Метопролол при сердечной недостаточности. Карведилол при сердечной недостаточности

Обновлено: 22.04.2024

Цель. Оценка безопасности применения карведилола с точки зрения его воздействия на количество и выраженность гипогликемических эпизодов у больных СД 2 с сердечной недостаточностью, получающих терапию АПФ-ингибиторами. Материалы и методы. Группа обследованных пациентов состояла из 13 больных сахарным диабетом 2 типа с сердечной недостаточностью, обусловленной наличием ишемической болезни сердца. Каждое из обследований включало в себя следующие исследования. Эхокардиография, оценка диастолической дисфункции миокарда, контроль артериального давления, непрерывный мониторинг глюкозы, определение уровня гликированного гемоглобина. Результаты. При первом, втором и третьем обследовании не отмечалось статистически достоверных различий уровней систолического и диастолического артериального давления.
Средние показатели гликемии натощак и через 2 часа после еды у больных СД 2 с сердечной недостаточностью до, во время и после лечения карведилолом не изменились. Эпизоды тяжелой гипогликемии (

For citation:

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению диабета, опубликованных в январе 2007 г., применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и b-адреноблокаторов является основой эффективного лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных сахарным диабетом (СД) [1].

Рекомендации 2007 г. обращают особое внимание врачей на то, что назначение иАПФ больным сахарным диабетом, получающих сахароснижающую терапию, может увеличить риск развития гипогликемических состояний. Внимание к этой стороне действия АПФ-ингибиторов обусловлено тем, что в последние несколько лет на основании результатов ряда широкомасштабных исследований достоверно доказано, что гипогликемии являются независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности. В вышеуказанных рекомендациях 2007 г. подчеркивается настоятельная необходимость тщательного мониторирования уровня глюкозы крови при назначении АПФ-ингибиторов больным СД, особенно в начальный период сочетанной кардиальной и сахароснижающей терапии.

Риск развития гипогликемий при этом зависит от многих факторов и, по-видимому, не одинаков у различных контингентов больных СД. По имеющимся данным, больные с сердечной недостаточностью имеют повышенную склонность к гипогликемиям из-за уменьшения компенсаторных способностей организма противостоять снижению уровня глюкозы в крови. Подобная функциональная недостаточность во многом определяется нарушением процессов глюконеогенеза в печени и секреции глюкагона поджелудочной железой, которые в норме включены в систему защиты организма от выраженного снижения глюкозы в крови.

Потенциальная опасность гипогликемий у больных СД с сердечной недостаточностью, получающих АПФ-ингибиторы, может возрастать при добавлении к терапии b-адреноблокаторов.

Во-первых, b-адреноблокаторы затрудняют своевременную диагностику гипогликемий и, как следствие, затрудняют ее купирование. Это связано с тем, что b-адреноблокаторы подавляют клинические симптомы гипогликемии. Подобное действие более выражено у неселективных, чем у селективных b-адреноблокаторов.

Во-вторых, неселективные b-адреноблокаторы способны препятствовать воздействию катехоламинов на b2-адренорецепторы, которые отвечают за стимуляцию глюконеогенеза и гликогенолиза в печени у больных с сердечной недостаточностью, таким образом уменьшая поступление глюкозы из печени в кровяное русло. Кроме того, использование b-адреноблокаторов при СД связано с рядом других нежелательных эффектов на показатели углеводного обмена. Так, ухудшение компенсации углеводного обмена происходит вследствие снижения секреции инсулина, уменьшения периферического инсулинозависимого захвата глюкозы, повышения инсулинорезистентности.

Тем не менее, согласно данным клинических исследований, применение b-адреноблокаторов у больных СД при недостаточности кровообращения, как правило, улучшает прогноз больных, уменьшает клинические проявления сердечной недостаточности и улучшает качество жизни больных. В связи с этим рекомендации 2007 г. подчеркивают необходимость их использования на фоне терапии АПФ-ингибиторами у больных СД с явлениями сердечной недостаточности [1].

Одним из b-адреноблокаторов, рекомендованных к применению у больных СД с сердечной недостаточностью является высоколипофильный неселективный b-адреноблокатор с α1-блокирующей активностью карведилол. К сожалению, адекватные сведения о влиянии карведилола на частоту развития гипогликемий у больных СД с сердечной недостаточностью практически отсутствуют.

Целью настоящей работы было оценить безопасность применения карведилола с точки зрения его воздействия на количество и выраженность гипогликемических эпизодов у больных СД 2 с сердечной недостаточностью, получающих терапию АПФ-ингибиторами.

Материалы и методы

Группа обследованных пациентов состояла из 13 больных сахарным диабетом 2 типа с сердечной недостаточностью, обусловленной наличием ишемической болезни сердца. Критерием включения было наличие у больных фракции выброса левого желудочка менее 45% и наличие клинических признаков сердечной недостаточности: снижение толерантности к физической нагрузке, одышки при физической нагрузке, жесткого дыхания в легких при аускультации и отеков нижних конечностей.

Группа состояла из 10 мужчин и 3 женщин, возраст которых колебался от 51 до 70 лет, средний возраст – 59,8±6,7 лет. Гипертоническая болезнь 2–3-й ст. отмечалась у 10 больных. У 3 больных подъем артериального давления был связан с наличием у них диабетической нефропатии. Ни у одного из больных не было выявлено признаков почечной недостаточности. Среди обследованных больных ожирение было отмечено у 10 больных (ожирение 1-й ст. – 8 человек, 2-й ст. – 2 человека). Все больные до включения в исследование получали АПФ-ингибиторы (периндоприл – 2 человека и эналаприл – 11 человек) и b-адреноблокаторы (атенолол – 9 человек, метопролол – 3 человека, бисопролол – 1 человек). Терапия пероральными сахароснижающими препаратами проводилась у 2 больных (сульфаниламиды – у 1 человека, бигуаниды + сульфаниламиды – у 1 человека). 7 человек находились на инсулинотерапии, комбинированную терапию (ПССП + инсулинотерапия) получали 4 человека. Средний уровень гликемии при включении в исследование составил – 7,1±2,1 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин – 8,4±1,4%. Анамнез гипогликемий отмечался у 4 больных. Ни у одного из больных не было анамнеза тяжелых гипогликемий, послуживших причиной их госпитализации или экстренной помощи со стороны третьих лиц.

Протокол исследования предусматривал 3 этапа наблюдения: период исходного обследования при включении; обследование после замены исходного b-адреноблокатора на карведилол (талитон, фирмы ЭГИС), средняя продолжительность терапии – 62,0±17,4 дня, средняя доза карведилола – 25±12,5 мг/сутки и заключительное обследование после отмены карведилола и возвращения к исходной терапии (средняя продолжительность – 56,5±21,8 дня).

Каждое из обследований включало в себя следующие исследования.

1. Эхокардиография проводилась по методу Симпсона на аппарате «HDI-5000c» фирмы ATL (США) с использованием трансторакального мультичастотного датчика Р4-2.

2. Оценка диастолической дисфункции миокарда проводилась в импульсно-волновом режиме допплер-эхокардиографического исследования с учетом Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2002) с помощью измерений пика раннего диастолического наполнения левого желудочка (Е), пика позднего предсердного диастолического наполнения левого желудочка (А), вычисления их соотношения Е/А. За нормальные значения были приняты соотношения пиков Е/А>1.

3. Контроль артериального давления. Измерение АД проводилось аускультативным методом Короткова в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца (American Heart Assotiation, 1981) и Всемирной организации здравоохранения (1993). У лиц с ожирением и окружностью плеча более 32 см для измерения давления использовалась широкая манжетка сфигмоманометра фирмы «Omron Healthcare, Inc.» (США).

4. Непрерывный мониторинг глюкозы системой CGMS Gold, Medtronic MiniMed USA. Принцип действия сенсора основан на электрохимической реакции с глюкозой, содержащейся в интерстициальной жидкости пациента. Фермент глюкозо-оксидаза используется для трансформации глюкозы на поверхности сенсора в электронные сигналы. Сенсор непрерывно посылает эти сигналы по кабелю на монитор. Монитор записывает средний сигнал каждые 5 минут, создавая 288 записей за 24 часа. Все данные хранятся в памяти монитора. Исследование проводилось в течение трех суток.

В результате мониторирования рассчитывались следующие показатели:

средние показатели гликемии натощак;

средние показатели гликемии через 2 часа после еды;

количество эпизодов снижения гликемии ниже физиологического уровня (

общая продолжительность эпизодов снижения гликемии

количество тяжелых гипогликемических эпизодов (гликемия < 2,5 ммоль/л).

5. Определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Определение гликозилированного гемоглобина (Hb A1c) в капиллярной крови методом катионной хроматографии проводилось на аппарате «Dia Stat» фирмы «Bio-Rad» (Германия).

Статистическая обработка данных проведена с помощью прикладных программ SPSS 12. Данные представлены как средние и стандартные отклонения (М±SD). Достоверными считались различия при р

Результаты

При первом, втором и третьем обследовании не отмечалось статистически достоверных различий уровней систолического и диастолического артериального давления (табл. 1).

Средние показатели гликемии натощак и через 2 часа после еды у больных СД 2 с сердечной недостаточностью до, во время и после лечения карведилолом не изменились (р>0,05). На всех этапах обследования не было зафиксировано и достоверной динамики гликозилированного гемоглобина (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о том, что смена группы b-адреноблокаторов не сопровождалась существенным изменением показателей компенсации углеводного обмена у больных СД с сердечной недостаточностью.

При анализе данных мониторирования концентрации глюкозы в крови с помощью системы CGMS были получены следующие данные.

Результаты проведенного исследования оказались для нас достаточно неожиданными.

Можно было предполагать, что дополнительный α1-блокирующий эффект у неселективного b-адреноблокатора в лучшем случае как-то сгладит нежелательные последствия его применения в отношении проявлений гипогликемии. Максимум, на который можно было рассчитывать, это то, что влияние карведилола на гипогликемию не будет существенно отличаться от аналогичного влияния селективных b-адреноблокаторов.

Однако мы «просчитались». Замена селективных b-адреноблокаторов на карведилол сопровождалась достоверным объективным уменьшением частоты возникновения и снижением длительности эпизодов гипогликемии. Более того, при применении карведилола полностью исчезали тяжелые формы гипогликемических состояний, которые до начала приема карведилола отмечались, а после его отмены вновь появлялись у больных на фоне приема селективных b-адреноблокаторов.

Впервые данные нашего исследования о влиянии карведилола на проявления гипогликемии у больных сахарным диабетом с сердечной недостаточностью, получающих терапию АПФ-ингибиторами, были доложены на Российском съезде кардиологов в сентябре 2006 г.

Год спустя, в сентябре 2007 г. в журнале «Diabetes, Obesity and Metabolism» впервые были опубликованы данные о сравнении влияния карведилола и метопролола на показатели гипогликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию, блокирующую активность ренин-ангиотензиновой системы (АПФ-ингибиторы и/или АТ-блокаторы) [2].

Эти результаты были получены в рамках первого рандомизированного, двойного-слепого, многоцентрового, самого крупного в настоящее время контролируемого клинического исследования «Гликемический контроль при Сахарном диабете: Сравнение Карведилола и Метопролола у Гипертоников (The Glycemic Effect in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metоprolol Comparison in Hypertensives –GEMINI). В исследовании cравнивался метаболический эффект добавления вышеуказанных b-адреноблокаторов к лечению лиц с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией, уже получающих блокаторы ренин-ангиотензиновой системы [2]. В исследование были включены 1210 больных, из которых 726 после рандомизации получали метапролол (средняя доза 104, 7 мг/сут), 424 – карведилол (средняя доза 15, 6 мг/сут).

Исследование GEMINI продолжалось 5 месяцев. Первые результаты были подведены еще в 2004 г. [3]. Было обнаружено, что добавление метопролола и карведилола в одинаковой степени снижали систолическое и диастолическое давление. Однако метаболические последствия добавления этих b-адреноблокаторов оказались различными. Так, при приеме карведилола в отличие от метопролола отмечался достоверно более стабильный уровень гликированного гемоглобина A1c (средние сдвиги HbA1c на карведилоле 0,02%, p = 0,65; на метопрололе – 0,15%, p < 0, 001); достоверное снижение резистентности к инсулину (на карведилоле резистентность снижалась на 9, 1%, p = 0,004 ; на метопрололе – на 2%, p = 0,48); достоверно более выраженное снижение микроальбуминурии ( на карведилоле на 14%, p < 0,01; на метопрололе на 2,5%, p = NS) и достоверно более медленное появление новых случаев микроальбуминурии (на 40% меньше при приеме карведилола по сравнению с метопрололом; p = 0,04).

Кроме того, в исследовании GEMINI с помощью специального опросника оценивалась выраженность клинической симптоматики сахарного диабета, сгруппированной в 8 групп, отражающих различные стороны психического состояния, нейропатии, кардиологии, офтальмологии, гипергликемии и гипогликемии. Именно этот фрагмент исследования был опубликован в 2007 г.

По данным опросника GEMINI, добавление карведилола к терапии больных сахарным диабетом 2 типа вело к достоверному уменьшению частоты появления симптомов гипогликемии (–12; 95% CI-0,23, –0,02 ; p=0,02). При добавлении метопролола каких-либо достоверных сдвигов в частоте симптомов гипогликемий выявлено не было (0, –0,08, 0,08; p=0,98) (№ 3). В то же время при использовании объективных данных об уровнях гликемии, получаемых при контроле глюкозы крови в течение дня самими больными, достоверных отличий по частоте гипогликемий получено не было. Так, бессимптомная гипогликемия отмечалась у 11,6% больных на карведилоле и у 10, 3% больных на метопрололе (p=0,46). Объективно подтвержденные симптомы гипогликемии на карведилоле отмечались у 8,4% больных, а на метопрололе – у 8,8% (p=0,81).

Несмотря на то, что авторы исследования GEMINI подчеркивают, что методически оценка эпизодов гипогликемии в их исследовании была недостаточно совершенна, из него вполне очевидно вытекает заключение о том, что карведилол в отношении гипогликемий, по крайней мере, не более опасен, чем метопролол. Это принципиально важно, так как неселективные b-блокаторы традиционно рассматриваются как препараты, ухудшающие прогноз гипогликемий у больных сахарным диабетом.

Выводы нашего исследования не противоречат по большему счету американскому GEMINI. Безусловно, карведилол не более опасен в изучаемом плане, чем метопролол. Более того, он достоверно более безопасен. Различие в формулировке выводов наиболее вероятно вытекает из различия примененных методов оценки гипогликемий. Очевидно, что, используя более высокие технологии, продвигаешься в изучаемой проблеме на несколько шагов дальше.

Только последующие исследования смогут достоверно объяснить механизмы обнаруженной «гипогликемической» безопасности карведилола в условиях сердечной недостаточности.

Карведилол отличается от всех других b-адреноблокаторов рядом дополнительных свойств, которые, вероятно, имеют клиническое значение: он оказывает α1-адреноблокирующее действие, отличается высокой липофильностью, предупреждает развитие толерантности к нитратам и проявляет выраженную антиоксидантную активность. По степени липофильности он превосходит все липофильные b-адреноблокаторы: ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, тимолол [4]. Доказано, что липофильные b-адреноблокаторы, которые способны более легко проникать через гематоэнцефалический барьер, повышают активность вагуса, снижают возможность желудочковой фибрилляции и снижают риск внезапной смерти [5, 6–10].

Основные механизмы развития «гипогликемической» безопасности карведилола могут включать в себя повышение доставки глюкозы в центры головного мозга в связи с увеличением под его влиянием церебрального кровотока [4], увеличение при его приеме более выраженной специфической компенсаторной реакции ЦНС на снижение уровня глюкозы в крови и увеличение секреции глюкагона в ответ на гипогликемическую стимуляцию кровотока [11].

В заключение хочется напомнить, что только карведилол достоверно улучшает прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с сахарным диабетом. Ни бисопролол, ни метопролол CR/ XL не оказывают существенного влияния на течение ХСН у больных сахарным диабетом [4]. А такие больные составляют до 20–30% от всех больных ХСН. Трудно избавиться от мысли, что вышеописанная «гипогликемическая» безопасность карведилола играет при этом одну из ведущих ролей.

Выводы исследования

1. Карведилол, неселективный b-адреноблокатор с a1-активностью уменьшает риск развития гипогликемий по сравнению с селективными b-адреноблокаторами при совместном использовании с АПФ-ингибиторами у больных с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью.

2. Карведилол является препаратом первого выбора при лечении сердечной недостаточности при сахарном диабете 2 типа.

Метопролол при сердечной недостаточности. Карведилол при сердечной недостаточности

Первым плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием В-АБ было исследование МDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial), в котором у пациентов с симптомной СМ и идиопатической ДКМП использовали короткодействующий метопролола тартрат в целевой дозе 50 мг/сут за 3 приема. Этот препарат при средней дозировке 108 мг/сут снижал показатели смертности или необходимость пересадки сердца на 34%, что не полностью соответствует статистическому уровню значимости (р = 0,058). При приеме метопролола в первичной конечной точке снизилась заболеваемость без какой-либо положительной динамики показателей смертности. Затем была разработана более эффективная форма метопролола — метопролола сукципат CR/XL, — обладающая лучшим фармакологическим профилем, чем метопролола тартрат, вследствие контролируемого высвобождения и более длительного периода иолувыведсния.

В ходе рандомизированного интервенционного исследования MERIT-IIF (Metoprolol CR/XI. Randomised Intervention Trial in Heart Failure) наблюдалось значительное снижение относительного риска (на 34%), а также показателя смертности у пациентов с легкой или умеренной СН при легкой или тяжелой систолической дисфункции по сравнению с группой плацебо. Важно отметить, что метопролол CR/XL снижал как число ВС, так и смертность в результате прогрессирующей недостаточности сократительной функции сердца. Смертность снизилась в большинстве демографических групп, в т.ч. у пожилых по сравнению с лицами молодого возраста, а также у пациентов с неишемическими причинами по сравнению с больными ИБС, улице меньшей ФВ по сравнению с лицами с большей ФВ.

Бисопролол — избирательный блокатор бета1-рецепторов второго поколения, имеющий в = 120 раз более высокое сродство с В1-рецепторами, чем бета-2-рецепторами. Впервые изучали влияние бисопролола па смертность среди пациентов с симптомной ишемической или неишемической КМП в исследовании CIBIS-I (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study). Было выявлено снижение риска смерти на 20% в течение 2 лет последующего наблюдения (р = 0,22). Поскольку объем выборки для CIBIS-I был основан на завышенных ожидаемых результатах в контрольной группе, в ходе последующих исследований эти цифры были скорректированы. В исследовании CIBIS-II бисопролол снижал ОС на 32% (11,8% vs 17,3%, р = 0,002), количество ВСС — на 45% (3,6% vs 6,4%, р = 0,001), число госпитализаций с СН — на 30% (11,9% для бисопролола vs 17,6% для плацебо, р < 0,001) и число госпитализаций по всем причинам — на 15% (33,6% vs 39,6%, р = 0,002).

Хотя CIBIS-III не дало явных доказательств в пользу начала лечения именно с бета-АБ, общий профиль безопасности двух стратегий лечения был одинаков. В настоящее время рекомендуется начинать с ИАПФ, а затем добавлять Р-АБ.

Частота госпитализации также была значительно ниже в группе карведилола (48%) по сравнению с группой плацебо (58%). В ходе COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial) данные результаты были еще лучше у пациентов с более выраженной СН. У пациентов с выраженной СН, участвовавших в этом исследовании, была пормоволемия с ФВ ЛЖ < 25%. 11о сравнению с плацебо карведилол снижал риск смерти в течение 12 мес на 38%, а относительный риск смерти или госпитализации с СН — на 31%.

В ходе исследования применения карведилола у пациентов после ИМ оценивали дисфункцию ЛЖ. Цель рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CAPRICORN (Carvedilol Post-infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction) заключалась в проверке долгосрочного влияния карведилола на заболеваемость и смертность у пациентов с дисфункцией ЛЖ после ИМ, которые уже принимали ИАПФ. Несмотря на то что карведилол не снижал, как ожидали, показатели смертности и госпитализации с ССЗ, он снизил ОС на 23% (р = 0,03), смертность от сердечно-сосудистых причин — на 25% (р < 0,05) и число несмертельных ИМ — на 41% (р = 0,014).

В ходе Европейского исследования СОМЕT (Carvedilol or Metoprolol European Trial) сравнивали эффективность карведилола (целевая доза — 25 мг 2 раза в сутки) с быстро высвобождающимся метопролола тартратом (целевая доза — 50 мг 2 раза в сутки) с оценкой первичной конечной точки по ОС. Карведилол снижал этот показатель на 33% по сравнению с метопролола тартратом (33,9% vs 39,5%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,74-0,93; р = 0,0017). Исходя из результатов этого исследования, не рекомендуется использовать метопролола тартрат для лечения СН. Результаты данного исследования подчеркивают важность применения бета-АБ именно в тех дозах и составе, которые были эффективны во время исследований.

Не было проведено специальных исследований, которые доказали бы, что карведилол оказывает большее положительное влияние на выживаемость, чем метопролола сукцинат CR/XL, при применении обоих препаратов в соответствующих целевых дозах.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Фармакологические аспекты КАРВЕДИЛОЛА

В середине 80-х годов на мировом фармацевтическом рынке появился карведилол — новый препарат для лечения артериальной гипертензии. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что данное лекарственное средство при применении в терапевтических дозах действует как неселективный блокатор b – и a -адренорецепторов [1–3]. Кроме того, карведилол в высоких дозах обладает свойствами антагонистов кальциевых каналов (АКК) [4]. Клинические исследования, проведенные недавно итальянскими учеными, еще раз подтвердили высокую антигипертензивную эффективность карведилола, которая достигается за счет снижения периферического сопротивления сосудов (блокада a -адренорецепторов) и уменьшения ударного объема сердца (блокада b -адренорецепторов). При этом препарат не нарушает циркадный ритм изменений артериального давления в течение суток, уменьшает амплитуду его колебаний. Преимущество карведилола заключается в том, что он не вызывает выраженной брадикардии, свойственной селективным блокаторам b -адренорецепторов, а также тахикардии, характерной для ряда вазодилататоров [5]. Начиная с середины 90-х годов ХХ в. появились новые перспективы эффективного клинического применения карведилола.

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Среди основных механизмов действия карведилола следует отметить [7]:

ингибирование ренин-ангиотензиновой системы, симпатического отдела вегетативной нервной системы, эндотелиновой системы;

снижение общего сосудистого периферического сопротивления и уменьшение преднагрузки;

снижение потребности миокарда в кислороде;

отсутствие рефлекторной тахикардии;

угнетение нарушений ритма сердца;

торможение апоптоза кардиомиоцитов;

угнетение пролиферации гладкомышечных клеток;

торможение образования свободных радикалов;

замедление прогрессирования сердечной недостаточности.

В 1996 г. были получены первые результаты, свидетельствующие о положительном влиянии блокаторов b -адренорецепторов на течение ХСН [8]. Тем не менее, многие специалисты по-прежнему опасались назначать блокаторы b -адренорецепторов пациентам с ХСН III–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов). На состоявшейся в текущем году 50-й ежегодной сессии Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology, ACC) были приведены результаты исследования по изучению клинической эффективности карведилола в лечении ХСН, которые свидетельствуют о благоприятном влиянии данного препарата на продолжительность и качество жизни больных. Полученные данные оказались настолько убедительными, что клинические исследования были досрочно прекращены [9].

Карведилол гораздо эффективнее других блокаторов b -адренорецепторов замедляет апоптоз кардиомиоцитов, что вызвано прямым антиоксидантным действием, не связанным с адреноблокирующими механизмами. Доказано, что карведилол устраняет избыток свободных радикалов, уменьшая выраженность оксидативного стресса. Кроме того, карведилол тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также улучшает функцию эндотелия, что играет важную роль в предотвращении прогрессирующей перестройки сосудов, которая усиливает гемодинамические нарушения при ХСН. В ходе предварительных исследований эффективности карведилола, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной ХСН, установлено, что данный препарат в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, а также частоту госпитализации [7].

В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise — Проспективное рандомизированное изучение влияния карведилола на симптоматику и переносимость физической нагрузки, 1996) назначение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации независимо от причины и на 46% — число случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией.

В плацебо-контролируемом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment — Мультицентровое исследование влияния перорального приема карведилола на течение ХСН, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью снижало общую смертность на 73% и госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией на 45%. Обобщение данных по выживаемости были основанием для досрочного прекращения ряда многоцентровых исследований, поскольку терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти.

В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS (Determine the Effect of Carvedilol on Mortality in Patients With Severe Chronic Heart Failure) было установлено, что карведилол на 35% снижает уровень общей смертности у больных с ХСН III–IV ФК [10].

В данном клиническом исследовании принимали участие 2289 пациентов с ХСН III–IV ФК, у которых фракция выброса левого желудочка была менее 25%, несмотря на проводимую традиционную терапию данного заболевания. Пациентов разделили на 2 группы. Первую группу составили больные с ХСН, которые получали карведилол, а вторую — плацебо.

Большинство пациентов, которые получали карведилол, отметили субъективное улучшение. В группе больных, которым назначали карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20% уменьшилось количество госпитализаций, независимо от причины, на 26% — обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, на 33% — вызванных ХСН. Назначение данного препарата пациентам, находящимся на стационарном лечении, приводило к существенному сокращению (на 27%, р=0,0005) количества койко-дней. Следует отметить, что больным, получавшим карведилол, назначали меньше внутривенных инфузий диуретиков и препаратов, вызывающих положительный инотропный эффект по сравнению с лицами, принимавшими плацебо.

Результаты клинического исследования COPERNICUS позволили экспертам сделать важные выводы о том, что длительное применение карведилола снижает уровень смертности среди больных с ХСН, частоту и длительность госпитализации, улучшает качество жизни пациентов, замедляет темпы прогрессирования данного заболевания, а также хорошо переносится больными. Результаты данного исследования опровергают мнение о возможности неблагоприятного влияния карведилола на течение ХСН III– IV ФК.

Исследование COPERNICUS было досрочно прекращено в связи с явным преимуществом карведилола по сравнению с плацебо.

По современным представлениям всем больным с сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, показан прием карведилола. Этот препарат рекомендован пациентам с ХСН для длительного лечения.

Исходя из результатов научных исследований, для лечения ХСН рекомендовано использовать метопролол пролонгированного действия, бисопролол или карведилол. Положительный эффект других блокаторов b -адренорецепторов при ХСН не доказан. В табл. 1 приведены некоторые характерные особенности препаратов, которые применяют для лечения ХСН.

Особенности блокаторов b -адренорецепторов, применяемых при ХСН [11]

b ₁-Селективность

Блокада a ₁-адренорецепторов

Как следует из табл. 1, бисопролол и метопролол пролонгированного действия не обладают свойствами периферического вазодилататора, не оказывают блокирующего эффекта на a -адренорецепторы и не проявляют антиоксидантный эффект в отличие от карведилола [11].

Кроме того, карведилол оказывает ряд благоприятных метаболических эффектов (табл. 2).

Блокаторы b -адренорецепторов: метаболические эффекты [12]

Уровень липопротеинов низкой плотности

Уровень липопротеинов высокой плотности

Толерантность к глюкозе

Примечание: – повышение; – снижение.

В отличие от пропранолола, метопролола и бисопролола карведилол эффективно снижает уровень триглицеридов, холестерина, «плохих» липопротеинов низкой плотности в крови и увеличивает содержание «хороших» липопротеинов высокой плотности. При этом толерантность к глюкозе под влиянием карведилола не изменяется [12].

Известно, что ХСН сопровождается изменением гемодинамических характеристик и структуры миокарда — этот патологический процесс получил название «ремоделирование миокарда». Исследователи из Южного Уэльса (Австралия) сообщили о том, что у пациентов с ХСН, которые в течение двух лет постоянно принимали карведилол, наблюдалось существенное уменьшение конечного систолического и конечного диастолического размера левого желудочка, что свидетельствует о восстановлении сократительной способности миокарда и улучшении эвакуации крови из полости левого желудочка [13].

ИНФАРКТ МИОКАРДА И ДИСФУНКЦИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

В многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании [14], посвященном изучению влияния карведилола на заболеваемость и смертность пациентов с дисфункцией левого желудочка вследствие перенесенного острого инфаркта миокарда (CAPRICORN — Carvedilol Post-infarct Survival Controlled Evaluation — Контролируемое исследование влияния карведилола на выживаемость после перенесенного инфаркта миокарда), приняли участие 1959 человек, перенесших острый инфаркт миокарда (3-и — 21-е сутки после сердечного приступа), фракция выброса у которых составила менее 40% (в норме 60–70%). Больные получали базовую терапию с включением ацетилсалициловой кислоты и тромболитических средств. Для проведения исследования пациентов разделили на две группы. В первую вошли лица, которым назначали карведилол в дозе 25 мг 2 раза в день (n=975), а во вторую — плацебо (n=984). Группы пациентов были сопоставимы, их средний возраст составил 63 года, фракция выброса — 32%. При этом около 45% получали тромболитическую терапию, более 85% — ацетилсалициловую кислоту и свыше 97% — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Результаты проведенного исследования CAPRICORN свидетельствуют, что применение карведилола на 23% снижает уровень смертности, независимо от причины. Кроме того, на 41% снижается риск развития нефатального инфаркта миокарда.

По данным другого исследования, проведенного японскими учеными из Токийского Института сердца Женского медицинского университета (Woman Medical University), получены доказательства клинической эффективности карведилола при ишемической болезни сердца (ИБС). В ходе исследования карведилол назначали в начальной суточной дозе 1,25–2,5 мг пациентам с ХСН и ИБС и больным с ХСН без ИБС. На протяжении последующих 30 дней дозу повышали до 15–20 мг. Через 6–12 мес после начала лечения карведилолом уровень смертности был практически одинаков у исследуемых пациентов обеих групп. При этом у всех больных наблюдались признаки улучшения функции левого желудочка [15].

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

В ходе недавно проведенных клинических исследований было установлено, что карведилол благоприятно влияет на течение и прогноз ИБС, включая острый инфаркт миокарда и стенокардию напряжения [8, 16, 17]. В опытах in?vitro выявлены антиоксидантные свойства карведилола [18]. Атеросклеротическое повреждение сопровождается оксидантным стрессом в эндотелиальных клетках коронарных артерий. Эндотелиоциты вырабатывают соединения, вызывающие расширение сосудов, среди которых ведущую роль играет оксид азота. Он взаимодействует с гладкомышечными клетками коронарных артерий, расширяя их. При атеросклерозе функция эндотелия вследствие оксидантного стресса нарушается и он не способен вырабатывать необходимое количество оксида азота. Устранение или уменьшение выраженности оксидантного стресса с помощью карведилола способствует восстановлению процесса образования оксида азота, что оказывает благоприятное влияние на течение ИБС [19].

ЛЕГОЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

В ходе клинического исследования, в котором приняли участие 386 пациентов с легочной дисфункцией, вызванной бронхиальной астмой или хроническим обструктивным заболеванием легких на фоне ХСН, было установлено благоприятное влияние карведилола на общее состояние больных. Больные были разделены на две группы. В первую вошли пациенты с хроническими обструктивными заболеваниями легких, а во вторую — с бронхиальной астмой. Клиническое исследование длилось два года. В ходе его проведения было установлено, что процент выживаемости у пациентов обеих групп составил 83 и 100 соответственно. И это несмотря на то, что применение блокаторов b -адренорецепторов при вышеупомянутых заболеваниях принято считать противопоказанным. Сегодня эксперты считают целесообразным назначение карведилола в дозе 3,125 мг 2 раза в день пациентам с обструктивными хроническими заболеваниями легких на фоне ХСН [20].

Американские исследователи из Медицинского центра Лойольского университета установили, что нарушение вентиляционной функции легких (в частности, снижение показателя FEV₁ — объема форсированного выдоха) не является противопоказанием для назначения карведилола [21].

ПОЧЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Еще одной причиной, которая препятствовала кардиологам назначать блокаторы b -адренорецепторов пациентам с ХСН было опасение, что эти препараты за счет их отрицательного инотропного и хронотропного влияния могут ухудшить фильтрацию крови в почках. Однако тот факт, что карведилол способствует увеличению фракции выброса левого желудочка у больных с ХСН III–IV ФК, обусловил необходимость исследования влияния данного лекарственного средства на функцию почек.

После того как были определены исходные показатели клинико-лабораторных исследований больных, им назначили карведилол в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в день, каждые 2 нед дозу удваивали до 25 мг 2 раза в день. Кроме карведилола, пациенты получали стандартное лечение ХСН, включающее ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин.

Результаты исследования свидетельствуют, что у большинства больных, принимавших в течение 4 мес карведилол, существенно повысился показатель эффективного почечного плазмотока, в то время как резистентность сосудов почек понизилась. Авторы связывают сосудорасширяющее действие карведилола в отношении афферентных и эфферентных артериол почек со снижением образования ангиотензина II вследствие торможения освобождения ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на сегодняшний день доказано, что карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с артериальной гипертензией, ХСН, острым инфарктом миокарда, поскольку в ходе проведения широкомасштабных клинических исследований установлено существенное уменьшение количества летальных исходов. Научные данные также свидетельствуют о положительном влиянии карведилола на течение ИБС, что выражается в улучшении эндотелиальной функции. Выявлен протекторный эффект карведилола в отношении функциональной активности почек при ХСН, а также легких при бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких.

Современные представления о роли блокаторов бета-адренорецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности: особенности клинического применения карведилола

Резюме. В статье подробно освещены современные представления о роли блокаторов бета-адренорецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Особое внимание уделено особенностям клинического применения карведилола.

С увеличением возраста населения промышленно развитых стран хроническая сердечная недостаточность (ХСН) становится одной из весомых составляющих заболеваемости и смертности от патологии сердечно-сосудистой системы. ХСН представляет собой серьезную медико-социальную и финансовую проблему (Бокарев И.Н. и соавт., 2006; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008; Гуревич М.А., 2008). ХСН страдает почти 1,5–2% всего населения земного шара, и заболеваемость ею составляет 5–10 случаев на 1000 человек ежегодно. Распространенность ХСН в европейской популяции достигает 2,0%, в США — 2,2%, а в России — 6% и значительно увеличивается с возрастом (Рябенко Д.В., 2001; Раков А.А. и соавт., 2003; Komajda M. et al., 2003; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008). В США насчитывается 8 700 000 пациентов с ХСН. В европейских странах этот показатель составляет около 10 000 000 пациентов соответственно. В США ежегодно госпитализируется 875 000 больных с ХСН. Распространенность ХСН среди лиц в возрасте 45–54 лет составляет 0,7%, а среди лиц старше 75 лет — 8,4% (Bonneux L. et al., 1994; Levy D. et al., 2002; Mosterd A., Hoes A.W., 2007; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008). Согласно данным Роттердамского исследования, распространенность ХСН среди лиц в возрасте 55–64 лет составляет 1%, в возрасте 65–74 лет — 3%, в возрасте 75–84 лет — 7%, а среди лиц старше 85 лет — >10% (Mosterd A. et al., 2001; Mosterd A., Hoes A.W., 2007). На оказание медицинской помощи больным с ХСН расходуется 2–3% всех средств, выделяемых на нужды здравоохранения (Levy D. et al., 2002; Mosterd A., Hoes A.W., 2007; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008). При этом 70–80% всех финансовых затрат на ХСН приходится на оплату стационарного лечения пациентов в связи с декомпенсацией ХСН (Stewart S. et al., 2001). Особое внимание уделяют больным с ХСН и фибрилляцией предсердий (ФП). В США около 2 200 000 пациентов страдают ФП, а в европейских странах — 4 000 000 пациентов. ФП чаще отмечают у лиц пожилого возраста. Так, среди людей в возрастной категории 40–50 лет распространенность ФП составляет 0,5%, а в возрастных категориях 60–70 лет, 70–80 лет и старше 80 лет этот показатель составляет 4; 9 и 15% соответственно. В США в 1984–1994 гг. количество выписанных больных из стационара с диагнозом ФП увеличилось с 110 000 до 270 000 человек (Kannel W.B. et al., 1982; Срібна О.В. 2005; Сичов О.С. та співавт., 2006). ФП является причиной 1–2% госпитализаций во всем мире. В крупных исследованиях по ХСН от 10 до 50% пациентов имели диагноз ФП в зависимости от степени тяжести ХСН (чем выше функциональный класс ХСН по классификации NYHA — New York Heart Association/Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, тем чаще развивается ФП) (Срібна О.В. 2005; Сичов О.С. та співавт., 2006). Как ХСН может приводить к развитию ФП (нейрогуморальная активация, растяжение предсердий), так и ФП может осложняться ХСН (высокая частота сокращений желудочков, нерегулярные сокращения желудочков). Выживаемость пациентов с ФП и ХСН примерно в 2,5 раза ниже, чем у пациентов с ХСН и синусовым ритмом (Мазур Н.А., 2003; Сычов О.С., 2007). Кроме того, ФП повышает риск развития тромбоэмболических осложнений (в том числе ишемических инсультов) в 2,5 раза. У 5% пациентов с ФП в течение 1 года развивается инсульт. ФП является причиной 15% всех ишемических инсультов (Преображенский Д.В. и соавт., 2004; Лишневская В.Ю., 2005; Lakshminarayan K. et al., 2006; Сычов О.С., 2007). Учитывая все вышеизложенное, пациенты с ФП и ХСН требуют особого внимания как пациенты очень высокого риска развития сердечно- сосудистых осложнений (Prystowsky E., 2000; Воронков Л.Г., 2003; Nieuwlaat R. et al., 2005; Воронков Л.Г. и соавт., 2006; Fuster V. et al., 2006).

Существуют 3 основных цели лечения пациентов с ХСН. Прежде всего терапия должна быть направлена на уменьшение выраженности симптоматики и улучшение качества жизни пациентов. Не менее важным, с точки зрения клинициста, является и замедление прогрессирования функциональных нарушений в сердечно-сосудистой системе. И, наконец, прямой задачей лечения ХСН является снижение смертности.

Фармакотерапия остается одной из основных составляющих терапии при ХСН. За последние десятилетия терапевтические подходы к лечению ХСН претерпели значительные изменения. Современные принципы медикаментозной терапии ХСН, как, впрочем, и любого другого заболевания, строятся на основе доказательной медицины. Иными словами, к широкому клиническому применению могут быть рекомендованы только те препараты, эффективность и безопасность которых доказана в длительных многоцентровых двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях (Свищенко Е.П., 2001; Remme W.J. et al., 2001; Cleland J.G., 2002; McMurray J., Stewart S., 2003; Стародубцев А.К. и соавт., 2004; Hunt S.A., 2005; Воронков Л.Г. та співавт., 2006; Мареев В.Ю. и соавт., 2007; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008).

Сегодня для лечения ХСН рекомендованы следующие основные группы препаратов: 1) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), 2) блокаторы β-адренорецепторов (ББА), 3) антагонисты альдостерона (АА), 4) антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), 5) диуретики, 6) дигоксин (Преображенский Д.В. и соавт., 2004; Срібна О.В., 2005; Hunt S.A., 2005; Гуревич М.А., 2008). Кроме того, при лечении отдельных категорий больных с систолической ХСН могут быть также применены нитропрепараты, ряд негликозидных инотропных средств (левосимендан, добутамин, допамин), антитромботические, антиаритмические препараты и антикоагулянты (Свищенко Е.П., 2001; Remme W.J. et al., 2001; Cleland J.G. et al., 2002; Стародубцев А.К. и соавт., 2004; Swedberg K. et al., 2005; Tendera M., 2005; Воронков Л.Г. та співавт., 2006; Мареев В.Ю. и соавт., 2007; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008; Dickstein K. et al., 2008).

На сегодня общепризнано, что краеугольным камнем лечения ХСН является лечение ИАПФ и ББА, поскольку только они реально влияют на темпы прогрессирования нарушения функции сердца и на смертность от ХСН (Lechat P. et al., 1998; Packer M. et al., 1999; Bristow M.R., 2000; Grady K.L., 2000; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Воронков Л., 2001; Nuttall S.L. et al., 2001; Рылова А.К., Розанов А.В., 2003).

Это вполне объяснимо с патогенетических позиций. В основе ХСН лежит падение резерва сократимости миокарда, что делает невозможным прирост сердечного выброса при усиленных нагрузках. В процесс приспособления к существованию в условиях пониженной насосной функции сердца включаются ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), которая является мишенью ИАПФ и антагонистов альдостерона, и симпатическая нервная система (СНС), являющаяся мишенью ББА. Установлено, что в первую очередь включается симпатическая активация, активность которой возрастает в процессе прогрессирования заболевания от бессимптомной левожелудочковой дисфункции до клинически явной застойной сердечной недостаточности. Доказано, что ранняя симпатическая активация является важным предиктором заболеваемости и смертности. Норадреналин, являясь нейрогуморальным трансмиттером СНС, вызывает массу неблагоприятных эффектов, которые могут быть нейтрализованы именно ББА (Cohn J.N. et al., 1984). Например, повышение частоты сердечных сокращений, связанное с симпатической активацией, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при ХСН. При снижении частоты сердечных сокращений на 10–15 уд./мин риск смерти снижается на 35%. Известно, что снижение частоты сердечных сокращений коррелирует с большей продолжительностью жизни у млекопитающих (Levine H.J., 1997). Ограничение способности к возрастанию частоты сердечных сокращений во время нагрузки при левожелудочковой недостаточности и ХСН также является предиктором смертности. ББА способствуют увеличению вариабельности частоты сердечных сокращений путем восстановления вегетативного баланса. Нельзя не сказать о прямом антиаритмическом эффекте, который препятствует развитию внезапной смерти. Более того, ББА оказывают влияние на РААС, ингибируя высвобождения ренина путем блокады β1- рецепторов в юкстагломерулярном аппарате почек.

В настоящее время ББА признаны основным средством для лечения ХСН у пациентов с левожелудочковой недостаточностью независимо от наличия или отсутствия симптоматики (Cleland J.G., 2002; Стародубцев А.К. и соавт., 2004; Hunt S.A., 2005; Воронков Л.Г. та співавт., 2006; Мареев В.Ю. и соавт., 2007; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008; Dickstein K. et al., 2008). Особо подчеркивается, что эти препараты хорошо переносятся подавляющим большинством пациентов, даже в том случае, если у них имеются такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и заболевание периферических артерий. Подтверждением этого являются результаты крупных исследований, проведенных в последние годы, причем уровень доказательности этих положений очень высокий (Kotlyar E., 2000b; Lawless C.E., 2000; Свищенко Е.П., 2001; Metra M. et al., 2001).

Исходя из результатов научных исследований, для лечения ХСН рекомендовано использовать бизопролол (CIBIS II, CIBIS III), карведилол (PRECISE, MOCHA, CAPRICORN, COPERNICUS), метопролол пролонгированного действия (MERIT-HF) и небиволол (SENIORS). Положительный эффект других ББА при ХСН не доказан (Packer M. et al., 1996; Dargie H.J., 2001; Packer M., 2001; Packer M. et al., 2001; Рылова А.К., Розанов А.В., 2003; Hunt S.A., 2005; Komajda M. et al., 2005; Swedberg K. et al., 2005; Воронков Л.Г. та співавт., 2006; Мареев В.Ю. и соавт., 2007; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008; Гуревич М.А., 2008; Dickstein K. et al., 2008).

Карведилол гораздо эффективнее других ББА замедляет апоптоз кардиомиоцитов, что вызвано прямым антиоксидантным действием, не связанным с адреноблокирующими механизмами. Доказано, что карведилол устраняет избыток свободных радикалов, уменьшая выраженность оксидативного стресса. Кроме того, карведилол тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также улучшает функцию эндотелия, что играет важную роль в предотвращении прогрессирующей перестройки сосудов, которая усиливает гемодинамические нарушения при ХСН (Sponer G. et al., 1992; Yue T.L. et al., 1992; Colucci W.S. et al., 1996; Endo A., 2000; Kotlyar E., 2000a; Matsuda Y. et al., 2000). Эти обстоятельства свидетельствуют в пользу применения карведилола у пациентов с ХСН и ФП, поскольку наличие ФП утяжеляет течение ХСН и наоборот. Известно, что, как правило, у пациентов с ХСН встречается постоянная форма ФП, а ББА являются препаратами выбора для контроля темпа сокращений желудочков при тахисистолической форме постоянной ФП (Van Gelder I.C. et al., 2002; Nieuwlaat R. et al., 2005; Сычов О.С., 2007). В ходе предварительных исследований эффективности карведилола, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной ХСН, установлено, что данный препарат в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, а также частоту госпитализации (Bonneux L. et al., 1994; Colucci W.S. et al., 1996; Fonarow G.C. et al., 2007).

В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise — Проспективное рандомизированное изучение влияния карведилола на симптоматику и переносимость физической нагрузки, 1996) применение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации независимо от причины и на 46% — количество случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией (Воронков Л., 2001; Рылова А.К., Розанов А.В., 2003; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008).

В плацебо-контролируемом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment — Мультицентровое исследование влияния перорального приема карведилола на течение ХСН, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью снижало общую смертность на 73% и госпитализации в связи с сердечно- сосудистой патологией на 45%. Обобщение данных по выживаемости было основанием для досрочного прекращения ряда многоцентровых исследований, поскольку терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти (Рылова А.К., Розанов А.В., 2003).

В многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании (Dargie H.J., 2001), посвященном изучению влияния карведилола на заболеваемость и смертность пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) вследствие перенесенного острого инфаркта миокарда (CAPRICORN — Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction), приняли участие 1959 человек, перенесших острый инфаркт миокарда (3-и–21-е сутки после сердечного приступа), фракция выброса (ФВ) у которых составила 85% — ацетилсалициловую кислоту и >97% — ИАПФ.

Результаты проведенного исследования CAPRICORN свидетельствуют, что применение карведилола на 23% снижает смертность независимо от причины. Кроме того, на 41% снижается риск развития нефатального инфаркта миокарда (Dargie H.J., 2001).

По данным другого исследования, проведенного японскими учеными из Токийского Института сердца Женского медицинского университета (Woman Medical University), получены доказательства клинической эффективности карведилола при ишемической болезни сердца (ИБС). В ходе исследования карведилол назначали в начальной суточной дозе 1,25–2,5 мг пациентам с ХСН и ИБС и больным с ХСН без ИБС. На протяжении последующих 30 дней дозу повышали до 15–20 мг. Через 6–12 мес после начала лечения карведилолом смертность была практически одинакова у исследуемых пациентов обеих групп. При этом у всех больных наблюдали признаки улучшения функции ЛЖ (Basu S. et al., 1997; Endo A., 2000).

В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study) установлено, что карведилол на 35% снижает общую смертность у больных с ХСН III–IV функционального класса (ФК) (Packer M., 2001; Рылова А.К., Розанов А.В., 2003).

Большинство пациентов, получавшие карведилол, отметили субъективное улучшение. В группе больных, которым назначали карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20% уменьшилось количество госпитализаций независимо от причины, на 26% — обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, на 33% — вызванных ХСН. Назначение данного препарата пациентам, находящимся на стационарном лечении, приводило к существенному сокращению (на 27%; р=0,0005) количества койко-дней. Следует отметить, что больным, применявшим карведилол, назначали меньше внутривенных инфузий диуретиков и препаратов, вызывающих положительный инотропный эффект по сравнению с лицами, принимавшими плацебо.

Результаты клинического исследования COPERNICUS позволили экспертам сделать важные выводы о том, что длительное применение карведилола снижает смертность среди больных с ХСН, частоту и длительность госпитализации, улучшает качество жизни пациентов, замедляет темпы прогрессирования данного заболевания, а также хорошо переносится пациентами. Результаты данного исследования опровергают мнение о возможности неблагоприятного влияния карведилола на течение ХСН III–IV ФК (Packer M., 2001; Рылова А.К., Розанов А.В., 2003).

В табл. 1 приведены некоторые характерные особенности препаратов, применяемых для лечения ХСН.

Как следует из табл. 1, бизопролол и метопролол пролонгированного действия не обладают свойствами периферического вазодилататора, не оказывают блокирующего эффекта на α- адренорецепторы и не проявляют антиоксидантный эффект, в отличие от карведилола. Небиволол является селективным блокатором β1- адренорецепторов, обладает вазодилатирующими эффектами, однако, в отличие от карведилола, лишен антиоксидантных свойств и возможности блокады α1- адренорецепторов (Sponer G. et al., 1987; Ruffolo R.R. Jr. et al., 1990; Nichols A.J. et al., 1991; Yue T.L. et al., 1992; Matsuda Y. et al., 2000; Воронков Л., 2001).

Карведилол эффективно снижает уровень триглицеридов, холестерина, «плохих» липопротеинов низкой плотности в крови и повышает содержание «хороших» липопротеинов высокой плотности. При этом толерантность к глюкозе под влиянием карведилола не изменяется (Sponer G. et al., 1987; Ruffolo R.R. Jr. et al., 1990; Воронков Л., 2001).

Известно, что ХСН сопровождается изменением гемодинамических характеристик и структуры миокарда — этот патологический процесс получил название «ремоделирование миокарда». Исследователи из Южного Уэльса (Австралия) сообщили о том, что у пациентов с ХСН, которые в течение 2 лет постоянно принимали карведилол, наблюдалось существенное уменьшение конечного систолического и конечного диастолического размера ЛЖ, что свидетельствует о восстановлении сократительной способности миокарда и улучшении эвакуации крови из полости ЛЖ (Lechat P. et al., 1998; Fonarow G.C. et al., 2007).

На сегодня Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology — ESC) рекомендует назначение ББА всем пациентам со стабильной ХСН легкого, среднего или тяжелого течения (II–IV ФК) в качестве стандартного лечения вместе c ИАПФ и диуретиками при отсутствии противопоказаний. Однако на практике многие врачи не следуют данным рекомендациям — только около ⅓ больных с ХСН получают ББА, тогда как ИАПФ назначают ⅔ больных (Komajda M. et al., 2005). Кроме того, ББА применяют в более низких дозах, чем те, которые признаны целевыми в клинических исследованиях. В частности, ББА часто не назначают пациентам пожилого возраста, особенно с сопутствующей патологией, хотя данная группа больных обладает высокими рисками и особенно нуждается в подобном лечении. В практической деятельности не всегда легко титровать до целевых доз одновременно и ИАПФ, и ББА. Традиционно первым назначаемым препаратом, как правило, оказывается ИАПФ.

В соответствии с международными рекомендациями, основанными на перечисленных клинических исследованиях, для достижения лучших результатов необходимо стремиться к достижению целевых ББА. Следует признать, что данная задача подчас оказывается невыполнимой, особенно у пациентов пожилого возраста. Однако важно придерживаться тенденции к получению максимальной блокады β1- адренорецепторов путем назначения максимальной индивидуально переносимой дозы. Рекомендуется назначать терапию с низких доз, а титрацию проводить постепенно, обычно с интервалами около 2 нед (табл. 2). Эффекта, как правило, удается достичь через 8–12 нед лечения (Стародубцев А.К. и соавт., 2004; Hunt S.A., 2005; Мареев В.Ю. и соавт., 2007; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008; Dickstein K. et al., 2008).

Особенности ББА, применяемых при ХСН (Мареев В.Ю. и соавт., 2006)

Читайте также: