Myastenia gravis при тимомах. Злокачественные тимомы
Обновлено: 09.10.2024
Тимома — это опухоль, исходящая из ткани вилочковой железы, лимфоидного органа, расположенного в переднем средостении. Этот орган расположен за грудиной перед крупными сосудами — аортой и верхней полой веной.
Тимус состоит преимущественно из эпителиальных клеток и лимфоцитов. В молодости тимус отвечает за развитие и созревание иммунных клеток. Клетки-предшественники мигрируют в тимус и дифференцируются в лимфоциты. Большая часть этих лимфоцитов разрушается, а остальные клетки мигрируют в ткани, превращаясь в Т-клетки.
Тимус достигает своего максимального веса и размера в период полового созревания и затем подвергается инволюции.
Причины развития Тимом
Как и почему возникает опухоль, исходящая из вилочковой железы, неизвестно. Однако опухоль тимуса была достоверно связана с различными системными синдромами. 30-40% пациентов с тимомой испытывают симптомы, связанные с миастенией гравис (myasthenia gravis). Еще 5% пациентов с тимомой имеют другие системные синдромы, включая:
- эритроцитарную аплазию;
- дерматомиозит;
- системную красную волчанку (SLE);
- синдром Кушинга;
- синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Значимые для других онкопатологий, таких как рак легких или рак шейки матки факторы риска для опухолей вилочковой железы также не определены.
Признаки и симптомы
Опухоль вилочковой железы — симптомы может не вызывать вообще. Лишь у одной трети присутствуют местные симптомы, связанные с вторжением опухоли в окружающие структуры. Эти пациенты могут иметь:
- кашель,
- боль в груди,
- синдром верхней полой вены (SVC),
- дисфагию и хрипоту, если вовлечен возвратный гортанный нерв.
Треть случаев обнаруживается случайно при рентгенографических исследованиях во время обследования на миастению гравис (MG).
Хотя развитие тимомы в детстве встречается очень редко, симптомы у детей, напротив, проявляются чаще и ярче, чем у взрослых.
Четкого гистологического различия между доброкачественными и злокачественными тимомами не существует. Склонность тимомы к злокачественности определяется ее инвазивностью. Злокачественные тимомы могут поражать сосудистую сеть, лимфатические узлы и соседние структуры в средостении. 15-летняя выживаемость составляет 12,5% для человека с инвазивной тимомой и 47% для человека с неинвазивной тимомой.
В зависимости от гистологических показателей, выделяют:
- Тип A — Медуллярная тимома
- Тип AB — Смешанная тимома
- Тип B1— Преимущественно корковая тимома.
- Тип B2 — Корковая тимома.
- Тип B3 — Хорошо дифференцированная карцинома тимуса.
- Тип C — Тимусная карцинома.
AB и B2 — наиболее распространенные виды тимомы, а тип A встречается очень редко. Если тип A постепенно переходит в C, перспективы выживания, как правило, ухудшаются. Лучший прогноз имеет тип A, худший — C.
Стадии
Наиболее распространенная система стадирования тимом — Система Масаока.
Инкапсулированная опухоль без грубого или микроскопического проникновения
Полное хирургическое удаление
Макроскопическая инвазия в средостение жира или плевры или микроскопическая инвазия в капсулу
Полное хирургическое иссечение и послеоперационная лучевая терапия для снижения частоты местных рецидивов
Инвазия перикарда, больших сосудов или легких
Полное хирургическое иссечение и послеоперационная лучевая терапия для снижения частоты местных рецидивов
Плевральное или перикардиальное метастатическое распространение
Хирургический дебуллинг, лучевая терапия и химиотерапия
Плевральное или перикардиальное метастатическое распространение
Хирургический дебуллинг, лучевая терапия и химиотерапия
Диагностика
Хирургические подходы к тимоме
Удаление вилочковой железы называется тимэктомией. Различные операционные подходы, часто продиктованные размером и расположением опухоли, используются для удаления тимом и рака вилочковой железы.
- Срединная стернотомия — вскрытие грудины по средней линии, чтобы получить доступ к средостению для частичного или полного удаления опухоли.
- Торакальная хирургия с использованием видео (VATS) - использование небольшой камеры и специально разработанных эндоскопических инструментов, вводимых в небольшие разрезы между ребрами для работы внутри грудной клетки и удаления тканей, избегая торакотомии.
- Торакальная хирургия с помощью роботов — использует роботизированное устройство для маневрирования хирургических инструментов, вводимых в небольшие разрезы между ребрами, как и VATS. Но робот позволяет хирургам работать с большей точностью. Поэтому роботизированные операции эффективнее и безопаснее.
Химиотерапия
Потенциальные кандидаты на химиотерапию включают примерно одну треть пациентов с раком вилочковой железы, который позже метастазирует, и всех пациентов с болезнью IV стадии.
Различные схемы введения цисплатина, винкристина ,доксорубицина или циклофосфамида чаще всего используются при не полностью резецированных инвазивных тимомах или в случаях с неоперабельным заболеванием. Общий средний ответ на химиотерапию составляет 90% при среднем времени выживания 15 месяцев.
Исследование, проведенное Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) в Бельгии, показало, что среди 16 пациентов с рецидивирующими или метастатическими тимомами наблюдались пять полных ремиссий и четыре частичных ремиссии при использовании химиотерапии. Медиана выживаемости в этом исследовании составила 4,3 года.
Лучевая терапия
Адъювантная лучевая терапия при полностью или не полностью резецированных тимомах III или IV стадии считается стандартом лечения. Однако использование послеоперационной лучевой терапии при тимомах II стадии в Европе сейчас не используется, так как доказано, что возможный вред от такого подхода превышает возможную пользу.
Другие методы терапии — комплексная гормонотерапия
Агрессивное мультимодальное гормональное лечение показало себя очень эффективным и способным справляться с местнораспространенными, неоперабельными и злокачественными тимомами.
Октреотид (синтетический аналог соматостатина) в дозе 0,5 мг каждые 8 ч можно использовать отдельно или с преднизоном (0,6 мг/кг/день). Комплекс Октреотид + преднизон дает лучшую выживаемость без прогрессирования заболевания, чем только октреотид.
Октреотидная терапия может быть ценным вариантом лечения, когда химиотерапия неэффективна.
Перспективные варианты лечения — молекулярно-таргетная терапия
Последние исследования выявили конкретные молекулярные изменения в тимомах, которые могут стать мишенями для таргетной терапии. В одном исследовании 10 из 12 тимом показали экспрессию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эта информация будет полезна при отборе пациентов, которым могут быть полезны ингибиторы EGFR в рамках схемы лечения. Другие области исследования включают маркеры, связанные с апоптозом, такие как p63, член семейства p53. Этот маркер экспрессируется практически во всех тимомах. Дальнейшие исследования, касающиеся биологии тимом, позволят более адекватно подходить к лечению.
В настоящее время в Европе и уже действуют программы по клиническим исследованиям этих перспективных методик.
Реабилитация может потребоваться после масштабной операции с торакотомией. Но такие операции при удалении тимом за рубежом уже практически не используются. Также реабилитационных мероприятий могут потребовать осложнения после лучевой терапии, например, лучевой перикардит, лучевой пневмонит или легочный фиброз.
В этих случаях после лечения собственно тимомы назначается реабилитационное лечение осложнений.
Первичная профилактика тимом не разработана, так как причины заболевания не выяснены. Профилактические мероприятия в виде долгосрочного мониторинга необходимы для предотвращения рецидива злокачественной тимомы.
Растут такие опухоли медленно, и рецидив после первичной терапии может наступить через 10-20 лет. Следовательно, долгосрочное наблюдение должно продолжаться в течение всей жизни пациента.
Прогноз
Прогноз хуже для пациентов с симптоматическими тимомами, потому что у этих пациентов, более вероятно, будет злокачественная тимома.
Единственным наиболее важным фактором, прогнозирующим исход пациентов с тимомами, становится свидетельство инвазии. Хирург должен провести тщательный осмотр. Клеточные характеристики несущественны, потому что они не влияют на лечение пациентов.
Из-за хорошо документированной склонности к поздним рецидивам, долгосрочная выживаемость должна рассматриваться с точки зрения 10-летнего наблюдения после лечения тимомы.
Исследование, проведенное Мемориальным онкологическим центром Слоан-Кеттеринг, показало 5-летнюю и 10-летнюю выживаемость для различных стадий тимом. Сейчас эти данные используются в качестве прогностического стандарта за рубежом.
Лечение тимом ассоциированных с миастенией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Колесников П. Г., Гончаров С. В., Ядиков О. А.
Тимома редкая опухоль средостения , встречающаяся менее чем в 1% от всех злокачественных опухолей, при этом тимома составляет от 10% до 20% опухолей средостения . До 40% больных тимомой имеют сопутствующие паранеопластические синдромы, самым частым из которых является миастения. Проанализированы результаты леченияя 14 больных тимомой с миастенией и 21 пациента без таковой. Выявлено, что отдаленные результаты лечения больных тимомой не зависят от наличия миастении и определяются стадией заболевания и его гистологическим типом[15]. Наличие миастении требует симптоматического лечения в преди послеоперационном периоде.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Колесников П. Г., Гончаров С. В., Ядиков О. А.
Thymoma is a rare mediastinal tumor occurring in less than 1% of all malignant tumors, despite that thymoma ranges from 10% to 20% of all mediastinal tumors. Up to 40% of thymomas associated with different paraneoplastic syndromes, myasthenia gravis is the most frequent of them. In this work we analyzed treatment results of 43 patients with thymoma . In 14 cases tumor was associated with myasthenia gravis and in 29 cases wasn`t. We found that long-term results of treatment are independent from myasthenia gravis existence and determined only by disease stage and histological type of the tumor. Symptomatic treatment in a preand postoperative period is required in a case of myasthenia development.
Текст научной работы на тему «Лечение тимом ассоциированных с миастенией»
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.
Текущий раздел: Хирургия Лечение тимом ассоциированных с миастенией
Харченко В.П. 1, Чхиквадзе В.Д. Колесников П.Г. Гончаров С.В. Ядиков О.А.2
1 ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ
2 ОКД №1ДЗ г.Москва. 105005 ул. Бауманская 17/1;
Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:
1 Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ
Тимома - редкая опухоль средостения, встречающаяся менее чем в 1% от всех злокачественных опухолей, при этом тимома составляет от 10% до 20% опухолей средостения. До 40% больных тимомой имеют сопутствующие паранеопластические синдромы, самым частым из которых является миастения. Проанализированы результаты леченияя 14 больных тимомой с миастенией и 21 пациента без таковой. Выявлено, что отдаленные результаты лечения больных тимомой не зависят от наличия миастении и определяются стадией заболевания и его гистологическим типом[15]. Наличие миастении требует симптоматического лечения в пред- и послеоперационном периоде.
Ключевые слова; тимома, опухоли вилочковой железы, опухоли средостения, рак тимуса, миастения гравис.
Treatment of thymomas associated with myasthenia.
V.P. Kharchenko *, V.D. Chkhikvadze *, P.G. Kolesnikov *, S.V. Goncharov *, O.A. Yadikov
1 Federal State Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation
2 CD №1 DZ Moskow
Thymoma is a rare mediastinal tumor occurring in less than 1% of all malignant tumors, despite that thymoma ranges from 10% to 20% of all mediastinal tumors. Up to 40% of thymomas associated with different paraneoplastic syndromes, myasthenia gravis is the most frequent of them. In this work we analyzed treatment results of 43 patients with thymoma. In 14 cases tumor was associated with myasthenia gravis and in 29 cases wasn't. We found that long-term results of treatment are independent from myasthenia gravis existence and determined only by disease stage and histological type of the tumor. Symptomatic treatment in a pre- and postoperative period is required in a case of myasthenia development.
Keywords: thymoma, thymus tumors, tumors of mediastinum, thymus carcinoma, myasthenia gravis, cancer of thymus.
В 1900 г. Grandhomme и Scminke впервые предложили называть все опухоли вилочковой железы термином «тимома» [9,16,24]. В настоящее время термин тимома относится только к опухолям, развивающимся из эпителия паренхимы вилочковой железы [1,2,5]. Несмотря на то, что абсолютная частота встречаемости тимом мала - менее 1% от всех
злокачественных опухолей у взрослого населения, эти опухоли составляют до 10-20% первичных новообразований средостения [3,4,8,17,21,23]. Клинические проявления тимом зависят от варианта опухоли, ее эндокринной активности, характера роста и размеров [11,12,20]. Около половины характеризуются бессимптомным течением, другая половина протекает с сочетанием различных синдромов[12,16.18]. У 25% больных развиваются синдромы сдавления и прорастания сосудов, нервов и органов средостения. У 40% больных отмечаются паранеопластические синдромы, среди которых преобладают аутоиммунные заболевания. Наиболее характерна до 75% генерализованная миастения, реже встречаются системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз и т.д.
Myasthenia Gravis - аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела (АТ) к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (нАХР) постсинаптической мембраны мышц, вследствие чего нарушается прохождение импульса от нервной клетки к мышечной [3,6,19]. Клиническим проявлением такой аутоиммунной агрессии является слабость произвольной мускулатуры с патологической мышечной утомляемостью. Среди большого спектра аутоиммунных болезней миастения занимает особое место, так как механизмы ее развития интимно связаны с патологическими изменениями в тимусе, которые встречаются у 60% пациентов [6,13]. Ни при одном другом аутоиммунном заболевании удаление вилочковой железы не дает такого высокого процента положительных результатов (улучшение или выздоровление), как при миастении (от 60 до 80%, по данным разных авторов) [6,9,12]. Ряд авторов [7,9,13] разделяет больных миастенией по виду патологии тимуса (тимома, гиперплазия, атрофия), возрасту начала заболевания и HLA ассоциации (human leucocytes antigens - антигены тканевой совместимости). По данным литературы примерно в 9-16 % наблюдений генерализованная миастения сочетается с тимомами - наиболее часто встречающимися новообразованиями переднего средостения [6,10,12]. Не существует определенной HLA ассоциации у больных миастенией при наличии тимомы [8,11,13]. Эффективность оперативного лечения у больных миастенией с тимомами оценивается по двум параметрам: наличие или отсутствие рецидивов опухоли и характер течения миастенического процесса после тимомтимэктомии.
Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы
В наше исследование включено 35 пациентов, которым проводилось лечение в Российском научном центре рентгенорадиологии, из них 14 (40%) пациентов были с
проявлениями миастении. В таблице 1 представлена общая характеристика наблюдаемых групп.
Таб. 1. Распределение пациентов в зависимости от пола
Пол С миастенией Без миастении Всего
Средний возраст 47,8±4,3 48,8±9,1
Таб. 2. Распределение пациентов в зависимости от гистологического типа тимомы
Гистологический тип тимомы Пациенты Всего
С миастенией Без миастении
Основным критерием в определении тактики лечения тимом, помимо гистологического типа, является стадия заболевания,, принятая рабочей группой ВОЗ в 1999г. по М^аока
[15]. В нашем исследовании с I стадией тимомы наблюдалось 18 больных, со II стадией -
7, с III стадией - 6, с IV стадией - 4 пациента (таблица 3).
Таб. 3. Распределение пациентов в зависимости от стадии заболевания
Стадия тимомы по Маваока[15] Пациенты Всего
С миастенией Без миастении
В проведенном исследовании для статистической обработки данных были использованыованы критерий х-квадрат для качественных признаков и Т-критерий для количественных. Группы больных с миастенией и контрольная не имели различий по полу, среднему возрасту, гистологическим типам и стадиям по МаБаока, что позволило выполнить сравнения между группами по объему проведенного лечения и выживаемости. Перейти в оглавление статьи >>>
До начала лечения пациенты с миастенией различной степени тяжести и локализации наблюдались от 1 до 3 лет. Основная жалоба пациентов - общая слабость и быстрая утомляемость. Ни один из этих симптомов не является патогномоничным для тимом. В таблице 4 представлена группа больных с миастенией, которая была распределена в соответствии с классификацией миастении (разработанной в 1980 г. проф. Д.Ф. Скрипниченко и проф. М.М. Шевнюком) [8].
Таб. 4. Распределение пациентов с миастенией в зависимости от локализации и степени тяжести клинических проявлений
Локализация процесса Степень тяжести Всего
Легкая Средняя Тяжёлая
Глазная 1 0 0 1
Глоточно-лицевая 1 3 1 5
Генерализованная 2 5 1 8
Подготовка пациентов с миастенией к хирургическому лечению и послеоперационное ведение больных требуют объединения усилий многих специалистов. Основой патогномоничной терапии миастении является назначение ацетилхолинэстеразных препаратов (АХЭП), но при этом они не влияют в целом на течение заболевания. Схема лечения подбиралась индивидуально, не была стабильна во времени и зависела от предполагаемой тактики лечения. Дополнительно назначались препараты калия до 3 г/сут., антиоксиданты, препараты, улучшающие микроциркуляцию и реалогию крови. При отсутствии компенсации миастении на АХЭП применялись кортикостероиды по трем схемам: 1) пульс - терапия, 2) альтернирующая схема, 3) схема неравных доз в зависимости от тяжести миастении.
В группе больных с миастенией 9 пациентам было проведено хирургическое лечение в объеме тимомтимэктомии, 4 пациентам проведено комбинированное лечение (тимомтимэктомия в сочетании с лучевой терапией и/или химиотерапией) и 1 больной получил паллиативное лечение (паллиативная лучевая терапия), что было обусловлено стадией заболевания. Выбор метода лечения не зависел от наличия миастении; основными критериями отбора являлись гистологический тип и стадия тимомы по МаБаока. Эти данные приведены в таблице 5. Распределение пациентов в зависимости от проведенного лечения в группе с миастенией и в контрольной группе не имело достоверных различий, р= 0,796.
Таб. 5. Проведенное лечение пациентам с миастенией
Пациенты Проведенное лечение Всего
хирургическое комбинированное паллиативное
С наличием миастении 9 4 1 14
Без миастении 15 4 2 21
Итого 24 8 3 35
В послеоперационном периоде миастения сохранялась у 4 (30,7%), пациентов, у 1 (11,1%)
пациента развился миастенический криз (глоточно-лицевой, средней степени тяжести).
Все пациенты получали АХЭП терапию. Проявления миастении у 2-х пациентов были
купированы в первую неделю послеоперационного периода, у одного пациента миастения купировалась при проведении дистанционной лучевой терапии встречными полями 10х14 см, РОД 2 Гр до СОД 60Гр. У 2-х пациентов миастения сохранялась после проведенного лечения, больные были выписаны с рекомендациями продолжить прием АХЭП в течение 2-х мес. Два пациента с сохранившейся миастенией были прослежены в течение 91 и 160 мес. В таблице 6 и на рисунке 1 представлены данные по выживаемости больных в основной и контрольной группах.
По данным анализа пятилетняя безрецидивнная выживаемость составила для группы с миастенией 35,8±6,7%, для контрольной группы 57,4±7,3%, десятилетняя выживаемость для двух групп составила 21,5±10,3% и 45,1±9,8%. Данные представлены в таблице 6.
Таб. 6. Безрецидивная выживаемость больных в группе с миастенией и в контрольной группе
С миастенией 35,8±6,7% 21,5±10,3%
Без миастении 57,4±7,3% 45,1±9,8%
Рисунок. Сравнение кривых выживаемости для 2-х групп
1гр. Без миастении 2гр. С миастенией (Критерий Гехана) Перейти в оглавление статьи >>>
По данным литературы [8] гормонально активные тимомы, протекающие с миастенией имеют относительно плохой прогноз. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, быстро приводит к нарушению трудоспособности и инвалидизации, снижению качества жизни больных. Возраст больных колеблеттся от 20 до 60 лет, считается, что женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. Для лечения миастении применяются антихолиноэстеразные препараты (АХЭП), анаболические стероиды, кортикостероиды, тимэктомия и облучение вилочковой железы, терапия иммунодепрессантами, обменное замещение плазмы крови и энтеросорбция. Однако сочетание тимомы с миастенией резко снижает эффективность медикаментозной терапии последней. Хирургический метод лечения является высокоэффективным и патогенетически обусловленным и дает до 80% положительных результатов [8]. Полученные данные, представленные в таблице 6, совпадают с литературными данными об отстуствии уменьшения выживаемости при миастении гравис [15]. Наблюдаемая в нашей работе тенденция к снижению выживаемости при тимомах, ассоциированных с миастенией (таблица 6 и рисунок),
возможно обусловлена длительным сроком наблюдения до 280 месяцев, цензурированными данными и малой группой наблюдений.
Перейти в оглавление статьи >>>
Проведенный анализ не выявил достоверных различий в показателях 5-ти и 10-ти летней безрецидивной выживаемости у пациентов с миастенией или без таковой. Наличие миастении приводит к более раннему выявлению тимомы, что обуславливает преобладание в этой группе пациентов с ранними стадиями (57,1% больных), у которых, соответственно, превалирует хирургический метод лечения. Различий в гистологическом типе тимом между группами выявить нам не удалось. Миастения требует медикаментозной коррекции на предоперационном этапе и не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты лечения. Выживаемость в двух группах не имеет достоверных различий р=0.142 (рисунок ). Таким образом, тактика лечения и отдаленные результаты у больных с тимомой зависят лишь от стадии заболевания и гистологического типа.
Перейти в оглавление статьи >>>
1. Агеев А.Г., Пругов И.К., Скоробогатов Г.В. Лечение больных с тимомами средостения.//Актуальные вопросы онкологии: Материалы Науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию онкол. службы Алт. края. - Барнаул., 1996. - С. 124-125.
2. Ветшев П.С., Животов В. А., Паклина О.В., Зайратьянц О.В., Галил-Оглы Г. А. Опухоли вилочковой железы. //Арх. патологии. - 2002. - Т.64., №5. - С.51-59.
4. Галил-Оглы Г. А., Ингберман Я.Х., Берщанская А.М. Сравнительная ультраструктурная характеристика эпителиальных клеток паренхимы вилочковой железы и тимом // Архив патологии. - 1988. - № 9. - С.51-59
5. Густов А.В., Руин В. А., Яковлев А.Ю., Шарапов Н.Б., Загайнов В.Е., Никитенко А.И. Тактика хирургического лечения больных миастенией и объемным поражением вилочковой железы//Нижегор. мед. журн. - 2000. -№4.,С. 36-39.
6. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М. - Медицина. - 1996. - 215 с.
7. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Особенности белков тимуса при миастении (иммуннобиохимическое исследование) / В кн. Научные труды сотрудников ЦКБ МПС РФ // М.: -2001. - Т. 6. - С. 266-275.
8. Мачаладзе З.О., Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Карселадзе А.И., Савёлов Н.А., Лактионов К.К., Ахмедов Б.Б. Опухоли вилочковой железы. //«Вестник» РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, т. 19, № 1, 2008, с. 47-58.
9. Сиротина О.Б. Клинико-ультразвуковая характеристика тимуса в норме и при тимомегалии у детей раннего возраста. Дис. канд. мед. наук. -. Хабаровск, - 2000.- С.12 -29.
10. Харченко В.П., Глаголев Н.А. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике заболеваний легких и средостения/М.Медика: 2005. - С.95-114.
12. Baba M., Nomoto Y., Iyoda A., Saito H., Hiroshima K., Shibuya K., Haga Y., Hoshino H., Iizasa T., Horiuchi F., Fujisawa T. Cytomorphologic features characteristic of tumor stages of thymomas. // Oncol. Rep. - 2001 - Vol.8. - - N.5. - P.1139-1143
13. Carlson S.K., Bender C.E., Classic K.L.,et.al.Benefits and safety of CT fluoroscopy in interventional radiologic procedures. //Radiology. - 2001- Vol.219, N.2. - P.515-520.
14. Castro C.Y., Chhieng D.C. Cytology and surgical pathology of the mediastinum.//Adv. Exp. Med. Biol. - 2005. - Vol.563. - P.42-54
15. Chen G., Marx A., Wen-Hu C., Yong J., Puppe B., Stroebel P., Mueller-Hermelink H.K. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China.// Cancer. - 2002. - Vol.15;95,N.2. -P.420-429
17. Duwe B.V., Sterman D.H., Musani A.I. Tumors of the mediastinum. //Chest. - 2005.-Vol.128. N.4. - P.2893-2909.
18. Eymard B., Berrih-Aknin S. Role of the thymus in the physiopathology of myasthenia // Rev. Neurol. (Paris). - 1995. - Vol. 151. - P. 6-15.
19. Eng T.Y., Thomas C.R. Jr. Radiation therapy in the management of thymic tumors.//Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2005. -Vol.17.- N.1. - P.32-40.
20. Evans T.L., Lynch T.J. Role of chemotherapy in the management of advanced thymic tumors.// Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2005. -Vol.17.,N.1. - P.41-50.
21. Ferolla P., Falchetti A., Filosso P. Tomassetti P., Tamburrano G., Avenia N., Daddi G., Puma F., Ribacchi R., Santeusanio F., Angeletti G., Brandi M.L. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series.// J. Clin.Endocrinol. Metab. - 2005 - Vol.90. - - N.5. - P.2603-2609.
22. de Farias AP.,Deheinzelin D., Younes R.N. et al. Computed tomography-guided biopsy of mediastinal lesions: fine versus cutting needles.// Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo. -2003. - Vol.58. - N.2. -P.69-74.
23. Giaccone G., Wilmink H., Paul M.A., van der Valk P. Systemic treatment of malignant thymoma: a decade experience at a single institution.//Am. J. Clin. Oncol. - 2006. -Vol.29. -N.4. - P.336-344
Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
Новообразования вилочковой железы: клиника, диагностика, лечение
Освещены основные аспекты гистогенеза, морфологии и классификации новообразований вилочковой железы, современное состояние вопроса их диагностики и лечения. Клинические проявления тимом зависят от их эндокринной активности, темпов и характера роста, размеров и взаимоотношений с окружающими структурами средостения. Гормональноактивные новообразования тимуса часто сопровождаются развитием генерализованной миастении. Ведущими методами диагностики и дифференциальной диагностики новообразований вилочковой железы признаны спиральная компьютерная и магнитно-резонансная томографии. Однако частота диагностических ошибок может достигать 10-30% наблюдений. Основным методом лечения является хирургический, обеспечивающий радикальность и наилучшие отдаленные результаты. Адекватным объемом хирургического лечения новообразований вилочковой железы является тимомтимэктомия - удаление образования и всей ткани железы вместе с жировой клетчаткой и лимфоузлами переднего средостения единым блоком. Для удаления тимуса предложены различные «открытые» и эндовидеохирургические доступы. Малоинвазивное эндовидеоскопическое удаление тимуса обладает рядом преимуществ перед традиционной,«открытой» тимэктомией и характеризуется значительно меньшей интраоперационной кровопотерей и продолжительностью дренирования плевральных полостей, ранней активизацией пациента и меньшим временем пребывания в стационаре. Выполнение эндовидеохирургического вмешательства показано при удалении тимом I-II стадии онкологической прогрессии, а также в некоторых случаях комбинированных оперативных пособий при III стадии. Тем не менее накопленного мирового опыта недостаточно для принятия решения относительно выбора оптимального хирургического доступа в каждом конкретном случае. При инвазивных опухолях вилочковой железы показано комбинированное лечение с включением лучевой и химиотерапии. Однако вопросы выбора компонентов лечения, их режимы и последовательность остаются дискутабельными.
Ключевые слова
Полный текст
Разнообразие новообразований вилочковой же- лезы представлено достаточно гетерогенной группой опухолей (тимом), опухолеподобных и кистозных поражений. В зависимости от гистогенеза новооб- разования вилочковой железы делят на органоспе- цифические (гистогенез связан с эпителиальным компонентом тимуса: тимома, рак тимуса) и органо- неспецифические (гистогенез не связан с эпителиаль- ным компонентом: карциноиды, гиперплазия и кисты тимуса, лимфомы и другие мягкотканные опухоли) [2]. Тимомы относятся к наиболее частым новооб- разованиям вилочковой железы (60%) и составляют 10-25% всех первичных образований средостения. Доля опухолей тимуса среди всех онкологических заболеваний колеблется, по разным данным, от 1 до 3% [3]. В зависимости от наличия инфильтративного ро- ста (инвазия опухоли за пределы капсулы железы) и метастазов, а также морфологической зрелости кле- точных элементов тимомы условно подразделяют на доброкачественные и злокачественные. Последние при отсутствии выраженной атипии эпителиальных клеток рекомендуется называть «инвазивными», или «метастазирующими». Наличие всех трех признаков «злокачественности» позволяет говорить о раке тиму- са. Следует отметить, что доброкачественность тимо- мы не исключает риск рецидива опухоли. В 65-70% случаев тимома инкапсулирована, а инвазивный рост встречается лишь у трети пациентов, метастазирова- ние наблюдается еще реже (5%) [4]. В настоящее время общепринятой является пред- ложенная экспертами Всемирной организации здра- воохранения патоморфологическая классификация новообразований вилочковой железы. Выделяют следующие виды тимом: тип А - веретеноклеточная и медуллярная; тип АВ - смешанная; тип В1 - богатая лимфоцитами, лимфоцитарная, преимущественно кортикальная и органоидная; тип В2 - кортикальная; тип В3 - эпителиальная, атипичная, сквамоидная, высокодифференцированный рак тимуса и отдельные виды тимом (микроузловая тимома с лимфоидной стромой, метапластическая тимома, микроскопиче- ская тимома, склерозирующая тимома, липофиброа- денома); тип С - карцинома тимуса (плоскоклеточный рак, базалоидный рак, мукоэпидермоидный рак, лимфоэпителиомаподобный рак, саркоматоидная ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 225 Обзоры карцинома, светлоклеточный рак, аденокарцинома, папиллярная аденокарцинома и др.), нейроэндокрин- ные опухоли тимуса (карциноидные опухоли, крупно- клеточный или мелкоклеточный нейроэндокринный рак), недифференцированный рак [20]. Тимомы типов А, АВ, В1 протекают преимуще- ственно доброкачественно, типа В2-3 и С имеют зло- качественный тип роста. Тимомы типа А встречаются редко (5%), как правило, они гормонально-активные. Опухоли типа АВ гормонально неактивные и состав- ляют 10% от всех тимом. В 70-80% случаев диагно- стируют опухоли тимуса типа В. Из них в 20% случаев выявляют тимомы В1 - гормонально-активные с пре- обладанием лимфоидного компонента. Опухоли типа В2 встречаются чаще других (60%) и характеризуются инвазивным ростом, они гормонально-активные, атипия эпителиальных клеток у них минимальная или отсутствует. Доля тимом типа В3 составляет 20%, в большинстве случаев они гормонально-активные с инфильтративным ростом. Рак тимуса (тимома типа С) встречается относительно редко (около 5%) и от- личается прогрессирующим инвазивным ростом, вы- раженной атипией эпителиальных клеток и быстрым появлением лимфо-, гематогенных и имплантацион- ных метастазов [17]. Для оценки степени инвазии новообразований тимуса используют модифицированные критерии A. Masaoka et al.: I стадия (Т1N0М0) - инкапсулированная опухоль без инвазии в медиастинальную жировую клетчатку; II стадия (Т2N0М0) - опухолевая инфиль- трация локализована жировой клетчаткой; III стадия (Т3N0М0) - инфильтрация распространяется на меди- астинальную плевру, или перикард, или прилежащие органы (IIIa - инвазии крупных сосудов нет, IIIb - есть инвазия крупных сосудов); IV стадия: IVа (Т4N0М0) - инфильтрация плевры и перикарда; IVb (T1-4N1-2М0) - есть лимфогенные метастазы; IVc (Т1-4N1-2М1) - есть гематогенные метастазы. В соответствии с данными критериями 35-40% тимом выявляются на I стадии прогрессии, 25-35% на II и III стадии, 10-20% на IV стадии [3, 11, 18, 21]. Патогномоничных симптомов для новообразова- ний вилочковой железы нет. Клинические проявле- ния тимом во многом зависят от их гормональной активности, характера и темпов роста, размеров и взаимоотношений с окружающими структурами средостения. Длительное время опухоли тимуса про- текают бессимптомно. И только при значительных раз- мерах новообразований или вследствие инвазивного распространения появляются клинические признаки, связанные со смещением, компрессией или про- растанием прилегающих структур: кашель, боли за грудиной, отек верхних конечностей, шеи и лица [4]. Гормонально-активные новообразования тимуса в 35-70% случаев клинически могут проявляться раз- витием генерализованной миастении. Миастения (myasthenia gravis) - аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, которое проявляется патологической слабостью и утомляемостью мускулатуры вследствие повреждения никотинчувствительных холинорецеп- торов поперечнополосатых мышц специфическими комплементфиксирующими антителами. Диагноз основывается на результатах неврологического об- следования, прозериновой пробы и данных электро- физиологических исследований. Патологические изменения в вилочковой железе при миастении на- блюдают у 90-100% больных [1, 3, 4, 10]. Полагают, что присоединение генерализованной миастении у пациентов с тимомой в определенной степени благоприятствует успешному лечению этих больных за счет более раннего углубленного обсле- дования [1, 14]. Между тем в литературе имеются со- общения о появлении первых симптомов миастении у пациентов, ранее прооперированных по поводу тимомы без исходной миастении. Так, Y. Wu et al. [23] отметили такое явление у 8 (1%) пациентов в сроки от 6 дней до 45 месяцев после операции; АY. Sakamaki et al. [19] описывают два случая (4,4%) развития миа- стении через 5 месяцев и 21 месяц после тимэктомии соответственно. Диагностика заболеваний вилочковой железы до настоящего времени представляет серьезную про- блему. Даже применение широкого спектра специ- альных методик исследования не всегда позволяет точно верифицировать новообразования тимуса. Особенно затруднена дифференциальная диагности- ка у пациентов молодого возраста, когда вилочковая железа еще не заместилась жировой тканью. Частота диагностических ошибок, по различным данным, со- ставляет 10-30% [7, 20]. Лучевые методы диагностики играют ведущую роль в обнаружении новообразований вилочковой же- лезы. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является необходимой и порой достаточной методикой исследования вилочковой железы с чув- ствительностью и специфичностью 95,4 и 94,3% соот- ветственно. В ходе МСКТ оценивают форму, размеры и толщину (в норме
Тимома
При этом заболевании метастазы в основном распространяются в грудной клетке: плевре (оболочка, плотно облегающая легкие и стенку грудной полости), перикарде (наружная соединительнотканная оболочка сердца), диафрагме, которые случаются редко, но в некоторых случаях случаются рецидивы спустя более 10 лет после хирургического лечения.
На долю данного заболевания приходится 20–25 % от всех опухолей средостения. Пик заболеваемости находится между 35 и 70 годами.
По системе Всемирной Организации Здравоохранения выделяют шесть типов тимом: А, АВ, В1, В2, В3, С. По мере прогрессирования от А к С отмечается ухудшение прогноза, снижение выживаемости.
В 30 % случаев заболевание протекает бессимптомно, и часто случайно обнаруживаются при рентгенографическом исследовании. Около 40 % пациентов предъявляют жалобы на болевой синдром в области грудной клетки, кашель, связанные с локальным воздействием опухоли. Главной особенностью этой опухоли является связь с аутоиммунной патологией, иммунодефицит и аутоиммунные реакции организма. Самым частым и тяжелым проявлением аутоиммунных нарушений является миастенический синдром (заболевание нервной и мышечной системы, которое характеризуется слабостью и патологической утомляемостью поперечно-полосатых мышц), а также в редких случаях анемией. Часто тимомы сочетаются с другими иммунными расстройствами, такими как лейкойз, лимфома, ревматоидный артрит.
Пациенты с тимомами имеют повышенный риск развития дополнительных злокачественных новообразований различных локализаций.
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием.
Рентгенограмма органов грудной клетки.
Магнитно-резонансная томография (МРТ).
Позитронно-эмиссионная томография, совмещенной с КТ (ПЭТ-КТ).
Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) –метод морфологической верификации новообразований средостения.
Неоадъювантная терапия по схеме CAP (циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин.
- Лучевая терапия СОД 50 Гр.
- Хирургические методы лечения, включающие в себя малоинвазивные торакоскопические операции на вилочковой железе.
Клинический случай пациента МКНЦ.
Мужчина 38 лет обратился в МКНЦ с жалобами на слабость в руках. Первые симптомы появились еще в 2017 году, но после ухудшения состояния в 2018 году он обратился в наш Центр. При обследовании специалистами МКНЦ пациенту был установлен диагноз неврит лицевого нерва. Была проведена необходимая терапия, которая временно дала положительный эффект.
В марте 2019 года у пациента появились трудности с дыханием и глотанием, поэтому он был госпитализирован с подозрением на ангионевротический отек. После осмотра ЛОР-врачом ангионевротический отек исключен, а неврологом установлен диагноз: миастения прогрессирующая форма, бульбарный тип. При дообследовании в МКНЦ проведены УЗИ и КТ и выявлено опухолевое образование тимуса.
Пациенту была проведена консервативная терапия, после чего он был госпитализирован для проведения торакоскопической тимомэктомии.
Пациенту выполнено торакоскопическое удаление опухоли тимуса, удалённый материал отправлен на плановое патоморфологическое исследование.
Данный гистологический тип тимомы отличается наилучшим прогнозом в случае радикальной операции. Специалисты нашего Центра назначили пациенту оптимальное лечение, направленное на снижение рисков развития рецидивов данного заболевания и улучшение качества жизни. Пациент выписан, на данный момент чувствует себя хорошо, жалоб не имеет.
Эта патология является редкой, частота встречаемости заболевания 0,13% на 100 000 населения. С этим связана трудность обследования для достоверной постановки диагноза, что требует от пациента своевременного обращения в высоко специализированные медицинские учреждения.
Миастения гравис
Миастения характеризуется эпизодами мышечной слабости и быстрой утомляемости, в основе чего лежит деструкция ацетилхолиновых рецепторов факторами гуморального и клеточного иммунитета. Она чаще встречается у молодых женщин и пожилых мужчин, хотя может развиться у лиц любого пола и возраста. Симптомы усугубляются при нагрузке на мышцы и уменьшаются в состоянии покоя. Диагностика основывается на измерении сывороточных уровней антител к ацетилхолиновому рецептору (АХР), электромиографии и прикроватным тестам (тест со льдом, тест покоя). Лечение включает в себя антихолинэстеразные препараты, иммунодепрессанты, кортикостероиды, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин и, в некоторых случаях, тимэктомию.
Миастения чаще всего развивается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет и у мужчин от 50 до 80, но может возникнуть в любом возрасте, включая детский.
Миастения развивается в результате аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы, вследствие чего нарушается нервно-мышечная передача. Причина образования аутоантител неизвестна, но заболевание связывают с патологией тимуса, аутоиммунным тиреоидитом и другими аутоиммунными нарушениями (например, с ревматоидным артритом Ревматоидный артрит (РА) Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при РА опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Прочитайте дополнительные сведения (СКВ), пернициозной анемией Недостаточность витамина B12 Алиментарный дефицит витамина В12 обычно является результатом недостаточного усвоения, но может развиваться и у вегетарианцев, которые не принимают витаминные добавки. Дефицит вызывает мегалобластную. Прочитайте дополнительные сведения ).
Роль тимуса при миастении неясна, но 65% пациентов имеют гиперплазию тимуса, а 10% имеют тимому. Около половины опухолей тимуса являются злокачественными.
Преципитирующие факторы для миастении гравис включают
Некоторые лекарственные средства (например, аминогликозиды, хинин, сульфат магния, прокаинамид, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы иммунных контрольных точек)
Патологические антитела
У большинства пациентов с миастенией гравис вырабатываются антитела к рецепторам ацетилхолина (АхР); эти антитела связываются с АхР на постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе и прерывают нервно-мышечную передачу. Около 10–20% пациентов с генерализованной миастенией не имеют антител к ацетилхолиновым рецепторам (АхР) в сыворотке крови. До 50% таких АХР-АТ-негативных пациентов имеют антитела к мышечной тирозинкиназе (MuSK), ферменту поверхностной мембраны, который способствует агрегации молекул ацетилхолиновых рецепторов при формировании нервно-мышечного синапса. Однако антитела к MuSK отсутствуют у большинства пациентов с антителами к ацетилхолиновым рецепторам или с изолированной глазной формой миастении.
Клиническое значение антител к MuSK продолжает изучаться, однако известно, что у пациентов с этими антителами гораздо ниже риск гиперплазии тимуса или тимомы, они хуже отвечают на лечение антихолинэстеразными препаратами и могут нуждаться в более агрессивной иммунотерапии, чем пациенты с антителами к ацетилхолиновым рецепторам.
Редкие формы
Глазная миастения характеризуется поражением только наружных мышц глаза. Она встречается у 15% пациентов.
Врожденная миастения является редким аутосомно-рецессивным заболеванием с дебютом в детском возрасте. Это заболевание не является иммуноопосредованным и вызвано пресинаптическими или постсинаптическими нарушениями, которые включают следующие:
Снижение ресинтеза ацетилхолина в связи с недостаточностью ацетилхолинтрансферазы
Недостаточность ацетилхолинэстеразы концевой пластинки
Структурные аномалии постсинаптического рецептора
Офтальмоплегия часто встречается у пациентов с врожденной миастенией.
Миастения новорожденных встречается у 12% детей, матери которых страдают миастенией. Это связано с иммуноглобулинами класса IgG, которые пассивно проникают через плаценту. Это приводит к развитию общей мышечной слабости, которая проходит через несколько дней или недель, по мере снижения титра антител. В соответствии с этим такие пациенты нуждаются в поддерживающей терапии.
Симптомы и признаки миастении гравис
Наиболее распространенными симптомами миастении являются:
Мышечная слабость после мышечной нагрузки.
Слабость проходит после отдыха, но при повторной нагрузке рецидивирует. Мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры.
В 40% случаев первоначально поражаются мышцы глаз, позже распространенность этого поражения достигает 85%, а частота изолированного мышечного поражения составляет 15%. При манифестации заболевания в виде глазных симптомов, генерализованная миастения развивается у 78% пациентов в течение 1 года и у 94% в течение первых 3 лет.
Сила сжатия кисти в кулак может меняться от сниженной до нормальной («пожатие доярки»). Может развиться слабость мышц шеи. Часто встречается слабость в проксимальных отделах конечностей. У некоторых пациентов развиваются бульбарные нарушения (например, изменения голоса, назальная регургитация, поперхивание, дисфагия). При этом чувствительность и сухожильные рефлексы не изменяются. Выраженность нарушений колеблется с периодом от нескольких минут до нескольких часов и дней.
Миастенический криз – это тяжелый генерализованный тетрапарез или угрожающая жизни слабость дыхательных мышц, которая хотя бы один раз развивается примерно у 15–20% пациентов. Он часто связан с инфекцией, активирующей иммунную систему. После появления начальных признаков нарушения дыхания тяжелая дыхательная недостаточность может наступить очень быстро.
Холинергический криз – это мышечная слабость, которая развивается вследствие передозировки антихолинэстеразных препаратов (например, неостигмина, пиридостигмина). Криз легкой степени сложно отличить от ухудшения течения миастении. Тяжелый холинергический криз может легко диагностироваться, поскольку в отличие от миастении, он характеризуется мышечными фасцикуляциями, повышенным слезотечением и саливацией, тахикардией и диареей.
Диагностика миастении гравис
Прикроватные пробы (холодовой тест [со льдом], тест на покой)
Определение уровня антител ацетилхолинового рецептора, электромиография, или оба метода
Заподозрить диагноз миастения гравис позволяют симптомы и признаки заболевания, подтвержденные результатами анализов.
Прикроватное тестирование
Традиционный тест с антихолинэстеразными препаратами, который проводится «у постели больного» с использованием короткодействующего (
Поскольку мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры, у пациентов с птозом можно провести тест со льдом. Для этого пакет со льдом прикладывают к закрытому глазу пациента на 2 минуты. Результат теста считается положительным, если птоз полностью или частично проходит. Тест со льдом обычно не показателен при наличие у пациентов офтальмопареза.
Пациенты с офтальмологическими парезами могут быть обследованы с помощью тестов на расслабление. Для проведения этого теста пациентов просят спокойно лежать в темной комнате в течение 5 минут с закрытыми глазами. Результат пробы считается положительным, если после отдыха парез глазодвигательных мышц разрешается.
Определение антител и электромиография
Даже если один из тестов у постели больного является однозначно положительным, для подтверждения диагноза необходим один или два из следующих пунктов:
Определение сывороточных уровней антител к ацетилхолиновым рецепторам
Антитела к ацетилхолиновым рецепторам имеются у 80–90% пациентов с генерализованной и только у 50% пациентов с глазной формой заболевания. Уровень антител не коррелирует со степенью тяжести заболевания. Тест на антитела к MuSK является положительным приблизительно у 50% пациентов без антител к ацетилхолиновым рецепторам.
При ЭМГ с использованием повторяющихся стимулов (2-3 в 1 секунду) у 60% пациентов выявляют снижение амплитуды электрически вызванного ответа мышцы более чем на 10%. ЭМГ одиночного волокна позволяет выявить нарушение нервно-мышечной проводимости у более чем 95% пациентов.
Дальнейшие исследования
После установления диагноза миастении необходимо выполнить КТ или МРТ органов грудной клетки на предмет поиска гиперплазии тимуса и тимомы.
Следует провести скрининговые тесты на выявление аутоиммунных заболеваний, часто сопровождающих миастению (например, пернициозная анемия Недостаточность витамина B12 Алиментарный дефицит витамина В12 обычно является результатом недостаточного усвоения, но может развиваться и у вегетарианцев, которые не принимают витаминные добавки. Дефицит вызывает мегалобластную. Прочитайте дополнительные сведения , аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит Диагностика Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при РА опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Прочитайте дополнительные сведения ).
Пациентов с миастеническим кризом необходимо оценить на предмет наличия инфекционного триггера.
Оценка функции легких (например, форсированная жизненная емкость легких) помогает оценить угрозу развития дыхательной недостаточности.
Лечение миастении гравис
Антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов
Чтобы уменьшить аутоиммунную реакцию, применяют кортикостероиды, иммуномодулирующую терапию (например, внутривенно иммуноглобулин [ВВИГ], плазмаферез), иммунодепрессанты или тимэктомию
Симптоматическое лечение
Антихолинэстеразные препараты составляют основу симптоматического лечения, однако они не влияют на патологический процесс. Более того, они редко устраняют все симптомы, и заболевание может стать рефрактерным к их применению.
Лечение пиридостигмином начинается с 60 мг перорально каждые 3–4 часа и увеличивается до максимальной дозы 120 мг за один прием, основываясь на симптомах заболевания. При необходимости парентерального введения (например, из-за дисфагии) можно применять неостигмин (1 мг соответствует 60 мг пиридостигмина). Антихолинэстеразные средства могут вызывать колики в животе и диарею, которые лечат атропином в дозе 0,4 до 0,6 мг перорально (назначают с пиридостигмином или неостигмином) или пропантелином 15 мг 3-4 раза в день.
Пациенты, которые хорошо отвечали на лечение, а затем у них началось ухудшение, требуют респираторной поддержки вследствие того, что у них может быть холинергический криз, и применение антихолинэстеразных препаратов следует прекратить на несколько дней.
Иммуномодулирующее лечение
Иммунодепрессанты (например, кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин) подавляют аутоиммунную реакцию и замедляют течение заболевания, но не приводят к быстрому уменьшению выраженности симптомов. Таким образом, пациенты с миастеническим кризом нуждаются в лечении с помощью внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза. При введении внутривенных иммуноглобулинов в дозе 400 мг/кг 1 раз в день в течение 5 дней у 70% пациентов улучшение наступает через 1–2 недель. Эффект может длиться от 1 до 2 месяцев. Плазмаферез (например, 5 сеансов с удалением 3–5 л плазмы в течение 7-14 дней) обладает аналогичным эффектом.
В поддерживающей терапии необходимы глюкокортикоиды, но при миастеническом кризе они не оказывают немедленного действия. Более чем в половине случаев после начала лечения глюкокортикоидами в высокой дозе наступает резкое ухудшение. Лечение начинается с преднизолона в дозе 10 мг перорально 1 раз в день, каждую неделю доза увеличивается на 10 мг вплоть до 60 мг, и пациент принимает ее в течение приблизительно 2 месяцев с последующим меленным снижением. Улучшение наступает через несколько месяцев; затем дозу необходимо снизить до необходимого минимума, обеспечивающего контроль симптомов.
Азатиоприн по 2,5–3,5 мг/кг 1 раз в день может оказаться столь же эффективным, как и глюкокортикоиды, хотя улучшение может отсутствовать в течение многих месяцев. За счет приема циклоспорина 2,0–2,5 мг/кг перорально 2 раза в сутки можно уменьшить дозу глюкокортикоидов. Эти препараты требуют особой осторожности.
Другими эффективными препаратами могут оказаться метотрексат, циклофосфамид и микофенолата мофетил. Пациентам с рефрактерным заболеванием могут принести пользу моноклональные антитела (например, ритуксимаб, экулизумаб) и новый модифицированный моноклональный фрагмент Fc IgG1 эфартигимод, но они являются дорогостоящими.
Тимэктомия может быть показана пациентам с генерализованной миастенией, если их возраст
Ключевые моменты
Миастению следует заподозрить у пациентов с птозом, диплопией и мышечной слабостью после нагрузки на соответствующие мышцы.
Для подтверждения диагноза необходимо определить уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам (обычно они выявляются при миастении) и/или провести электромиографию (ЭМГ).
После подтверждения диагноза необходимо провести исследования на предмет гиперплазии тимуса, тимомы, гипертиреоидизма и аутоиммунных заболеваний, которые часто сочетаются с миастенией.
У пациентов с врожденной миастенией эти препараты не применяются. У большинства пациентов следует применять антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов и иммуномодулирующие препараты и методы лечения для замедления прогрессирования заболевания и уменьшения выраженности симптомов.
Пациентам с миастеническим кризом назначают ВВИГ или плазмаферез.
При внезапном ухудшении состояния пациента, который хорошо отвечал на лечение, необходимо обеспечить ему респираторную поддержку и отменить антихолинэстеразные препараты на несколько дней, так как они могли вызвать холинергический криз.
Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.
Читайте также: