов.
Стимуляция и поддержание развития вторичных половых
признаков для формирования женской фигуры.
Активизация процессов остеосинтеза.
Предупреждение возможных острых и хронических
психологических, личных и социальных проблем.
Профилактика бесплодия и подготовка к деторождению
путём ЭКО донорской яйцеклетки и ПЭ.
Терапия дисгенезии гонад зависит от наличия в кариотипе Y
хромосомы. В связи с высоким риском малигнизации гонад при её
наличии необходимо их оперативное удаление эндоскопическим
доступом в возрасте до 20 лет. При отсутствии в кариотипе Y
хромосомы или после оперативного удаления гонад проводят
заместительную гормональную терапию, которая направлена на:
феминизацию фигуры, развитие полового оволосения, молочных
желёз, матки;
подавление уровня гонадотропинов;
развитие циклических изменений в эндометрии с менструальной
реакцией;
профилактику эстрогендефицитных состояний (остеопороза,
метаболических нарушений, сердечнососудистых заболеваний);
социальную адаптацию;
улучшение качества жизни.
Читайте также: