Нарушения митохондриальной ДНК

Обновлено: 18.04.2024

Митохондриальные заболевания клинически представляют собой гетерогенную группу состояний, развивающихся в связи с нарушением работы ферментов дыхательной цепи митохондрий. Нарушения могут быть связаны как с мутациями, появляющимися в геноме человека, так и с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Наиболее часто наблюдаются повреждения мтДНК, которые характеризуются протяженными делециями и дупликациями, а также точечными мутациями (чаще всего 3243A>G, 3460G>A, 8344A>G, 11778G>A, 14484T>C).

Митохондриальные заболевания могут манифестировать в любом возрасте. При некоторых митохондриальных заболеваниях поражается только один орган (наследственная оптическая нейропатия Лебера), однако в большинстве данная группа состояний имеет системные проявления, чаще всего связанные с поражением нервной и мышечной системы. Довольно часто клинические проявления митохондриальных заболеваний могут подпадать под специфические синдромы: MELAS-синдром (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), MERRF-синдром (миоклоническая эпилепсия, ассоциированная с порванными красными волокнами), прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кернса-Сейра, синдром Лея, нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ретинитом. Однако довольно много клинических случаев митохондриальных заболеваний не подпадают ни под одну из перечисленных категорий, имея перемежающийся спектр проявлений и симптомов, что возможно объясняется гетероплазмией мутаций в мтДНК (вариация количества «мутантных» митохондрий в одной клетке).

Частыми клиническими проявлениями митохондриальных заболеваний являются блефароптоз, офтальмоплегия, проксимальная миопатия, кардиомиопатия, нейросенсорная тугоухость, атрофия глазного нерва, пигментная ретинопатия, энцефалопатия, судороги, деменция, мигрень, инсультоподобные эпизоды, атаксия, спастичность.

Мутации в мтДНК могут передаваться по материнской линии. При наличии мутаций в мтДНК мужчины риск передачи аберрации детям отсутствует. Делеции в мтДНК чаще всего возникают de novo (единственный случай в семье), тогда как точечные аберрации и дупликации часто передаются по материнской линии.

Специальной подготовки не требуется. Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после приема пищи.

подозрение на митохондриальную патологию;
дифференциальный диагноз синдрома Девика (оптическая нейропатия);
дифференциальный диагноз миопатии;
дифференциальный диагноз энцефалопатии, судорожного синдрома.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Делеций и дупликаций митохондриальной ДНК, а также мутаций 3243A>G, 3460G>A, 8344A>G, 11778G>A, 14484T>C обнаружено не было.

В связи с тем, что одна и та же мутация может вызывать различные клинические проявления у разных пациентов, иногда сложно определить точно корреляцию генотипа и фенотипа. Однако считается, что делеции и дупликации мтДНК чаще всего встречаются при синдроме Кернса-Сейра, прогрессирующей офтальмоплегии и синдроме Пирсона. Мутация 3243A>G характерна для синдрома MELAS, 11778G>A, 14484T>C, 3460G>A - для наследственной оптической нейропатии Лебера Отрицательный результат исследования не исключает диагноз митохондриального заболевания в связи с возможностью наличия менее распространенных точечных мутаций, а также появления генетических аберрации в участках геномной ДНК, кодирующих митохондриальные белки.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации. ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Митохондриальные нарушения при болезни Альцгеймера

Сухоруков В.С., Муджири Н.М., Воронкова А.С., Баранич Т.И., Глинкина В.В., Иллариошкин С.Н.
М.: БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 6, с. 816–830
Болезнь Альцгеймера – это самое распространенное нейродегенеративное заболевание пожилого возраста. Представления об этиологии и патогенезе болезни Альцгеймера постоянно расширяются. Так, все больше внимания исследователей направлено на изучение роли митохондриальных нарушений. Кроме того, в последние годы активно продолжает формироваться представление о болезни Альцгеймера как о стресс-индуцированном заболевании. Индуцированные стрессом повреждения нервной системы могут запускать порочный круг патологических процессов, среди которых значимое место занимает дисфункция митохондрий, важного звена антистрессорной активности клетки. Изучение митохондриальных нарушений при болезни Альцгеймера актуально, по крайней мере, по двум основаниям: во-первых, как важного патогенетического звена этого заболевания; во-вторых, с учетом роли митохондрий в формировании устойчивости организма к различным, в том числе стрессорным воздействиям в течение жизни. В представленном обзоре литературы проанализированы результаты ряда недавних исследований, посвященных оценке потенциальной значимости митохондриальных нарушений при болезни Альцгеймера. Рассмотрены вероятные механизмы митохондриальных нарушений, ассоциированные с развитием этого заболевания: биоэнергетические дисфункции, изменения митохондриальной ДНК (включая оценку значимости особенностей гаплогрупп), нарушения динамики этих органелл, оксидативные повреждения кальциевых каналов, повреждения мембран, ассоциированных с митохондриями, нарушения системы митохондриального контроля качества, митохондриальной проницаемости и др. Обсуждены вопросы о "первичности" или "вторичности" митохондриального поражения при болезни Альцгеймера. Рассмотрены перспективы разработки новых методов диагностики и терапии митохондриальных нарушений при болезни Альцгеймера.

Наука

Боголепова А.Н., Бровко Э.В., Гаврилова С.И., Гантман М.В., Древаль Р.О., Иллариошкин С.Н. и др.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса.

Супонева Н.А.
Эффективная фармакотерапия. 2022. Том 18. № 10. Эндокринология. Спецвыпуск
О клинических особенностях наиболее частых невро.

Сальков В.Н., Худоерков Р.М.
Архив патологии. 2021;83(3):56-61.
Обобщены данные литературы о токсических воздействиях алюминия и свинца н.

Нарушения митохондриальной ДНК

Митохондриальные нарушения - это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания, снижение синтеза АТФ, и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена и связанных с патологией митохондриального или ядерного генома. Нарушения клеточной энергетики приводят к полисистемным заболеваниям. В первую очередь страдают органы и ткани, наиболее энергозависимые - нервная система (энцефалопатии, полиневропатии), мышечная система (миопатии), сердце (кардиомиопатии), почки, печень, эндокринная система и другие. До самого недавнего времени все эти заболевания определялись под многочисленными масками других патологических форм. К настоящему времени выявлено более 200 заболеваний, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК. Митохондриальная генетика отличается от менделевской в трех важнейших аспектах: материнское наследование, гетероплазмия (одновременно существование в клетке нормального (дикий) и мутантного типов ДНК), митотическая сегрегация (оба типа мтДНК в процессе деления клетки могут распределяться случайным образом между дочерними клетками), что определяет выраженный фенотипический полиморфизм и мультисистемность поражения. заболевания.

Мы обследовали 32 ребенка (6 мес-16лет) с подозрением на наличие митохондриальной болезни. Пациентам проводилось комплексное клиническое, биохимическое обследование, включая исследование уровня лактата крови, аммиака, карнитина; проводилось исследование - тандемная масспектрометрия, для исключения заболеваний, связанных с нарушением обмена аминокислот, органических кислот, дефекта b-окисления липидов, МРТ головного мозга, ЭЭГ, ЭКГ, УЗИ внутренних органов, сердца, SPECT. Генетическое обследование включало в себя исследование митохондриальной ДНК путем сиквенса. У 23 детей митохондриальная патология была подтверждена. У остальных результаты не получены.

Наиболее часто встречающимися общими признаками были: мышечная гипотония, гипермобильный синдром, снижение мышечной силы, снижение толерантности к физическим нагрузкам, гиперактивность. У всех были выявлены нарушения ритма сердца различной природы. Многие дети страдали мигренеподобными головными болями, периодическими рвотами, у многих выявлялась транзиторная гипогликемия, у большинства пациентов, при нормальном интеллектуальном развитии, выявлялась задержка формирования речи. У части детей выявлялась атаксия, миоклонус, летаргические проявления, птоз,нарушение зрения, интеллектуальная недостаточность.

Генетические исследования, проведенные у этих детей, выявили следующее: A3243G, A11084G-частые мутации MELAS ( MELAS - митохондриальная энцефаломитопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные пароксизмы), мутации в ATPsynthase 6, цитохромС оксидаза, 16S rRNA (T3197C), tRNA lysine, 2 ND A5069G/N235D, 1ND,множественные точковые мутации mtDNA. Эпилепсия была выявлена у 9 пациентов, в комбинации с дилятационной каридиомиопатией - у 2 детей. Комбинация дилятационной кардиомиопатии с развитием инсульта - у троих из 9 пациентов. У двоих детей инсульт был первым проявлением митохондриальной болезни.16SrRNA мутации представлены гипогликемией, эпилептиформными ЭЭГ-изменениями, судорогами, инсультоподобными пароксизмами. Первыми проявлениями мутации АТФ синтазы 6 была дилятационная кардиомиопатия. В дальнейшем возникали инсультоподобные пароксизмы и судороги. В нашем исследовании у троих детей, имеющих частые мутации MELAS проявлением заболевания был не инсульт, а судороги, т.е. эпилепсия. В противоположность этому, у 5 пациентов с развившимся инсультом мутации, характерные для синдрома MELAS выявлены не были. В нашей клинике всем больным проводились курсы лечения препаратами, являющимися кофакторами ферментов метаболизма митохондрий, такие как янтавит, коэнзим Q10, элькар, токоферол, витамины В1 и В2, С, что позволило в большинстве случаев уменьшить степень выраженности неврологического дефицита и стабилизировать состояние больных.

В заключении необходимо отметить, что заболевания, связанные с дисфункцией митохондрий, могут быть представлены множеством симптомов, даже при выявлении одной и той же мутации. Важность своевременной диагностики митохондриальных болезней, поиска клинических и параклинических критериев этих заболеваний на этапе предварительном, догенетическом, необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.

ДНК диагностика митохондриальных заболеваний

АНАЛИЗ митохондриальной ДНК (мтДНК): какую ценную информацию предоставляет анализ мтДНК?

Что такое митохондрии?

Митохондрия (от греч. mitos — нить и khondrion — зёрнышко, крупинка) – это двумембранный сферический или эллипсоидный органоид диаметром около 1 мкм. Это единственный источник энергии клеток. Расположенные в цитоплазме каждой клетки, митохондрии сравнимы с «батарейками», которые производят, хранят и распределяют необходимую для клетки энергию.

Человеческие клетки содержат около 1500 митохондрий. Их особенно много в клетках с интенсивным метаболизмом (например, в сердце, мышцах и мозге). Клетки не могут функционировать без митохондрий, без них жизнь не возможна.

Что такое митохондриальная ДНК?

Митохондриальная ДНК (мтДНК) — ДНК, находящаяся (в отличие от ядерной ДНК) в митохондриях. У человека мтДНК представляет собой короткую двуцепочечную кольцевую молекулу, которая содержит 37 генов и представляет около 5% от всей ДНК человеческого генома.

Митохондрии человека обычно содержат от двух до десяти идентичных копий кольцевых молекул ДНК. Генетический код мтДНК немного отличается от генетического кода ядерной ДНК. В составе мтДНК имеются структурные гены, кодирующие полипептиды, гены рибосомных и транспортных РНК. Многие из структурных генов кодируют белки, ответственные за работу дыхательных систем и устойчивость к антибиотикам. МтДНК наследуется только по материнской линии и передается из поколения в поколение исключительно женщинами.

Какие бывают мутации мтДНК и почему их анализ очень важен?

Мутации в мтДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной ДНК. Клетки и ткани могут содержать как мтДНК одного вида (гомоплазмия), так и комбинацию нормальной и мутантной мтДНК в различных соотношениях (гетероплазмия).

В мтДНК обнаружены точечные мутации, делеции или дупликации молекулы мтДНК.

МтДНК мутации могут вызывать передаваемые по материнской линии наследственные заболевания. Исследования показали, что мутации мтДНК также ускоряют процесс старения и развитие возрастных патологий, например, нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, они могут вызывать снижение мужской фертильности, повышать риск невынашивания беременности и эмбриональных нарушений. Снижение числа копий молекул мтДНК также приводит к развитию заболеваний, таких как миопатии, нефропатии, печеночная недостаточность и др.

Делеции мтДНК и патология

Одним из важных мутационных событий, возникающих в митохондриальном геноме, является формирование больших делеций, приводящих к утрате нескольких генов и, как следствие, к определенному дефициту белков цепи переноса электронов. Повышенное содержание молекул мтДНК с делецией может приводить к нарушению процесса окислительного фосфорилирования и ряду заболеваний. Исследования показали, что большие делеции мтДНК могут вызывать снижение мужской фертильности, невынашивание беременности и эмбрионные нарушения, ускоренное старение, также могут содействовать развитию нейродегенеративных заболеваний и ряда других заболеваний, таких как митохондриальные миопатии (миозит с тельцами-включениями, синдром Кирнса-Сейра, офтальмоплегическая миопатия, синдром Пирсона, митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия, Синдром Лея), кардиомиопатии, панцитопении, нейросенсорная тугоухость. Кроме того, делеции мтДНК могут снизить уровень выживаемости пациентов с почечной недостаточностью и быть маркером успешности/неудачи ЕКО.

Как проводится анализ мтДНК мутаций?

Четыре делеции, которые изучаются в нашей клинике, приводят к полной или частичной потере 7-9 из 13 генов, которые кодируют полипептиды, влияющие на энергетический потенциал клетки. Анализ включает качественное и количественное изучение мтДНК делеций, которое проводится методом ПЦР анализа и анализа ПЦР в реальном времени, которые позволяют определить наличие конкретной делеции, а также ее процентный состав по отношению к общему количеству мтДНК.

В чем особенность анализа мтДНК мутаций в Медицинском Центре ИГР?

Диагностическая лаборатория для своей работы использует только качественные реактивы европейского и американского производства, а также новейшую аппаратуру для молекулярно-генетических исследований.

Изучение мтДНК делеций включает не только анализ на наличие делеций, но также анализ их количественного состава. Такой комплексный подход позволяет более точно установить состав мтДНК делеций.

Какой биоматериал принимается на анализ?

Биоматериалом являются венозная кровь, сперма, клетки эмбриона (в зависимости от типа анализа).

Исследования выполняются на протяжении 4 недель.

Результаты Вы можете получить на рецепции медицинского центра.

Каким бы не был результат кариотипа, доктора нашего центра проведут квалифицированную консультацию и предложат все возможные варианты, чтобы в Вашу семью пришло счастье.

Медицинский центр ИГР специализируется на диагностике и лечении всех видов бесплодия:

Комплексная диагностика мужского и женского бесплодия
Лабораторная диагностика
Внутриматочная инсеминация
ЭКО
ИКСИ
Преимплантационная генетическая диагностика
Донорство ооцитов
Хирургические методы получения сперматозоидов при тяжелых формах мужского бесплодия
Криоконсервация эмбрионов, ооцитов, спермы (витрификация)
Ведение беременности
Пренатальная диагностика

Мы находимся рядом со ст.метро «Житомирская» по адресу г. Киев, пр. Победы, 121-Б.

«Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей»

Порой серьезные заболевания достаются нам по наследству: муковисцидоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера и многие другие. К сожалению, устранять их причины мы пока не умеем — зато можем узнать, носителями каких мутаций, вызывающих болезни, мы являемся. И в некоторых случаях даже вылечиться. В книге «Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей» (издательство «Альпина нон-фикшн»), переведенной на русский язык Марией Елиферовой, специалист по медицинской генетике и по генетическим патологиям Эдвин Керк рассказывает о работе врача-генетика на примере историй реальных пациентов. Предлагаем вам ознакомиться с фрагментом, посвященным недугам, связанным с отсутствием в организме участка митохондриальной ДНК.

У Фелисити было что-то не так с митохондриями, причем всю жизнь. Однако первые признаки неблагополучия стали проявляться только теперь, когда ей было под 40. Болезнь прогрессировала настолько медленно, настолько коварно, что Фелисити даже не замечала ее, пока однажды муж не обратил внимание, что у нее стали плохо подниматься веки. Она пошла к окулисту, который понял, что дело не только в веках. Ее глазные яблоки не могли нормально двигаться, потому что глазные мышцы постепенно слабели. Это означало, что в будущем она вообще не сможет двигать глазами и ей придется поворачивать голову, чтобы посмотреть в сторону. Однако во всех остальных отношениях она была совершенно здорова.

Ахмед всегда был неуклюжим ребенком и не мог угнаться за товарищами на детской площадке. Когда ему исполнилось лет десять, его мать забеспокоилась — он все хуже держался на ногах и начал ходить на цыпочках. Он плохо учился в школе — все предметы как будто стали для него труднее, чем раньше. Мать отвела Ахмеда к педиатру, который обнаружил у него мышечную слабость и выяснил, что ребенок ходит на цыпочках из-за напряжения ахиллова сухожилия, не позволяющего поставить на землю всю стопу. Ахмед тоже страдал параличом век и не мог нормально двигать глазами.

Джейкоб не дожил до своего первого дня рождения. Еще в младенчестве у него обнаружили анемию — его костный мозг производил недостаточно красных кровяных клеток для организма. Анемия была настолько тяжелой, что ему требовались регулярные переливания крови. Его поджелудочная железа плохо работала, и он не мог как следует усваивать пищу. В крови у него был высокий уровень молочной кислоты, а печень была больной с самого рождения, пока наконец не отказала совсем — ему тогда не исполнилось и года.

Джейкоб, Ахмед и Фелисити не имели между собой ничего общего, кроме одной и той же глубинной проблемы: в некоторых митохондриях у них не хватало кусочка кольцевой ДНК. По причинам, которые еще не изучены, если у кого-то не хватает большого участка митохондриальной ДНК, то у этого человека, скорее всего, разовьется одно из трех родственных заболеваний: хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (ХПВО) * , как у Фелисити, синдром Кернса — Сейра, как у Ахмеда, либо синдром Пирсона, как у Джейкоба. Если бы Джейкоб прожил дольше, у него тоже почти наверняка появились бы те же проблемы с глазами, что у Ахмеда и Фелисити. Хотя эти три заболевания называются по-разному, на самом деле это одно заболевание разной степени тяжести, из которых ХПВО — самая легкая, а синдром Пирсона — самая тяжелая форма.

* Звучит заумно, но это всего лишь профессиональный жаргон. «Хроническая» значит «длительная». «Прогрессирующая» — такая, которая со временем становится тяжелее. «Офтальмо-» по-гречески означает «глаз», а «плегия» — «слабость». «Внешняя» в пояснениях не нуждается. Сложите все вместе, и получится «длительное заболевание, которое со временем становится тяжелее и поражает мышцы с внешней стороны глазного яблока (отвечающие за движения глаз)».

Генетика изобилует случаями, когда мутации ДНК, которые, казалось бы, должны вести к широкому спектру последствий, в реальности проявляются крайне специфически, и это как раз типичный тому пример. Замена единственного из 16 569 оснований ДНК, составляющих митохондриальный геном, может привести к катастрофическому поражению многих органов, а порой к смерти в первые дни жизни. Так почему же выпадение ¾ митохондриальной ДНК у кого-то дает всего лишь проблему с глазами, причем это проявляется лишь через десятилетия? Почему Джейкоб умер в младенчестве, Ахмед испытывал серьезные и разнообразные проблемы со здоровьем в детстве, а Фелисити была совершенно здорова, если не считать нарушения подвижности глаз?

Нам лишь частично известны ответы на эти вопросы. Наиболее понятная часть связана с тем фактом, что внутри клетки митохондриальные геномы независимы друг от друга. Следовательно, одна клетка вполне может иметь более одной версии митохондриального генома. Есть вероятность, что такая изменчивость окажется безвредной, но может быть и так, что одни копии нормальны, тогда как с другими что-то не в порядке, например не хватает кусочка. У такой смеси есть название: гетероплазмия. Нетрудно догадаться, что, если большинство копий митохондриального генома нормальны, это приведет к менее тяжелому заболеванию, чем когда почти вся митохондриальная ДНК поражена.

По крайней мере отчасти это и объясняет разницу в судьбах Фелисити и Джейкоба: если бы мы могли заглянуть в каждую их клетку и сосчитать нормальные и аномальные копии, то, скорее всего, оказалось бы, что у Фелисити преобладают нормальные копии, а у Джейкоба — аномальные. Чем меньше нормальных копий в наличии, тем хуже работают митохондрии и, соответственно, тем тяжелее проблемы со здоровьем и тем раньше они начинаются.

Отсюда возникает следующий вопрос. Как могло случиться, что Фелисити отлично себя чувствовала на протяжении десятилетий, хотя как минимум часть митохондрий в ее клетках была повреждена? Ответ состоит в том, что по мере нашего старения в митохондриях накапливаются поломки, в том числе делеции, наблюдаемые при ХПВО. Фелисити родилась с определенным процентом поврежденных копий митохондриального генома. У нее было достаточно здоровых, функциональных копий, чтобы клетки глазных мышц успешно работали. С годами поломки накапливались, и клетки перешли некий критический уровень повреждений, после чего уже не могли полноценно функционировать. Постепенно началось опущение век. У бедного Джейкоба клетки с самого рождения находились за красной чертой — большая часть его митохондриальной ДНК была патологической.

Разные типы клеток по-разному справляются с этой проблемой, что объясняет различия в характере симптомов у наших трех пациентов. У Джейкоба с самого начала отказывало множество разных тканей, потому что в их клетках содержалась непосильно высокая доля поломанной митохондриальной ДНК, и это было необратимо. Ахмед попал в середину между двумя крайностями. Неловкость движений, замеченная матерью в его раннем детстве, была признаком того, что некоторые нервные клетки испытывают затруднения. Уже на момент рождения у него, по-видимому, было много клеток, едва справлявшихся с выработкой нужного количества энергии. Всего несколько лет спустя добавилось чуть больше поломок — и проявились симптомы.

На этом месте у вас может возникнуть вопрос по поводу собственных митохондрий. Они что, тоже накапливают поломки? Будьте уверены, накапливают. В ходе исследования 2006 г. сотрудники Университета штата Висконсин взяли образцы мышечной ткани у людей в возрасте от 49 до 93 лет, которым не были диагностированы митохондриальные заболевания. Мышечные волокна с поломанными митохондриями обнаружились у всех людей в выборке, и чем старше был человек, тем заметнее проблема. У пациентов в возрасте от 40 до 50 лет около 6 процентов мышечных волокон содержали дефекты; у тех, кому было за 90, эта доля достигала 30 процентов. Обнаружился также постоянный рост доли делеций того типа, который наблюдается у таких пациентов, как Фелисити, Ахмед и Джейкоб (пусть и в гораздо меньших масштабах). Потеря мышечной силы, которую мы все ощущаем по мере старения, отчасти связана с этим постепенным нарушением работы митохондрий. Не стоит ожидать от поломанной электростанции, что она обеспечит мышцам достаточно энергии.

Если у отдельных особей накапливаются митохондриальные поломки, как с этим обстоят дела у вида в целом? Как это возможно, что люди в течение многих поколений рождались и проживали всю жизнь, как правило, без всяких признаков митохондриальных заболеваний, если их митохондриальная ДНК постоянно разрушается? Почему мы все не вымерли еще миллионы лет назад?

Как ни странно, ответ заключается в «бутылочном горлышке». Бутылка в данном случае метафорическая: митохондриальное бутылочное горлышко — это событие, а не физический предмет. Оно происходит в жизни каждой женщины еще до ее рождения и связано с количеством митохондрий в яйцеклетке. Типичная клетка содержит несколько тысяч копий митохондриального генома, однако в человеческой яйцеклетке около 100 000 копий. После оплодотворения яйцеклетка делится быстрее, чем успевают размножаться митохондрии, поэтому количество митохондрий на каждую новую клетку быстро падает до более «нормального» уровня. Среди разнообразных типов клеток растущего эмбриона (девочки) есть и такой, который в будущем даст яйцеклетки; следующее поколение планируется чуть ли не с самого начала. В этом процессе участвует много клеточных делений. В определенный момент количество митохондрий резко сокращается, а затем вновь возрастает — это и есть бутылочное горлышко. Точно неизвестно, насколько оно сокращается, то есть насколько узкое это горлышко, и неизвестно даже, одно ли оно или, условно говоря, сужение и расширение наблюдаются несколько раз. Так или иначе, суть в том, что, если у вас мало митохондрий, скажем две сотни, а затем они размножаются, достигая численности в 100 000, любая опасная мутация, затесавшаяся в ДНК одной из 200 митохондрий, тоже размножится. На первый взгляд, это неразумная идея, но именно она спасает от постепенного накопления поломок в череде поколений.

Дело в том, что, если какая-нибудь поломанная ДНК проскочит сквозь бутылочное горлышко, она размножится и, скорее всего, составит значительную долю митохондриальной ДНК образовавшейся яйцеклетки. Такая яйцеклетка с большим грузом вредных мутаций, как правило, лишается возможности передать эту поврежденную ДНК потомкам женщины. В идеале для этого понадобилось бы сделать яйцеклетку нежизнеспособной — неспособной к оплодотворению или делению с последующим превращением в эмбрион. Вероятно, чаще всего так и происходит. Но с точки зрения выживания вида не имеет особого значения, если время от времени рождается детеныш, который не доживет до обзаведения собственным потомством. Главное, чтобы дефектная ДНК не передалась дальше по наследству, тогда вид убережется от ее негативного воздействия и продолжит существование. С этой точки зрения митохондриальные заболевания — наша всеобщая плата за то, что мы не вымерли как вид.

Конечно, это дорогая цена для тех, кому приходится расплачиваться лично. Мы не знаем наверняка, почему так происходит, но тот тип митохондриальной делеции, который вызывает проблемы как у Фелисити, Ахмеда и Джейкоба, практически никогда не передается от матери к детям. По-видимому, бутылочное горлышко очень эффективно устраняет такие поломки. Однако это не относится к другим типам митохондриальных мутаций. Замена единственного основания в митохондриальной ДНК может вызвать проблемы, во всех отношениях столь же тяжелые, как у Джейкоба, с такой же изменчивостью по соотношению здоровой и мутантной митохондриальной ДНК. Чаще всего это, по-видимому, разовое событие: определенной клеточной линии не повезло, и в ней появилась одна яйцеклетка с высокой долей патологической митоходриальной ДНК; в семье это больше не повторится. Но иногда заболевание поражает нескольких братьев и сестер, а порой даже передается следующим поколениям.

Подробнее читайте:
Керк, Э. Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей / Эдвин Керк ; Пер. с англ. [Марии Елиферовой] — М.: Альпина нон-фикшн, 2022. — 312 с.

Читайте также: