Наследственный гемохроматоз

Обновлено: 28.03.2024

Определение генов, ответственных за развитие наследственного гемохроматоза.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Наследственный гемохроматоз?

  1. Подозрение на наследственный гемохроматоз при наличии характерного поражения органов;
  2. Дифференциальная диагностика заболеваний печени, сердца, поражения эндокринной системы и суставов;
  3. Поиск причины иммунодефицита.

Подробное описание исследования

Термин «наследственный гемохроматоз» объединяет ряд заболеваний, связанных с отложениями избытка железа в органах, что нарушает их функцию. Выделяют следующие типы наследственного гемохроматоза:

  1. Тип 1 (связанный с мутацией гена HFE) – это классическая форма наследственного гемохроматоза, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу и широко распространена во всем мире;
  2. Тип 2a (мутации гена гемоювелина) и Тип 2b (мутации гена гепсидина) – аутосомно-рецессивное заболевание, которое манифестирует обычно в 15-20 лет;
  3. Тип 3 (мутации гена рецептора трансферрина-2) – аутосомно-рецессивное заболевание, симптомы появляются в 30-40 лет;
  4. Тип 4 (мутации гена ферропортина) – аутосомно-доминантное заболевание, может проявляться как в детском, так и в пожилом возрасте.

Чаще всего наследственный гемохроматоз возникает у людей с мутацией гена HFE. Два вида мутаций в данном гене, а именно C282Y и H63D, ответственны за 90% случаев наследственного гемохроматоза у людей. Они более распространены среди лиц кельтского происхождения.

У мужчин данное заболевание встречается в 2-3 раза чаще, чем у женщин. Кроме того, поражение органов среди женщин с гемохроматозом происходит в более позднем возрасте из-за потери железа с менструальной кровью.

Эффективных механизмов выведения избытков железа у организма нет, поэтому регуляция его поступления крайне важна. Мутация HFE вызывает повышение всасывания железа, несмотря на нормальное употребление его с пищей. Функция HFE заключается в контроле поглощения железа клетками посредством его взаимодействия с рецептором белка – трансферрина. HFE регулирует выработку гепсидина – данный белок определяет баланс всасывания железа в организм и его высвобождения из мест депонирования. Продукция гепсидина осуществляется печенью.

Клинические признаки заболевания зависят от органов, которые больше всего пострадали. Органы, пораженные гемохроматозом, включают печень, поджелудочную железу, сердце, щитовидную железу, суставы, кожу, гонады и гипофиз.

Пациенты обычно не имеют симптомов до взрослого возраста. Ранние проявления заболевания включают боли в суставах, утомляемость и вялость. Кожа на участках, подвергавшихся воздействию солнца, может приобретать бронзовый цвет.

Поздние проявления возникают, когда уровень железа в тканях достигает высоких значений и повреждает клетки.

Разрушение клеток поджелудочной железы приводит к возникновению сахарного диабета. Человек отмечает постоянную жажду, учащенное мочеиспускание даже ночью, изменение веса и аппетита. Данный вид диабета относят к вторичным, обычно он требует назначения инсулина.
Поражение печени встречаются у 75% людей с гемохроматозом. Обычно заболевание печени протекает бессимптомно, обнаруживаясь уже на стадии цирроза. Цирроз – состояние, при котором ткань данного органа замещается нефункционирующей фиброзной. Человек с циррозом печени может отметить пожелтение кожи и слизистых оболочек, увеличение в объеме живота за счет скопления жидкости в брюшной полости, уменьшение мышечной массы, появление кровоподтеков и высыпаний на коже. У пациентов с циррозом печени в исходе гемохроматоза повышен риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) –¬¬¬ рака печени. ГЦК развивается примерно у 30% пациентов.

Поражение сердца при данном заболевании заключается в развитии кардиомиопатии, нарушений ритма сердца и сердечной недостаточности. Пациенты отмечают одышку, отеки ног, общую слабость, изменение сердцебиения.

При гемохроматозе также нарушается эндокринная дисфункция . Это может привести не только к сахарному диабету, но и к нарушению выделения гормонов гипофиза, что проявляется снижением либидо и импотенцией у мужчин и аменореей у женщин. Часто страдает щитовидная железа, отмечается нарушение ее функций.

Накопление железа в суставах вызывает артропатию, что сопутствует отложениям кристаллов пирофосфата кальция в них (псевдоподагра). Обычно поражаются пястно-фаланговые и межфаланговые суставы, реже - суставы коленей, запястья, шеи и ступней.

Перегрузка железом клеток иммунной системы (макрофагов) может вызвать снижение иммунитета. Это повышает риск заражения различными микроорганизмами, среди которых часто выделяют Listeria, Yersinia enterocolitica и Vibrio vulnificus.

Подозрение на патологическое накопление железа в организме может возникать при различных ситуациях и всегда требует дифференциальной диагностики. Определение у человека мутаций в генах позволяет с точностью найти ответ на вопрос, является ли нарушение обмена железа наследственным. В рамках исследования проводится анализ следующих мутаций:

Наследственный гемохроматоз

Гемохроматоз - полисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Обусловлено генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа.
Генетическое исследование направлено на выявление основных мутаций в гене HFE (C282Y, H63D, S65C), ответственном за развитие наследственного гемохроматоза 1-го типа. Результаты исследования позволяют выявить причину развития данной патологии и назначить своевременное адекватное лечение.

Синонимы английские

Hemochromatosis, iron metabolism.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Гемохроматоз – наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, связано с нарушением обмена железа в организме. Гемохроматоз является одним из самых распространенных генетических заболеваний у белого населения. Встречается у мужчин в 24 раза чаще, чем у женщин. От 85 до 90 процентов людей с гомозиготной мутацией C282Y гена HFE имеют фенотипические проявления. Только у 10 процентов людей, гомозиготных по C282Y, есть клинические проявления гемохроматоза с повреждениями органов.

Симптомы наследственного гемохроматоза неспецифичны и обычно отсутствуют на ранних стадиях. Если симптомы есть, то они могут включать в себя общую слабость, летаргию, артралгию и импотенцию. Более поздние проявления включают в себя артралгию, остеопороз, цирроз печени, гепатоцеллюлярный рак, кардиомиопатию, аритмии, сахарный диабет и гипогонадизм.

Диагноз подтверждается повышенным уровнем ферритина в сыворотке крови и повышенным процентным содержанием насыщения трансферрина. Дальнейшая диагностика заключается в генетическом обследовании для выявления подфенотипов. Биопсия печени проводится для определения степени фиброза или для диагностики нетипичного наследственного гемохроматоза с другими генетическими дефектами. Основным лечением наследственного гемохроматоза является флеботомическая терапия (кровопускание). Флеботомия уменьшает запасы железа в организме, стимулирует эритропоэз и мобилизует железо из паренхиматозных клеток и других мест хранения.

Для чего используется исследование?

  • Для выявления мутациЙ в гене HFE, ответственных за развитие наследственного гемохроматоза.

Когда назначается исследование?

    При наличии клинических симптомов и отклонений в лабораторных анализах, свидетельствующих о нарушении метаболизма железа:

- гиперпигментация (бронзовый цвет кожи, не связанный с загаром);

- гепатомегалия (увеличение печени);

- сахарный диабет неясной этиологии;

- нарушения со стороны деятельности сердца;

Что означают результаты?

По результатам исследования выдается заключение генетика с рекомендациями.

Исследуемые генетические локусы не могут доказывать наличие или отсутствие определенных заболеваний и представляют собой генетические факторы риска. Так как оцениваемые признаки являются многофакторными, для конечных рекомендаций необходимы клинические данные, то есть результат генетического теста требует консультации врача наряду с другими лабораторными исследованиями.

В отчете есть таблица с полиморфизмами генов и их интепретацией.

Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз "наследственный гемохроматоз" считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведения биопсии печени.

Также рекомендуется

12 Железосвязывающая способность сыворотки

203 Комплексный анализ на витамины группы B (B1, B2, B3, B5, B6, B9, B12)

13 Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

Наследственный гемохроматоз, I тип. HFE

Данное исследование предназначено для выявления наиболее частых мутаций в гене HFE , ответственном за развитие наследственного гемохроматоза 1 типа. Исследование имеет диагностическое значение, позволяющее определить наследственную природу избыточного накопления железа в организме.

Гемохроматоз представляет собой системное заболевание, характеризующееся прогрессирующим накоплением запасов железа в организме и его отложением в различных органах и тканях. В литературе также можно встретить другие названия заболевания: бронзовый диабет, пигментный цирроз печени, семейный гемохроматоз, гемохроматозный синдром, болезнь перегрузки железом, синдром Труазье-Ано-Шоффара, болезнь фон Реклингхаузен-Аппельбаума.

В свою очередь, гемохроматоз можно подразделить на 2 категории: первичный (наследственный) и вторичный гемохроматоз. Причиной первичного гемохроматоза (НГХ) служат генетические нарушения, в то время как вторичный может быть вызван чрезмерным употреблением пищи богатой железом (красное мясо) или добавок, способствующих его повышенному усвоению (витаминные комплексы, содержащие в своём составе большое количество железа, продукты, богатые аскорбиновой кислотой). Среди причин вторичного гемохроматоза следует назвать также такие патологические состояния, как хронические гемолитические анемии (ß-талассемия) и эритробластопении, разнообразные хронические заболевания печени (вирусные гепатиты В и С, алкогольная болезнь печени и др.), кожная порфирия (porphyria cutanea tarda), увеличивающие содержание железа в организме.

Симптомы и признаки заболевания включают в себя гиперпигментацию кожи, диабет, гепатомегалию (классическая триада), нарушение со стороны деятельности сердца, артропатию и гипогонадизм. Ранние жалобы чаще всего сводятся к слабости, апатии, похуданию, изменению окраски кожи, болям в животе, утрате либидо и явлениям, характерным для начала диабета. Наиболее чёткими объективными признаками полностью развившегося заболевания служат гепатомегалия, гиперпигментация кожи, телеангиэктазии, спленомегалия, артропатия, нарушения сердечного ритма, застойная сердечная недостаточность, выпадение волос на теле, атрофия яичек и желтуха .

Особенность гемохроматоза, затрудняющая своевременную диагностику и лечение, заключается в том, что, как правило, клинические признаки заболевания проявляют себя не сразу, а только лишь, когда количество накопленного железа в организме намного превышает допустимые нормы. Последнее сопровождается грубыми нарушениями со стороны работы внутренних органов и систем.

Для выявления состояния перегрузки организма железом используется целый ряд биохимических маркёров: уровень железа в сыворотке крови, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), трансферрин, насыщение трансферрина (НТЖ), сывороточный ферритин и др. Наиболее важными показателями обмена железа являются два из них: уровень ферритина и насыщение транферрина. Последний рассчитывается по формуле: НТЖ=(железо сыворотки крови/ОЖСС)х100%. НТЖ точнее отражает запасы железа в организме, так как уровень железа сыворотки и ОЖСС сами по себе обладают большими индивидуальными колебаниями и зависят от множества факторов. Именно повышение уровня ферритина и насыщения трансферрина является первым признаком заболевания.

В настоящее время выделяют 5 типов НГХ: классический (1-й тип), ювенильный (2-й тип), гемохроматоз 3-го, 4-го типов и неонатальный гемохроматоз.

Наследственный гемохроматоз 1-го типа (классический) признан одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний Европы. Развитие классического гемохроматоза связывают с нарушением работы гена HFE, локализованного на 6-ой хромосоме (6p21.3) и имеющего в своём составе 7 экзонов. На сегодняшний день в результате многочисленных исследований семей больных НГХ уже обнаружено более 25-ти отдельных мутаций в структуре HFE. По данным Fedder и его коллег, более 80% пациентов являются носителями одной из двух самых распространённых мутаций C282Y и H63D этого гена. Частота носительства указанных мутации крайне распространена в ряде северных стран Европы, достигая для C282Y 10-13 % в Британии, Норвегии и Швеции. Ряд отечественных работ показал, что российская частота основных мутаций гена HFE сходна по своим показателям с частотой мутаций в Греции, Италии, Испании и США, где частота аллеля 282Y составляет в среднем 0,02-0,04.

Как правило, клиническая картина заболевания начинает проявляться в возрасте старше 45 лет. Однако, как показано в работе Литвиновой М.М., повышение уровня ферритина и насыщения трансферрина, отражающие процесс чрезмерного накопление железа в организме, у пациентов, гомозиготных по мутации C 282 Y , можно выявить уже в подростковом возрасте. Ранняя постановка диагноза, своевременное начало адекватного лечения даёт возможность предотвратить такие грозные осложнения гемохроматоза, как цирроз печени, гипогонадизм, сахарный диабет, сердечную недостаточность и многие другие.

Наследственный гемохроматоз, I тип. HFE

Данное исследование предназначено для выявления наиболее частых мутаций в гене HFE, ответственном за развитие наследственного гемохроматоза 1 типа. Исследование имеет диагностическое значение, позволяющее определить наследственную природу избыточного накопления железа в организме.

Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет) – заболевание, характеризующееся врожденным или приобретенным нарушением обмена железа в организме человека.

  • первичный (классический, наследственный) гемохроматоз;
  • вторичный гемохроматоз, который обусловлен повторными кризами гемолитической и мегалобластной анемий, многократными переливаниями крови, неправильным лечением препаратами железа и тд. Данный тип гемохроматоза не относится к генетически обусловленным заболеваниям.

Наследственный гемохроматоз (НГ) – генетически обусловленное заболевание, проявляется нарушением обмена железа, накоплением его в тканях и органах (печень, поджелудочная железа, миокард, селезенка, кожа, эндокринные железы и другие органы); провоцирует развитие ряда заболеваний, таких как: цирроз и рак печени, сердечная недостаточность, сахарный диабет, артрит.

В соответствии с генетической основой заболевания выделяют четыре типа наследственного гемохроматоза:

I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6-й хромосоме;

II тип – ювенильный гемохроматоз, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез другого белка метаболизма железа – гепсидина;

Наиболее распространен I тип гемохроматоза, что обусловливает необходимость молекулярно-генетической диагностики.

Регуляция поступления железа осуществляется при взаимодействии трансферринового рецептора (TfR1) с нормальным продуктом гена HFE, который подавляет перенос комплекса трансферрин-железо через мембрану клеток, и железо в виде ферритина накапливается в энтероците. При наследственном гемохроматозе I типа наиболее часто встречаются мутации, приводящие к замене аминокислоты в 63 и 282 положениях белка HFE: H63D и C282Y.

Распространенность НГ варьирует от 1:250 индивидуумам, проживающим в Северной Европе, до 1:3300 среди афроамериканского населения США и населения стран Африки. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготная мутация гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев наследственного гемохроматоза составляет 1:5000. Это объясняется неполной пенетрантностью заболевания (не всегда проявляется у носителей мутации даже в гомозиготном состоянии) и значительным вкладом в его реализацию внешних факторов: употребление не насыщенной железом пищи, потери железа с кровотечениями (характерно для женщин до менопаузы). Заболевание развивается чаще при рационе, насыщенном железом, и алкоголизме. Женщины с аменореей также могут быть подвержены развитию клинически значимых проявлений гемохроматоза.

Самая частая мутация С282Y (обнаруживается у 87–90 % больных) – это замена цистеина на тирозин в 282-й аминокислоте. Она приводит к неспособности белка взаимодействовать с TfR1, в результате чего формируется ложный сигнал о низком содержании железа в организме и усиливается его всасывание. Реже встречается мутация Н63D – это замена цитидина на гуанин в 63-й аминокислоте (примерно 3–5 % больных), которая снижает аффинность к TFR1 в меньшей степени.

Большинство пациентов с типичным фенотипом НГ являются гомозиготными по мутантному аллелю 282Y, меньшая часть – носителями гомозиготы 63D/63D, имеющими, как правило, нетяжелую форму заболевания. Также небольшой процент больных является компаунд-гетерозиготными (282Y/63D). Пациенты, имеющие генотип 282С/282Y, не имеют клинически выраженных признаков гемохроматоза, однако склонны к повышенному содержанию ферритина и увеличению процента насыщения трансферрином.

Манифестация заболевания происходит обычно в возрасте 40–60 лет и сопровождается характерными клиническими симптомами. Латентная (предцирротическая) стадия болезни может быть выявлена значительно раньше. Заболевание диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин. В начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют характерные клинические симптомы, и диагностическими критериями служат лабораторные показатели обмена железа (определение уровня ферритина в сыворотке и др.). Если не обнаружить заболевание на ранней стадии, то дальнейшее накопление железа приводит к формированию развернутой стадии болезни с формированием цирроза печени, специфического изменения цвета кожи («бронзовая кожа») и полиорганной недостаточности. Сахарный диабет развивается примерно у 65 % больных, артропатия – у 25–50 %, патология сердца (в том числе застойная сердечная недостаточность) – у 15 %. Почти у 30 % больных развивается рак печени, что является наиболее частой причиной смерти.

Наследственный гемохроматоз


Гемохроматоз (синдром железного человека)

Принято считать, что дефицит железа в организме есть чуть ли не у каждой женщины и у каждого второго мужчины. Такие выводы мы делаем, когда слышим заявления о том, что нужно побольше употреблять в пищу продуктов, богатых этим элементом. На самом деле переизбыток железа не менее опасен, чем его дефицит.

О гемохроматозе рассказывает Давид Юрьевич Матевосов, заведующий отделением персонифицированной медицины, руководитель МЕДСИ Premium, врач-гастроэнтеролог, гепатолог, к. м. н.

«Гемохроматоз – это патологические состояния, связанные с разными причинами, при которых организм усваивает слишком много железа из пищи. Избыток железа может накапливаться в органах, приводя к нарушению их работы и возникновению заболеваний. Особенно этому подвержены печень, сердце и поджелудочная железа. Слишком много железа может привести к опасным для жизни состояниям, таким как цирроз печени, сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Принято разделять гемохроматоз на первичный, т. е. наследственный, и вторичный, приобретенный. В первом случае речь идет о дефектах в генах, отвечающих за работу ферментных систем, регулирующих транспорт железа. В этой ситуации белок – переносчик железа, а именно ферритин способствует увеличению запасов железа в тканях. Виной тому – дефекты в генах, которые могут передаваться по наследству. Такие генетические особенности встречаются у 10% населения в целом, но далеко не все эти люди в итоге приходят к развитию болезней. Ведь гены могут быть изменены частично (в подавляющем большинстве случаев), а могут быть полностью дефектны (всего 0,33%), когда риск возникновения клинически выраженного заболевания гораздо выше.

Вторичный гемохроматоз, скорее даже синдром перегрузки железом, является следствием других болезней, например, длительного переливания крови при хронических и редких анемиях, алкогольной болезни печени, кожной порфирии. В этом случае организм другими механизмами усваивает избыток поступающего железа или создаются условия, при которых клетки крови вырабатываются с избыточным содержанием гема (т. е. железа).

«Железного человека» можно узнать по специфической окраске кожи. Это не цвет загара, а коричнево-бронзовый оттенок. Если генетические дефекты уже привели к развитию заболеваний, в частности печени, врач может увидеть так называемые печеночные знаки – сосудистые звездочки на коже носа, щек, шеи, груди и красные «печеночные» ладони, иногда с четкой очерченностью.

В организм человека железо поступает в 2 вариантах – двухвалентном и трехвалентном. Двухвалентное железо (гемовое или закисное) содержится только в пище животного происхождения (красное мясо, печень, моллюски) и усваивается в тонкой кишке практически полностью. Большую часть дневного рациона составляет негемовое (окисное) или трехвалентное железо, которое содержится преимущественно в пище растительного происхождения. Около 60% всего железа находится в гемоглобине, а примерно 30% железа входит в состав ферритина – внутренних запасов железа. На самом деле доля поступающего с пищей железа – это лишь малая часть железа, которое содержится в организме. Наш организм способен обратно всасывать железо из отживших свой срок красных телец крови – эритроцитов, за счет чего поддерживается практически постоянный объем нужного организму железа. То есть организм способен повторно использовать то железо, которое уже поработало в виде гемоглобина на эритроцитах. У женщин расход и потеря железа больше, чем у мужчин, поэтому и требуется его извне больше.

При гемохроматозе нет необходимости исключать полностью продукты – источники гемового и негемового железа ввиду описанных механизмов его циркуляции в организме. Но переусердствовать тоже нельзя. Как всегда, хорош принцип золотой середины.

Добавки, содержащие железо, теоретически могут способствовать большему всасыванию железа, особенно при бесконтрольном их применении. Известен исторический факт: употребление пива, приготовленного в стальных барабанах, явилось причиной синдрома перегрузки железом. Эффективность БАДов весьма сомнительна, в том числе и для коррекции железодефицитных состояний. Например, развеяны мифы о том, что совместное применение витамина C и препаратов железа у пациентов с железодефицитной анемией усиливает всасывание последнего. По факту витамин не оказывал влияния на всасывание железа и последующий уровень гемоглобина. Любителям поливитаминов необходимо знать, что кальций и железо, попадая в организм одновременно, конкурируют за усвоение. Железо усваивается на 45% лучше, если принимать его отдельно от кальция. Может увеличивать всасывание железа совместный прием его с витамином А.

Симптомы заболевания зависят от органа, который более всего поражен, однако практически все пациенты жалуются на значительную слабость и быструю утомляемость. Никаких специфических симптомов гемохроматоза не существует. Чаще всего диагноз ставится на стадии заболевания, когда уже пострадали несколько систем. От первых симптомов заболевания до постановки диагноза проходит обычно не менее десяти лет. Приблизительно у 50% пациентов с симптомами наследственного гемохроматоза наблюдается бронзовый сахарный диабет. Поражение суставов при гемохроматозе проявляется в виде болей мелких суставов кистей (обычно указательного и среднего пальцев). Отложение железа в волокнах сердечной мышцы и клетках проводящей системы сердца может привести к нарушению ритма сердца и развитию дилятационной кардиомиопатии с развитием в дальнейшем сердечной недостаточности. При гемохроматозе возможно развитие гипогонадизма и, соответственно, импотенции.

Печень также страдает не реже, в результате накопления железа постепенно формируется цирроз. Кроме того, случаи первичного рака печени без выявленных диффузных болезней печени относятся к неблагоприятным исходам наследственного гемохроматоза.

Чаще всего наследственный или вторичный гемохроматоз (особенно при алкогольной болезни печени) диагностируется именно врачом-гепатологом. Поиск возможных причин заболевания печени приводит к подтверждению высокого уровня ферритина сыворотки крови, повышения насыщения трансферрина железом. Эти изменения являются поводом для назначения врачом генетического теста на выявление наследственного гемохроматоза.

В ходе обследования и поиска причин патологии печени нередко наследственный гемохроматоз выявляется как фоновое состояние, которое может снижать эффективность лечения от другого заболевания печени: например, в век интерферонотерапии хронического гепатита С наследственный гемохроматоз негативно влиял на эффективность терапии и ухудшал прогнозы основного заболевания.

Изучение обмена железа как для женщин, так и для мужчин входит в перечень обычных скрининговых лабораторных тестов. Кроме того, содержание гемоглобина в периферической крови, размер эритроцитов могут дать нам косвенную информацию о состоянии обмена железа и повод для дальнейшего его детального изучения.

Настоятельно рекомендую не проводить диагностику по интернету, а обратиться к специалисту. И не назначать себе БАДы и препараты, не разобравшись в деталях!»

Мы не устаём повторять, что при выявлении у себя тех или иных симптомов необходимо проконсультироваться с врачом. Каждый из нас уникален, обладает своим набором генетических характеристик и перенесённых заболеваний. Если у вас есть сомнения в вопросах здоровья, обратитесь за помощью к специалистам.

Читайте также: