Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Тамоксифен, кломифен и ралоксифен

Обновлено: 12.07.2024

коидную активность наблюдают при назначении флудрокортизона в дозе 0,1 мг 2–7 раз в неделю, а глюкокортикоидную активность — при использовании более высоких доз. Флудрокортизон — наиболее широко применяемый минералокортикоид. Препарат используют (совместно с гидрокортизоном) как натрийзадерживающее средство при хронической надпочечниковой недостаточности.

● Аминоглутетимид (мамомит ♠ , ориметен ♠ ).

● Спиронолактон (альдактон ♠ , верошпирон ♠ ).

Антагонисты кортикостероидов оказывают ингибирующее действие на синтез гормонов коры надпочечников.

Митотан и аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вызывающие уменьшение образования всех гормонально активных стероидов. Их применяют для лечения гормонально активных опухолей надпочечников и синдрома Иценко–Кушинга. Аминоглутетимид назначают в комбинации с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукции эстрогенов и андрогенов у больных, страдающих карциномой молочной железы. Дневная доза аминоглутетимида (хорошо переносимая пациентами) составляет 1 г; при назначении более высоких доз препарата нередко отмечают сонливость.

Метирапон (при назначении малых доз) обладает селективным действием, угнетает синтез кортизола и кортикостерона. Метирапон используют для диагностики и лечения синдрома Иценко–Кушинга.

Спиронолактон — селективный антагонист альдостерона, применяемый в качестве диуретического средства (см. раздел «Антагонисты альдостерона»).

31.2.2. Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

В группу препаратов половых гормонов входят:

● селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов;

● препараты гестагенов и их антагонистов;

● препараты андрогенов и их антагонистов.

Часть II. Частная фармакология

По химическому строению половые гормоны — стероидные соединения. Их общий предшественник — ХС. В организме между половыми гормонами существует тесная взаимосвязь. Так, метаболит прогестерона 17-гидроксипрогестерон — предшественник в синтезе тестостерона и эстрогенов (эстрадиола и эстрона), а эстрогены — ароматизированные производные андрогенов (андростендиона и тестостерона).

В зависимости от вызываемых физиологических эффектов выделяют женские и мужские половые гормоны.

Препараты женских половых гормонов

Синтез половых гормонов происходит в яичниках. Их фолликулы вырабатывают эстрогенные гормоны, с активностью которых связано развитие первичных и вторичных половых признаков и фолликулярная (пролиферативная) фаза менструального цикла. В начале фолликулярной фазы под влиянием импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса (гонадолиберина) происходит выделение ФСГ из передней доли гипофиза, который стимулирует рост и созревание фолликулов яичника и секрецию ими эстрогенов. Они, в свою очередь, по принципу обратной отрицательной связи угнетают продукцию гонадотропин-ри- лизинг гормона гипоталамуса и ФСГ гипофиза. В фолликулярную фазу цикла эстрогены подготавливают эндометрий к имплантации эмбриона, стимулируют пролиферацию желез, рост стромы и сосудов эндометрия,

а также индуцируют синтез прогестероновых рецепторов.

В середине цикла повышение уровня эстрогенов по принципу положительной обратной связи стимулирует выброс ЛГ гипофиза, под влиянием которого наступает овуляция — из созревшего фолликула выходит яйцеклетка и через маточные трубы попадает в полость матки. На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое под влиянием ЛГ начинает вырабатывать прогестерон; начинается лютеиновая фаза цикла. Прогестерон стимулирует секреторную трансформацию эндометрия, обеспечивая оптимальные условия для имплантации.

Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело продолжает выделять в кровь прогестерон, способствующий сохранению беременности. Гормон по принципу отрицательной обратной связи угнетает образование ЛГ гипофиза и гонадотропин-ри- лизинг гормона гипоталамуса.

Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, происходят атрофия желтого тела и снижение концентрации эстрогенов и прогестерона. В этот период в отсутствие гормональной стимуляции эндометрий отторгается, и происходит менструация.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают эстрогенные и гестагенные препараты.

Основной эстрогенный гормон у женщин детородного возраста — эстрадиол, синтез которого происходит в гранулезных клетках яичников из андрогенов путем реакции ароматизации. В свою очередь, текоциты яичников синтезируют андрогены, которые через кровь поступают в гранулезные клетки. В печени происходит превращение эстрадиола в менее активные эстрогенные гормоны (эстриол и эстрон).

Синтез эстрогенов в периферических тканях происходит при участии нескольких ферментных систем. Ароматаза катализирует реакцию превращения андростендиона в эстрон. При участии эстронсульфотрансферазы происходит превращение эстрона в эстрона сульфат (неактивная форма эстрогенов, выполняющая роль депо эстрогенов). При снижении концентрации эстрона в крови эстронсульфатаза десульфирует неактивный эстрона сульфат в активный эстрон. Из эстрона эстрадиол-17β дегидрогеназа синтезирует эстрадиол. Таким образом, ароматаза, сульфатаза

и эстрадиол-17β дегидрогеназа — группа ферментов, способствующих синтезу активных эстрогенов.

При попадании в кровь эстрогены образуют связь с α-глобулином

и в меньшей степени — с альбуминами. Не связанные с белками плазмы эстрогены за счет высокой липофильности по механизму простой диффузии проникают через плазматическую мембрану клеток и взаимодействуют со специфическими внутриклеточными рецепторами. При связывании эстрогенов с рецептором происходит устранение ингибирующего действия белка теплового шока (шаперона) и образование из двух рецепторов димера. Димеризация приводит к перемещению рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует с эстроген-чувствительными элементами ДНК. В результате этого взаимодействия происходит активация процессов транскрипции и, соответственно, ускорение синтеза специфических белков, которые обусловливают биологические эффекты эстрогенов.

Эстрогеновые рецепторы. Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов: рецепторы-α (ERα) и рецепторы-β (ERβ). В их синтезе участвуют различные гены. Они отличаются по распределению в тканях и лигандам, которые их активируют. Эти рецепторы имеют сходное строение и состоят из 4 функциональных доменов — лиганд-связывающего, ДНКсвязывающего и двух доменов, активирующих транскрипцию. Эстрогеновые рецепторы-α расположены в матке, влагалище, яичниках, а также в молочных железах, костной ткани, гипоталамусе, эндотелии и глад-

Часть II. Частная фармакология

комышечных клетках сосудов. Эстрогеновые рецепторы-β обнаружены в предстательной железе и яичниках, в меньшей степени — в легких, головном мозге и сосудах.

В печени происходит биотрансформация эстрогенных гормонов с образованием конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами, которые вместе с желчью попадают в кишечник, где осуществляется их гидролиз

и всасывание. Конъюгаты эстрогенов выводятся из организма с мочой

и частично с желчью.

● В женском организме эстрогены обеспечивают половое созревание и развитие женских вторичных половых признаков. Они стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, а также активируют рост протоков молочных желез, стромы. У женщин эстрогены участвуют в контроле овуляции и подготавливают половые органы к оплодотворению и имплантации.

● Влияние на костную ткань. Эстрогены увеличивают массу костной ткани, способствуют закрытию эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые рецепторы. Эстрогены активируют остеобласты и подавляют активность остеокластов. Кроме того, они тормозят действие паратгормона, способствующего мобилизации кальция из костей.

● Антиатеросклеротическое действие. Эстрогены препятствуют развитию атеросклероза за счет повышения содержания ЛПВП и снижения содержания ЛПНП. Влияние эстрогенов на обмен липопротеинов связывают с их действием на эстрогеновые рецепторы гепатоцитов.

● Влияние на свертывающую систему крови. В печени эстрогены активируют синтез фибриногена и витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, IX, X), что приводит к повышению ее свертывающей способности.

● Влияние на обмен жидкости в организме. Эстрогены стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани. Возникающее при этом уменьшение объема циркулирующей крови способствует компенсаторному усилению секреции альдостерона и антидиуретического гормона, что приводит к задержке ионов натрия и воды в организме. По этой причине введение экзогенных эстрогенов может способствовать развитию отеков.

● Эстрогены активируют синтез и повышают чувствительность рецепторов к прогестерону.

● Влияние на тонус сосудов. Эстрогены обладают кратковременным сосудорасширяющим действием за счет активации продукции окиси

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

азота и простациклина в эндотелии сосудов. Кроме того, они стимулируют синтез эндотелиальных клеток и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

У женщин в период постменопаузы происходит значительное снижение содержания эстрогенных гормонов, при этом основным источником эстрогенов становится жировая ткань, где под влиянием ароматазы происходит ароматизация синтезируемого в надпочечниках андростендиона с образованием эстрона и эстрадиола. Снижение концентрации эстрогенов сопровождается у многих женщин «приливами», потливостью, сердцебиением, расстройствами сна, явлениями атрофии органов мочеполовой системы (атрофический вагинит и сухость влагалища) и развитием остеопороза.

Показания к назначению эстрогенных препаратов

● Заместительная терапия при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушений (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и др.).

● Гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия в период постменопаузы с целью предупреждения и устранения климактерических нарушений (препараты эстрогенов в сочетании с гестагенами).

В зависимости от показания используют различные дозы эстрогенов. Препараты эстрогенных гормонов классифицируют по происхожде-

нию. Выделяют природные (натуральные) и синтетические эстрогены. К природным эстрогенам относят собственно эстрадиол, эфиры эстра-

диола и эстриол.

Эстрадиол (рис. 31.14) после приема внутрь быстро и полностью всасывается, однако, прежде чем попасть в системный кровоток, он подвергается метаболизму с участием микрофлоры в просвете и стенке кишечника, а также в печени. При этом происходят связывание большей части

эстрадиола с сульфатами и его инактивация,

часть переходит в малоактивный эстрон,

и только незначительная часть поступа-

ет в кровь в свободной форме и оказывает

биологический эффект. По этой причине

препарат внутрь назначают редко.

Высокая липофильность эстрадиола

обусловливает хорошее всасывание пре-

парата с поверхности кожи, что позволяет

его использовать в виде пластыря (кли-

Рис. 31.14. Химическая струк-

мара ♠ ) или геля (эстрожель ♠ , дивигель ♠ ).

Часть II. Частная фармакология

При трансдермальном введении происходит постепенное повышение уровня эстрадиола в плазме крови, который на 3–5-е сутки достигает плато. Выбор места аппликации не влияет на биодоступность. Чрескожное введение по эффективности не уступает пероральному приему (50 мкг в сутки эстрадиола трансдермально соответствует 1,5–2 мг в сутки перорально).

Эфиры эстрадиола (эстрадиола дипропионат ♠ ) — масляные растворы, которые вводят внутримышечно. С места введения всасывание препаратов происходит медленно, и они оказывают пролонгированное действие. Фармакологической активностью обладает эстрадиол за счет гидролиза эфиров в плазме крови.

Эстриол — натуральный эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. Время связывания с рецептором слишком коротко, чтобы вызвать пролиферативную реакцию эндометрия, но достаточно для стимуляции слизистой оболочки влагалища, шейки матки и мочевых путей. Однако при частом введении эстриола его эстрогенное действие становится сопоставимым с действием эстрадиола, поэтому во избежание пролиферативного эффекта лекарственные формы эстриола можно назначать не чаще 1 раза в сутки в дозе, не превышающей 4 мг для перорального приема

и 0,5 мг для вагинального введения.

К синтетическим эстрогенам относят этинилэстрадиол и местранол. Синтетические эстрогены получили в процессе изменения структуры природных путем введения этинильной (для получения этинилэстрадиола)

и метильной (для получения местранола) групп в 17-м и 3-м положении молекулы эстрадиола. Их основное отличие от природных эстрогенов — высокая эффективность при энтеральном применении.

При приеме этинилэстрадиола внутрь метаболизм препарата происходит медленно, за счет высокой липофильности он накапливается в жировой ткани, откуда постепенно поступает в кровоток, оказывая пролонгированное действие. Он входит в состав большинства комбинированных оральных контрацептивов в связи с высокой биодоступностью по сравнению с природными эстрогенами.

Местранол — метиловый эфир этинилэстрадиола. За счет отщепления метильной группы в печени он быстро переходит в этинилэстрадиол, который выступает его активной формой.

Побочные эффекты эстрогенных препаратов: ● тошнота, рвота, анорексия;

● усиление приступов мигрени, изменение настроения; ● нагрубание и болезненность молочных желез;

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

● за счет задержки ионов натрия и воды экзогенные эстрогены могут вызывать отеки и повышение массы тела;

● развитие желчно-каменной болезни в связи с повышением содержания ХС в желчи;

● увеличение риска развития тромбозов и тромбоэмболий;

● увеличение риска возникновения рака эндометрия, молочных желез и других эстрогензависимых органов половой системы, что в определенной степени связано с ускорением пролиферативных процессов.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

К селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов относят ЛС, которые в одних тканях взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами как агонисты, а в других — как антагонисты. В идеале такие препараты должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают положительные эффекты (кости, печень), и блокировать —

в молочной железе и эндометрии, где митогенное действие эстрогенов нежелательно.

Механизм действия. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов конкурируют с эстрадиолом, занимая участки его связывания на эстрогеновых α- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости от того, какой лиганд с ними связан. С активированными рецепторами могут взаимодействовать разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевую специфичность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняют, во-первых, различиями

в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров.

Классификация. По химической структуре селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов относят к группам:

● трифенилэтилена — кломифен, тамоксифен и торемифен;

Кломифен блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофи- зарной системе, что приводит к нарушению отрицательной обратной связи и устранению ингибирующего действия эстрогенов на выделение гонадотропных гормонов гипофиза. В результате возрастает секреция ФСГ и ЛГ, что способствует созреванию фолликулов в яичниках и наступлению овуляции. Кроме того, кломифен взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами в периферических тканях (табл. 31.3). Кломифен применяют в качестве индуктора овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторное бесплодие).

Часть II. Частная фармакология

К побочным эффектам препарата относят приливы, нечеткость зрения, расстройства менструального цикла.

Тамоксифен блокирует эстрогеновые рецепторы в молочных железах, в связи с чем его назначают в постменопаузном периоде при раке молочной железы. В качестве агониста эстрогеновых рецепторов в костной ткани тамоксифен препятствует возникновению остеопороза. Взаимодействуя с рецепторами в эндометрии по типу частичного агониста, препарат при длительном применении может способствовать развитию гиперплазии и рака эндометрия. При его использовании могут возникать приливы, потливость, сердцебиение — проявления, характерные для гипоэстрогенных состояний.

Таблица 31.3. Взаимодействие эстрадиола и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с рецепторами в различных тканях

Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Тамоксифен, кломифен и ралоксифен

Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Тамоксифен, кломифен и ралоксифен

Роль эстрогенов в увеличении риска раковых опухолей молочных желез и матки обусловила использование нестероидных антагонистов эстрогеновых рецепторов. Как теперь стало очевидно, эти средства, называемые ранее антиэстрогенами, являются тканеизбирательными в проявлении эстрогенного эффекта (кости, жировые ткани, эндометрий, коагуляция) и антиэстрогенного эффекта (молочные железы, гипофиз).

В дополнение к избирательности действия, эти средства имеют различные степени влияния на конечные эффекты агонистов эстрогенов. Тканеспецифичная активность вызывается дифференцированной связкой с факторами транскрипции тканей, затрагивающими как эстроген-рецептор-проводящую, так и неэстрогенрецептор-проводящую генную транскрипцию.

Тамоксифен — антагонист эстрогена в ткани молочных желез, частично оказывает эффекты агониста на эндометрий, мочеполовой эпителий, ремоделирование костной ткани и метаболизм холестерина. Не все эти ткани одинаково чувствительны к действию тамоксифена. Большая часть тамоксифена метаболизируется в 4-гидрокситамоксифен, активный метаболит с большей активностью.
Тамоксифен и его активные метаболиты имеют длительные периоды полувыведения в плазме (5-14 дней) и подвергаются обширному окислительному метаболизму.

эстрогенные рецепторы

Тамоксифен используют в некоторых странах для лечения бесплодия, но его основное назначение — вспомогательное лечение рака молочной железы. Терапия тамоксифеном уменьшает риск повторного возникновения рака молочной железы после первичного лечения на срок до 5 лет. Некоторые случаи терапии рака молочной железы показывают влияние тамоксифена на рост других раковых клеток. Некоторые пациентки с раком молочной железы реагируют на слабый агонистический эффект тамоксифена при первичном росте опухоли — явление, называемое «вспышка тамоксифена», но он обычно длится недолго, далее превалирует эффект антагониста.
Кломифен — избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов, используемый для лечения бесплодия и химически сходный с тамоксифеном.

Ралоксифен — нестероидный избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов, отличающийся по химическому строению от тамоксифена и кломифена. Ралоксифен имеет период полувыведения около 26 час, конъюгирует с глюкуронидом и выделяется с желчью. Ралоксифен первоначально был разработан для терапии рака, но впоследствии обнаружили его противорезорбтивный эффект на костную ткань у женщин в менопаузе, что сделало возможным его применение при лечении остеопороза.

Ралоксифен обладает эффектом агониста эстрогена на костную резорбцию, понижение ЛПНП и на коагуляцию с другими избирательными модуляторами эстрогеновых рецепторов. Ралоксифен отличается от тамоксифена тем, что не может стимулировать эндометрий матки. Эффекты ралоксифена как антагониста эстрогена в молочных железах и гипоталамусе ведут к уменьшению риска развития рака молочной железы и «приливов» в постменопаузе.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ)

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) — это химические соединения, напоминающие эстрогены, но не являющиеся стероидами. Тем не менее они могут связываться с рецепторами эстрогенов [1].

В зависимости от ткани СМРЭ могут действовать как агонист или антагонист эстрогена. Они могут работать как эстроген в одной ткани или антиэстроген — в другой [2]. Например, СМРЭ могут оказывать эстрогенное действие на костную и сосудистую системы, но подавлять его в отношении молочных желез и матки [3]. Следовательно, СМРЭ отличаются от эстрогенов, которые могут работать только как агонисты, и антиэстрогенов, которые работают только как антагонисты [1].

В химических терминах СМРЭ можно разделить на пять групп следующим образом: трифенилэтилены (тамоксифен и кломифен), бензотиофены, тетрагидронафталины, индолы и бензопираны [3]. Согласно постановлению правительства Финляндии тамоксифен и кломифен классифицируются как стимулирующие вещества [4].

Медицинское применение и механизм действия

Употребление эстрогена во время менопаузы у женщин часто приводит к многочисленным побочным эффектам, действие которых перевешивает их полезные свойства. СМРЭ обеспечивают большинство полезных свойств эстрогена, нанося при этом меньше вреда [1]. Помимо терапии менопаузы у женщин СМРЭ также применяется для лечения рака груди, остеопороза и мужского бесплодия.

Кломифен применяется для лечения яичникового бесплодия, а также для стимулирования тестикулярной активности у мужчин [3]. Кломифен подавляет отрицательную обратную связь от гипоталамуса и мозгового придатка у мужчин. Это приводит к повышенной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в мозговом придатке. ЛГ и ФСГ способствуют повышению тестостерона и улучшению образования сперматозоидов. При лечении низкого уровня тестостерона кломифен может приносить пользу, если у мужчины низкий уровень тестостерона, но нормальное соотношение тестостерона/эстрадиола (Т/Э) [5].

В целом тамоксифен применяется для лечения вызванного эстрогеном рака [3].

Функциональное назначение в качестве допинга

Тестостерон и анаболические андрогенные стероиды могут преобразовываться в эстроген и другие агонисты эстрогена. У мужчин с высоким уровнем анаболических андрогенных стероидов в кровотоке может содержаться объем эстрогена, сопоставимый с объемом у женщин репродуктивного возраста. Это может привести, например, к увеличению груди (гинекомастия) или проявлению других женственных признаков у мужчин, а также низкому уровню гонадотропина и тестостерона [6, 7, 8].

Лица, употребляющие СМРЭ, стремятся предотвратить или уменьшить гинекомастию, а также увеличить уровень тестостерона в организме. Тамоксифен и кломифен являются наиболее распространенными СМРЭ, используемыми мужчинами в данных целях. Кломифен часто применяется после цикла приема анаболических андрогенных стероидов для подавления отрицательной обратной связи от эстрогена с целью производства гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Тамоксифен чаще применяется для самолечения гинекомастии, чем для самолечения пониженного уровня тестостерона [6, 7].

Так как механизм производства тестостерона у женщин отличается от такового у мужчин, тамоксифен и кломифен не приводят к повышению уровня тестостерона у женщин [9].

Побочные эффекты

Среди побочных эффектов тамоксифена у мужчин встречаются: ослабление либидо, импотенция, повышение температуры, перемены настроения, набор веса и утомляемость. Тамоксифен также увеличивает риски флеботромбоза [10]. В ходе приема тамоксифена рекомендуются регулярные осмотры для контроля состава крови, содержания кальция в крови и контроля функций печени [11].

Кломифен является безопасным препаратом, который переносится довольно хорошо. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся: расстройство желудочно-кишечного тракта, головокружения, выпадение волос, гинекомастия и набор веса. Употребление кломифена также связано с небольшим риском нарушения зрения, но зрение часто восстанавливается после прекращения приема препарата. При употреблении крупных доз препарата наблюдалось снижение качество семенной жидкости. [5, 12].

Кроме того, по сравнению с эстрогенами СМРЭ равным образом увеличивают риск флеботромбоза [3].

Некоторые известные торговые наименования (8/2019): ТАДЕКС, ТАМОФЕН, КЛОМИФЕН.

Другие модуляторы рецепторов эстрогена

Другие модуляторы рецепторов эстрогена

Препараты, относящиеся к группе селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани, в том числе – на ткани молочной железы. Они «занимают» собой рецептор и фиксируются в нем. Если такой препарат соединился с рецептором эстрогена, то для самого эстрогена уже нет места в этом рецепторе, и он не может взаимодействовать с клеткой. Если таким образом занимаются все рецепторы на поверхности клетки, она теряет способность получать от гормонов какие-либо сигналы для роста и деления. Этот принцип лег в основу действия данной группы препаратов.

Как отмечалось в разделе «Гормонотерапия», рецепторы эстрогена есть в различных тканях и клетках организма, в том числе, они есть в молочной железе, в матке, костях, сосудах и т. д. Тем не менее, эстрогеновые рецепторы в разных тканях несколько отличаются по своей структуре. Так, рецепторы эстрогена молочной железы немного отличаются от таковых в костной ткани, и оба этих типа рецепторов отличаются от рецепторов эстрогена в матке. Это приводит к тому, что применение модуляторов этих рецепторов может оказывать разное действие на разные ткани. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов блокируют действие эстрогена в ткани молочной железы, но могут активировать его действие эстрогена в таких тканях, как кости, печень и матка.

В настоящее время существуют три селективных модулятора эстрогеновых рецепторов:

  • Тамоксифен;
  • Ралоксифен;
  • Торемифен.

Все указанные препараты выпускаются в виде таблеток, применяются 1 раз в день и доступны на фармацевтическом рынке под множеством торговых названий. Тамоксифен – наиболее старый и распространенный представитель данной группу препаратов и наиболее часто назначается для лечения рака молочной железы. Тамоксифен и подобные ему препараты, в отличие от ингибиторов ароматазы, может быть использован для лечения, как до менопаузы, так и после.

Преимущества применения тамоксифена

В связи с тем, что тамоксифен – это наиболее часто используемый препарат группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, в большинстве проведенных исследований проводилось сравнение именно этого препарата с другими видами гормонотерапии, например с применение ингибиторов ароматазы. В нескольких исследованиях сравнили тамоксифен и ингибиторы ароматазы, чтобы понять, какие из препаратов более эффективны при лечении гормон-рецептор-позитивного рака молочной железы на ранней стадии у женщин после менопаузы. Основные их результаты были следующими:

Ингибиторы ароматазы – лучший выбор для гормонотерапии для начала лечения женщин в постменопаузе. При лечении гормонозависимого рака на ранней стадии ингибиторы ароматазы продемонстрировали наилучшие результаты лечения и меньший риск развития побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном;

Переход на терапию ингибиторами ароматазы после 2-3 лет применения тамоксифена даёт лучший результат по сравнению с терапией тамоксифеном в течение 5 лет;

Приём ингибитора ароматазы на протяжении 5 лет после 5-летнего приёма тамоксифена снижает риск развития рецидива (возвращения) рака, по сравнению с отказом от дальнейшего лечения после тамоксифена завершения приема тамоксифена.

Тем не менее, тамоксифен является достаточно эффективным препаратом для лечения в постменопаузе с диагностированным гормонозависимым раком молочной железы. Тамоксифен является стандартом гормональной терапии для женщин в пременопаузе.

Побочные эффекты тамоксифена

Наиболее характерными побочными эффектами, возникающими на фоне применения тамоксифена, являются: повышение риска развития тромбоза вен («закупорки» просвета вен сгустками крови), усугубление течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (включая приступы стенокардии), а также появление новообразований эндометрия. Риск развития тромбоза и заболеваний сердечно-сосудистой системы повышается на фоне курения или на фоне наличия исходных заболеваний сердца и сосудов. К другим частым побочным эффектам терапии тамоксифеном относится повышенная утомляемость, «приливы», ночная потливость, выделения из влагалища, перемены настроения. Следующие симптомы могут быть признаками развития побочных эффектов на фоне лечения тамоксифеном:

  • Обильные выделения или кровотечение из влагалища;
  • Болезненность в области таза;
  • Резкое нарушение зрения, острая головная боль, боль в области сердца, болезненность в ногах и их отек;
  • &Нарушение дыхания, внезапное появление отечности лица.

В случае развития этих и других симптомов следует обратиться к лечащему врачу.

  • О раке
    • Рак и его типы
      • Рак головы и шеи
      • Рак желудка
      • Рак кишечника
      • Рак легкого
        • Диагностика рака лёгкого
        • Методы лечения рака лёгкого
        • Разновидности рака молочной железы
        • Симптомы рака молочной железы
        • Тройной негативный рак молочной железы
        • Лечении рака молочной железы. Анти-HER2 терапия
        • Химиотерапия
          • О лекарственных препаратах
          • Анти-HER2 терапия в лечении рака молочной железы
          • Иммунотерапия
          • Ингибиторы ангиогенеза
          • Хирургическое лечение
          • Новые методы лечения рака
          • Набор в клинические исследования
          • Что такое клинические исследования и для чего они проводятся?
          • Кто может принять участие в клиническом исследовании?
          • Как проводятся клинические исследования?
          • Что такое информированное согласие?
          • Для чего используется плацебо при проведении клинических исследований?
          • Где проводятся клинические исследования и как я могу получить информацию об исследованиях, в которых я могу принять участие?
          • Ингибиторы ароматазы
          • Препараты, подавляющие рецепторы эстрогена
          • Другие модуляторы рецепторов эстрогена
          • Обезболивание: что важно знать
          • В Москве стартовала программа обучения психоонкологической помощи
          • Алгоритм действий для эффективного обезболивания
          • Анемия
          • Инфекционные осложнения, лейкопения и нейтропения
          • Кровотечения и тромбоцитопения
          • Тошнота и рвота
          • Выпадение волос
          • Повреждение кожи и её придатков
          • Стоматит
          • Видео для пациентов
          • Симптомы рака
          • Диагностика
            • Анализы крови
              • Общий (клинический) анализ крови
              • Биохимический анализ крови
              • Мутации BRCA
              • В каких случаях стоит проходить генетическое тестирование?
              • Генетическое тестирование в России: национальная программа
              • СА-125
              • Возраст и наследственность
              • Вредные привычки и образ жизни
              • Хроническое воспаление и инфекции
              • Гормоны
              • Ультрафиолетовое и радиоактивное излучение
              • Реабилитационные учреждения
              • Денис Смоляков
              • Психологическая помощь
                • Проект СО-действие
                • Психотерапевтическое отделение ГКБ №5
                • Эмоционально-образная терапия онкологических пациентов
                • Проект "О.П.О.Р.А"
                • Установление инвалидности онкологическим больным
                • Как оформить инвалидность
                • Как получить льготные лекарства
                • Как вернуть деньги за голосообразующий аппарат
                • Инструкция о порядке прохождения и обжалования медико-социальной экспертизы (МСЭ) при установлении инвалидности
                • АльфаСтрахование
                • Реабилитационные учреждения
                  • ФГБУ "НМИЦ РК"
                  • Лечебно-реабилитационный клинический центр "Юдино"
                  • Реабилитационная школа-интернат № 32
                  • Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
                  • «Шередарь» г. Владимир
                  • «Лазори». г. Липецк
                  • «Барретстаун» Ирландия
                  • «Лесные пираты» Германия
                  • «Мираклион» г. Светлогорск

                  В рамках ОМС возобновилась реабилитация онкологических пациентов с лимфостазом верхних конечностей

                  Тульское отделение "Здравствуй" подписало соглашение о сотрудничестве между социально ориентированными пациентами некомерческими организациями в рамках социального партнёрства

                  Прошла экскурсия по проекту «Большие и маленькие друзья» для онковыздоравливающих и членов их семей

                  Современные представления о селективных модуляторах рецепторов эстрогенов

                  Обложка

                  Существует большое разнообразие селективных модуляторов рецепторов эстрогенов разных классов соединений, которые активно применяют для лечения гормонозависимого рака молочной железы, климактерических состояний, синдрома поликистозных яичников, стимуляции овуляции, профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Несмотря на это, использование селективных модуляторов рецепторов эстрогенов сопряжено с рядом серьезных побочных эффектов, таких как тромбоэмболические расстройства, рак матки и рак эндометрия. Из селективных модуляторов рецепторов эстрогенов, применяющихся в клинической практике, стоит отметить ралоксифен (профилактика и лечение постменопаузального остеопороза и переломов позвонков), тамоксифен (лечение рака молочной железы), торемифен (лечение метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе), лазофоксифен (лечение остеопороза), базедоксифен (лечение и профилактика постменопаузального остеопороза), кломифен (лечение ановуляторного бесплодия), оспемифен (лечение умеренной и тяжелой диспареунии, связанной с постменопаузальным синдромом). В настоящее время идет поиск эффективного и безопасного селективного модулятора рецепторов эстрогенов для терапии эндометриоза.

                  Ключевые слова

                  Полный текст

                  Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМРЭ) представляют собой соединения, оказывающие избирательное как эстроген-агонистическое, так и эстроген-антагонистическое воздействие на различные органы и ткани. Эти вещества по химическому строению не относятся к эстрогенам. Однако благодаря особенностям структуры они способны взаимодействовать с рецепторами эстрогенов (ЭР) [1]. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов интенсивно изучались в течение последних десятилетий и используются для лечения различных состояний, связанных со здоровьем женщин в постменопаузе, включая онкологические заболевания и остеопороз [2, 3]. В настоящее время активно исследуются клинические возможности применения СМРЭ для лечения широкого спектра заболеваний, включая эндометриоз, а также с целью контрацепции.

                  По химической структуре современные СМРЭ делят на несколько классов:

                  • производные бензотиофена (ралоксифен, арзоксифен);
                  • производные трифинилэтилена (кломифен, тамоксифен, торемифен, оспемифен);
                  • производные бензопиранов (ормелоксифен, CHF4056);
                  • производные тетрагидронафтилена (лазофоксифен, нафоксидин);
                  • другие (левормелоксифен).

                  Тамоксифен применяют более 45 лет. Его основные метаболиты оказывают как эстрогенные, так и антиэстрогенные эффекты. Так, тамоксифен и его активный метаболит 4-гидрокситамоксифен обладает связывающей активностью к РЭ, сравнимую с 17бета-эстрадиолом [4]. Ранее тамоксифен рассматривали как неудачный контрацептив, в настоящее время используют для лечения всех стадий гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ), химиопрофилактики у женщин с высоким риском развития РМЖ, тамоксифен также благотворно влияет на минеральную плотность кости и липиды сыворотки у женщин в постменопаузе.

                  Ралоксифен в настоящее время является единственным одобренным на международном уровне СМРЭ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и переломов позвонков.

                  Несмотря на множество преимуществ, СМРЭ связаны с рядом серьезных побочных эффектов, таких как тромбоэмболические расстройства и, в случае тамоксифена, рак матки. Эти побочные эффекты представляют собой серьезную проблему, так как для предотвращения остеопороза или профилактики РМЖ необходима долгосрочная терапия [3]. Именно поэтому поиск «идеального» СМРЭ, который будет оказывать эстрогенное влияние на липиды сыворотки и костную ткань, при этом не будет воздействовать на матку и оказывать антиэстрогенные эффекты на ткани молочной железы, в настоящее время продолжается.

                  Осфемифен, лазофоксифен, базадоксифен и арзоксифен — новые препараты СМРЭ, характеризующиеся потенциально большей эффективностью, чем препараты предыдущего поколения. Они были разработаны для лечения и профилактики остеопороза. На моделях животных показано, что эти препараты обладают лучшим профилем безопасности в сравнении с традиционной заместительной гормональной терапией [5, 6].

                  Механизм действия селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов

                  Препараты, относящиеся к группе СМРЭ, блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани.

                  Когда молекула СМРЭ связывается с ЭР, рецептор претерпевает конформационные изменения, приводящие к его гомодимеризации. Только гомодимеры могут связываться со специфическими участками ДНК, так называемыми эстроген-ответными элементами (EREs) ДНК, которые присутствуют в промоторах определенного набора генов-мишеней. Регуляция гена происходит, когда гомодимер ЭР образует транскрипционный комплекс на ДНК с взаимодействующими белками, известными как корегуляторы. Рекрутирование корегуляторов зависит от индуцированного лигандом изменения конформации ЭР и положения нескольких спиралей внутри ЭР, наиболее важной из которых является спираль 12 (H12). Эти корегуляторы могут либо активировать, либо деактивировать (в случае корепрессоров) транскрипционный комплекс ЭР, тем самым непосредственно влияя на экспрессию целевого гена ЭР [7].

                  Транскрипционная активность ЭР может играть решающую роль в развитии рака [8].

                  Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения рака молочной железы

                  В настоящее время для первичной профилактики и лечения РМЖ применяют тамоксифен, ралоксифен, а также другие СМРЭ. При эстрогензависимом РМЖ антипролиферативный эффект тамоксифена объясняется его антиэстрогенным действием. В результате торможения экспрессии регулируемых эстрогенами генов, кодирующих факторы роста и ангиогенеза, клеточный цикл блокируется на фазе G1, что способствует торможению пролиферации. Лечение тамоксифеном после операции снижает риск рецидивов и увеличивает выживаемость у женщин с I и II стадиями заболевания. Тамоксифен одинаково эффективно снижает частоту рецидивов и смертей женщин с пальпируемыми и непальпируемыми опухолями молочной железы. Тамоксифен наиболее эффективен у женщин с ЭР-позитивными опухолями, а также снижает риск рака второй молочной железы. Снижение риска сопоставимо при ЭР-положительных и ЭР-отрицательных опухолях [9]. Главный побочный эффект, связанный с лечением тамоксифеном, — повышение риска рака эндометрия. На сегодняшний день тамоксифен одобрен в более чем 120 странах, включая Европу, Азию и США [10].

                  Торемифен является хлорированным аналогом тамоксифена со сходными, хотя и не идентичными физиологическими эффектами, характеризуется эстрогенной активностью в эндометрии и цитотоксическими эффектами в культивируемых клеточных линиях. Торемифен одобрен во многих странах для лечения метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе [15].

                  Лазофоксифен — производное нафталина, обладающее хорошей пероральной биодоступностью и более высоким in vivo потенциалом для лечения остеопороза, для которого в настоящее время он одобрен в Великобритании. Лазофоксифен связывается с ЭР подобно эстрадиолу и вызывает конформационные изменения, такие как ралоксифен и тамоксифен, искажающие спираль H12, чтобы предотвратить вербовку коактиваторов [16]. Лазофоксифен снижает риск развития ЭР-позитивного РМЖ [17]. Однако показано, что лечение лазофоксифеном в течение 5 лет ассоциировано с гипертрофией эндометрия [18].

                  Заслуживает особого внимания применение СМРЭ (антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии) в сочетании с эстрогенами для лечения РМЖ и эндометрия. На этот тканеспецифический эстрогеновый комплекс возлагают большие надежды.

                  Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения эндометриоза

                  Данная группа препаратов характеризуется комбинированным действием агонистов/антагонистов с учетом специфики тканей в зависимости от очага поражения [20]. Как правило, они не блокируют РЭ в костной ткани, таким образом снижая риск остеопороза, ассоциирующийся с применением других лекарственных средств. Ралоксифен оказывает на эндометрий эффект, аналогичный эффекту антагонистов. Lindsay et al. приводят данные клинического исследования, проведенного Stratton et al., в котором приняли участие 93 пациентки предменопаузального возраста, получавших ралоксифен в качестве средства послеоперационной терапии [21]. Пациентки контрольной группы принимали плацебо. У пациенток, лечившихся ралоксифеном, рецидив болевого синдрома произошел быстрее, чем у пациенток, получавших плацебо.

                  Базедоксифен структурно отличается от других СМРЭ тем, что его основной связывающий домен состоит из 2-фенил-3-метилиндола и содержит гексаметиленаминовое кольцо на конце боковой цепи [12]. Базедоксифен обладает высоким сродством как к ЭРα, так и к ЭРβ. По сравнению с ралоксифеном, базедоксифен имеет более низкое сродство к ЭРα [22]. Показано, что базедоксифен снижает экспрессию белка ЭРα за счет усиления деградации рецепторов и подавляет пролиферацию клеток РМЖ человека MCF-7 [23]. Базедоксифен одобрен в нескольких европейских странах, Израиле, Японии, на Тайване и в Корее для лечения постменопаузального остеопороза и одобрен в Мексике и Швейцарии для лечения и профилактики постменопаузального остеопороза.

                  В опытах на мышах было установлено, что при лечении базедоксифеном размеры эндометриоидных очагов существенно уменьшились, что может свидетельствовать о более высокой эффективности данной группы препаратов по сравнению с ралоксифеном. При лечении остеопороза у пациенток постменопаузального возраста некоторые клиницисты добавляют эстроген, чтобы уменьшить выраженность гипоэстрогенных побочных эффектов, таких как приливы. Поскольку нескольких исследователей заинтересовал вопрос, не повлияет ли такая комбинированная терапия на развитие гиперплазии эндометрия, был проведен ряд экспериментальных исследований на мышах. В обзоре Lindsay et al. [21] ссылаются на результаты исследования, проведенного Naqvui et al. [24], которые изучали действие комбинированной терапии базедоксифеном и эстрогенами. Целью данного исследования было выявление потенциального риска развития гиперплазии эндометрия после такой терапии. Оказалось, что комбинированная терапия не является фактором развития гипертензивной энцефалопатии, однако позволяет добиться уменьшения размеров эндометриоидных очагов. Действительно, комбинация базедоксифена и конъюгированного лошадиного эстрогена в терапии эндометриоза у женщин постменопаузального возраста не вызывает ни пролиферации эндометрия, ни маточных кровотечений. Несмотря на неудачный опыт применения ралоксифена, базедоксифен может быть более перспективным СМРЭ, однако необходимы дальнейшие клинические исследования.

                  Ни один из СМРЭ не связан с повышенным риском развития РМЖ, и в большинстве случаев они оказывают антипролиферативное действие в молочной железе [25, 26]. Многие из них одобрены для лечения или профилактики РМЖ. При этом некоторые СМРЭ, в частности тамоксифен, характеризуются эстрогенными агонистическими или частичными агонистическими эффектами в эндометрии, которые могут вызывать неблагоприятные события, такие как полипы матки, а также гиперплазия эндометрия и рак [27, 28]. Торемифен, ралоксифен, базедоксифен и оспемифен обеспечивают разумную безопасность эндометрия с низким риском развития рака эндометрия [29]. Будучи антагонистом ЭР и SERD (selective estrogen receptor downregulator), фульвестрант не стимулирует эндометрий [30].

                  Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для стимуляции овуляции

                  У тамоксифена также обнаружена способность стимулировать фолликулогенез, поэтому тамоксифен используют в качестве индуктора овуляции. Только спустя десятилетия обнаружили благоприятное действие тамоксифена при РМЖ, что и послужило основанием для его применения при лечении этого заболевания. Несмотря на структурное сходство с кломифеном, тамоксифен в значительно меньшей степени неблагоприятно влияет на эндометрий и цервикальный канал. В ходе исследования [36] преимущества тамоксифена над кломифеном не подтвердились. Тамоксифен оказывает благоприятный эффект на липидный обмен, снижая уровень липопротеинов низкой плотности в крови, но в отличие от эстрогенов не вызывает повышения уровня липопротеинов высокой плотности. Кратковременное использование тамоксифена в качестве индуктора овуляции клинически значимо не воздействует на снижение минеральной плотности костной ткани. При лечении ановуляторного бесплодия частота индукции овуляции тамоксифеном составляет 57–95 %, частота наступления беременности — 10–20 %, что сопоставимо с результатами при использовании кломифена. Совместное применение тамоксифена и кломифена было более эффективным по сравнению с монотерапией кломифеном [37].

                  Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения климактерических состояний

                  Постменопаузальный период у женщин характеризуется возрастными особенностями нейроэндокринной регуляции, создающими предпосылки для гиперпластических изменений в эндометрии [38]. В период менопаузы даже низкие дозы эстрогенов, синтезируемых в надпочечниках и метаболизируемых в периферических тканях, способствуют развитию относительной эстрогенизации эндометрия и при резком снижении прогестерона вызывают пролиферативные процессы с развитием гиперплазии и, в ряде случаев, неоплазии. Различия в спектре клинических проявлений и их выраженности в некоторой степени объясняют конституциональными особенностями плотности распределения РЭ в органах и тканях.

                  В клинической практике до сих пор отсутствует единое мнение по тактике ведения женщин, принимающих тамоксифен. Исследования показали, что среди женщин в постменопаузе с ЭР-позитивными вариантами опухоли применение тамоксифена позволяет статистически значимо увеличить безрецидивную выживаемость, общую выживаемость, а также значительно уменьшить частоту возникновения контрлатерального РМЖ [39, 40]. Несмотря на антиэстрогенное действие на ткань молочной железы, тамоксифен оказывает слабое эстрогеноподобное действие на ряд тканей, прежде всего на эндометрий в постменопаузальном периоде [41, 42].

                  При применении тамоксифена отмечено увеличение частоты развития полипов, гиперплазии эндометрия, а в некоторых случаях — аденокарциномы эндометрия [40, 43], поэтому женщины, принимающие тамоксифен, должны находиться под постоянным наблюдением гинеколога. В исследовании MORE установлено, что ралоксифен в дозе 120 мг/день снижает риск развития когнитивных нарушений в постменопаузе на 33 % [44]. Ралоксифен применяют в лечении постменопаузального остеопороза, он обладает защитными свойствами в отношении молочной железы, но вызывает приливы, поэтому не может быть использован для лечения симптомов менопаузы.

                  Оспемифен представляет собой новое производное трифенилэтилена, структурно подобное тамоксифену, но без 2-(диметиламино)-этокси-области. Он оказывает эстрогенные эффекты в костной ткани, частичные ЭР-агонистические эффекты в тканях матки и влагалища, а также антипролиферативные эффекты в молочной железе [45]. Оспемифен доступен в США для лечения умеренной и тяжелой диспареунии, связанной с постменопаузальным синдромом. 20 ноября 2014 г. Комитет по лекарственным средствам для использования человеком рекомендовал одобрить применение оспемифена в Европейском союзе для лечения умеренного и тяжелого симптоматического постменопаузального синдрома у женщин в постменопаузе [46].

                  Фулвестрант эффективен при лечении резистентных к тамоксифену заболеваний и, в отличие от тамоксифена, не обладает свойствами агонистов эстрогена. Ежемесячные внутримышечные инъекции фульвестранта столь же эффективны и так же хорошо переносятся, как и пероральный анастрозол при ежедневном приеме, в случае лечения женщин в постменопаузе. Фулвестрант обеспечивает эффективный и хорошо переносимый вариант лечения гормонально-положительного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии [20].

                  Таким образом, поиск «идеального» СМРЭ — альтернативы заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе — при противопоказаниях для назначения эстрогенов продолжается. Такой препарат должен не только быть эффективным в лечении постменопаузального остеопороза и обладать защитными свойствами в отношении ткани молочной железы, но и оказывать благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, успешно лечить климактерический синдром с минимумом побочных эффектов [47].

                  Заключение

                  Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов широко применяют в качестве гормональной терапии для лечения рака молочной железы, климактерических состояний, синдрома поликистозных яичников, для стимуляции овуляции, профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Селективность их действия на рецепторы с различным профилем агонистического/антагонистического действия в эстрогензависимых тканях организма определяет перспективность их применения в качестве адъювантной терапии. До настоящего времени остаются не совсем ясными вопросы безопасности селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, поэтому необходимы дальнейшие наблюдательные исследования в этой области.

                  Читайте также: