Нистатин, кандицидин при микозах. Антимикотические азолы - кетоконазол

Обновлено: 28.03.2024

An противогрибковые препараты, также известный как антимикотический препарат, это фармацевтический фунгицид или же фунгистатический используется для лечения и профилактики микоз Такие как нога спортсмена, стригущий лишай, кандидоз (молочница), серьезные системные инфекции, такие как криптококковый менингит, и другие. Такие препараты обычно приобретает врач. рецепт, но некоторые из них доступны без рецепта (без рецепта ).

Содержание

Есть два типа противогрибковых средств: местные и системные. Местные противогрибковые препараты обычно вводят местно или вагинально, в зависимости от состояния, которое лечат. Системные противогрибковые препараты вводят перорально или внутривенно.

Клинически работающих азольные противогрибковые препараты, систематически используются лишь немногие. [1] К ним относятся кетоконазол, итраконазол, флуконазол, фосфлуконазол, вориконазол, позаконазол, и изавуконазол. [1] [2] Примеры неазольных системных противогрибковых средств включают: гризеофульвин и тербинафин.

Классы

Полиены

А полиен это молекула с несколькими сопряженные двойные связи. Полиеновый противогрибковый препарат представляет собой макроциклический полиен с сильно гидроксилированной областью на кольце напротив сопряженной системы. Это делает полиеновые противогрибковые амфифильный. В полиеновые антимикотики связать с стеролы в грибковом клеточная мембрана, в основном эргостерин. Это изменяет температуру перехода (Tg) клеточной мембраны, тем самым переводя мембрану в менее жидкое, более кристаллическое состояние. (В обычных обстоятельствах мембранные стерины увеличивают упаковку бислоя фосфолипидов, делая плазматическую мембрану более плотной.) В результате содержимое клетки, включая одновалентные ионы (K + , Na + , H + , а Cl − ) утечка небольших органических молекул, и это считается одним из основных способов гибели клетки. [3] Клетки животных содержат холестерин вместо эргостерола, и поэтому они гораздо менее восприимчивы. Однако в терапевтических дозах некоторое количество амфотерицина B может связываться с холестерином мембран животных, повышая риск токсичности для человека. Амфотерицин B - это нефротоксичный когда дано внутривенно. По мере укорачивания гидрофобной цепи полиена его активность связывания стерола увеличивается. Следовательно, дальнейшее сокращение гидрофобной цепи может привести к ее связыванию с холестерином, что сделает его токсичным для животных.

Азолы

Имидазолы

Триазолы

Тиазолы

Аллиламины

Эхинокандины

Эхинокандины вводятся внутривенно, особенно для лечения резистентных Candida разновидность. [9] [10]

Другие

    - было показано, что они обладают противогрибковыми свойствами [11] - обладает противогрибковыми свойствами, например, в Мазь Уитфилда, Бальзам монаха, и Бальзам Перу. [12] - (циклопироксоламин) - это гидроксипиридоновое противогрибковое средство, которое препятствует активному мембранному транспорту, целостности клеточной мембраны и грибковым респираторным процессам. Это наиболее полезно против разноцветный лишай. [13] или 5-фторцитозин - антиметаболит аналог пиримидина [14] - связывается с полимеризованныймикротрубочки и подавляет грибковые митоз [требуется медицинская цитата ] - прекращено в связи с появлением более современных противогрибковых средств с меньшим количеством побочных эффектов [15] - тиокарбаматный противогрибковый препарат, который ингибирует грибковую скваленэпоксидазу (аналогичный механизм с аллиламинами, такими как тербинафин) [требуется медицинская цитата ] - ан ненасыщенная жирная кислота полученный из природных касторовое масло; фунгистатическое, антибактериальное, противовирусное и подавляет Кандида морфогенез [нужна цитата ] - гидролизуется до уксусной кислоты грибковыми эстеразы. [16] - а триарилметановый краситель, он обладает антибактериальными, противогрибковыми и глистогонное средство собственности и ранее был важен как актуальный антисептик. [17] (F901318) - ингибитор синтеза пиримидина. [18][19] нарушает динамику клеточной мембраны грибов, взаимодействуя с эргостерин[20] является предпочтительным методом лечения лимфокожного споротрихоз и подкожный зигомикоз (базидиоболомикоз ). Образ действия неясен. [21] блокирует образование хитина, присутствующего в клеточной стенке грибка. [22] , клиохинол

Побочные эффекты

Помимо побочных эффектов, таких как измененный эстроген уровни и печень повреждение, многие противогрибковые препараты могут вызывать у людей аллергические реакции. [23] Например, азол группа препаратов, как известно, вызвала анафилаксия.

Также много лекарственные взаимодействия. Пациенты должны подробно прочитать прилагаемые листы данных на любое лекарство. Например, азольные противогрибковые средства, такие как кетоконазол или итраконазол могут быть как субстратами, так и ингибиторами Р-гликопротеин, который (помимо других функций) выводит токсины и лекарства в кишечник. [24] Азольные противогрибковые средства также являются как субстратами, так и ингибиторами цитохром P450 семья CYP3A4, [24] вызывая повышенную концентрацию при введении, например, блокаторы кальциевых каналов, иммунодепрессанты, химиотерапевтические препараты, бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, макролиды и СИОЗС.

Перед использованием пероральных противогрибковых препаратов для лечения болезнь ногтей необходимо сделать подтверждение грибковой инфекции. [25] Примерно половина предполагаемых случаев грибковой инфекции ногтей имеет не грибковую причину. [25] Побочные эффекты перорального лечения значительны, и людям без инфекции не следует принимать эти препараты. [25]

Азолы - это группа противогрибковых средств, которые действуют на клеточные мембраны грибов. Они ингибируют фермент 14-альфа-стеролдеметилазу, микросомальный CYP, который необходим для биосинтеза эргостерола цитоплазматической мембраной. Это приводит к накоплению 14-альфа-метилстеринов, что приводит к нарушению функции некоторых мембраносвязанных ферментов и нарушению плотной упаковки ацильных цепей фосфолипидов, что препятствует росту грибов. Некоторые азолы напрямую увеличивают проницаемость клеточной мембраны грибов.

Нистатин, кандицидин при микозах. Антимикотические азолы - кетоконазол

Нистатин, кандицидин при микозах. Антимикотические азолы - кетоконазол

Нистатин — полиеновый макролид, сходный с амфотерицином по механизму действия. В сухом виде он стабилен, однако быстро разрушается при контакте с водой или плазмой. Не всасывается через кожу, слизистые оболочки или из ЖКТ. После перорального приема нистатин экскретируется с фекалиями. Для парентерального введения он слишком токсичен. Его клиническое использование ограничено местным применением на кожу и слизистые оболочки (щеки, вагина), а также перорально для подавления Candida в кишечнике детей и пациентов с нарушениями иммунитета. Резистентность к нистатину in vivo не развивается, однако некоторые виды Candida обладают естественной резистентностью.

Натамицин — полиеновый анти-микотический агент, используемый в офтальмологии в виде суспензии 5%.
Кандицидин относят к полиеновым антибиотикам; применяют местно для лечения вагинального кандидоза.

Антимикотические азолы

Имидазолы и триазолы:
• ингибируют синтез липидов (особенно эргостерола) в клеточной мембране грибов;
• интерферируют с окислительными ферментами грибов (в основном с микросомным Р-450-зависимым ферментом 14-деметилазой), что приводит к накоплению 14-метилстеролов, которые способны нарушать упаковку ациловых цепей фосфолипидов, тем самым ингибируя рост и интерферируя с системами мембраносвязанных ферментов.

кетоконазол

Триазолы действуют на грибы более избирательно, чем имидазолы, и вызывают менее выраженные эндокринные нарушения.

Эти агенты используют главным образом местно. Клотримазол слишком токсичен для системного применения. Миконазол, вводимый в/в, можно использовать для лечения диссеминированных микозов, но ограничено вследствие его побочных эффектов (рвота, гипонатриемия, гиперлипидемия, тромбофлебит, гематологические расстройства).

Кетоконазол — первый антимикотический препарат из группы азолов, активный при пероральном приеме. Он менее токсичен, но менее эффективен, чем амфотерицин, хотя с применением кетоконазола были связаны случаи летальной гепатотоксичности. Его не следует использовать при поверхностных микозах. Он хорошо абсорбируется, хотя концентрация в СМЖ остается низкой. Лекарство в значительной степени связывается с белками и метаболизируется в печени. Кетоконазол показан для лечения:

• тяжелого хронического резистентного кандидоза (1-2 нед; 4-10 мес при мукокутанном кандидозе);
• резистентных инфекций, вызванных дерматофитами (3-8 нед);
• системных инфекций, особенно диссеминированного бластомикоза (но не менингита, вызванного грибами).

Необходим клинический и биохимический мониторинг функции печени. Применения кетоконазола следует избегать во время беременности, грудном вскармливании и при порфирии. Существенное значение имеет лекарственное взаимодействие.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Противогрибковые средства

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

- производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

- производные N-метилнафталина (тербинафин);

- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

- производные имидазола (миконазол, клотримазол);

- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.

Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) — современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.

Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.

Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает:

- азолы для системного применения — кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);

- азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).

Первый из предложенных азолов системного действия — кетоконазол — в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.

Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол — только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.

Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80–90%).

Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции — кожная сыпь и др.

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч).

Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин — только местно (крем, р-р наружн.).

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.

Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного применения (аморолфин, циклопирокс).

Гризеофульвин — одно из первых противогрибковых средств природного происхождения — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин до сих пор остается одним из основных средств лечения дерматомикозов, применяется внутрь и местно.

Аморолфин — синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).

Циклопирокс — синтетическое ЛС для местного применения.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

Литература

Антимикробные и противогрибковые лекарственные средства/ Под ред. Ю.В. Немытина.- М.: Ремедиум, 2002.- С. 57-59.

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г. Катцунга; пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: в 2 т.- М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998.- Т. 2.- С. 290-297, 555-559.

Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд, испр.- СПб.: СпецЛит, 2006.- С. 221-232.

Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник для мед.вузов.- 3-е изд., испр. и доп.- СПб.: СпецЛит, 2002.- С. 491-511.

Климко Н.Н., Веселов А.В. Новые препараты для лечения инвазивных микозов// Клиническая микробиология и антимикробная терапия.- 2003.- Т. 5.- № 4.- С. 342-353.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общей редакцией А.Г. Гилмана. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- с 996-1010.

Машковский М.Д. Лекарства XX века.- М.: Новая Волна, 1998.- С. 159-161, 250.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- Т. 2.- С. 352-366.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- с. 119-126.

Митрофанов В.С. Системные антифунгальные препараты// Проблемы медицинской микологии.- 2001. -Т.3, №2. - С.6-14.

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.- М.: Боргес, 2002.- С. 129-144.

Рациональная фармакотерапия в стоматологии: Рук. для практикующих врачей/ Г.М. Барер, Е.В. Зорян, В.С. Агапов, В.В. Афанасьев и др.; под общ. ред. Г.М. Барера, Е.В. Зорян.- М.: Литтерра, 2006.- С. 74-78. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 11).

Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Рук. для практикующих врачей/ Е.А. Егоров, В.Н. Алексеев, Ю.С. Астахов и др.; под общ. ред. Е.А. Егорова.- М.: Литтерра, 2004.- С. 76-80. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 7).

Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем: Рук. для практикующих врачей/ А.А. Кубанова, В.И. Кисина, Л.А. Блатун, А.М. Вавилов и др.; под общ. ред. А.А. Кубановой, В.И. Кисиной.- М.: Литтерра, 2005.- С. 145-182. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 8).

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VIII.- М.: ЭХО, 2007.- С. 705-713.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 9-е изд., перераб., доп. и испр.- М.: Гэотар-Медицина, 2006.- С. 653-659.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 9-е изд., перераб., доп. и испр.- М.: Гэотар-Медицина, 2006.- С. 653-659.

Современные антимикотики: выбор, основанный на доказательствах

Зайченко Анна Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета, Харьков
Брюханова Татьяна Александровна — ассистент кафедры клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета, Харьков

Эффективное лечение грибковых инфекций (микозов) остается одной из наиболее актуальных и не до конца решенных задач современного здравоохранения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый третий житель планеты страдает микозами, а 90% людей хотя бы раз в жизни сталкивались с грибковым заболеванием. Частота возникновения данных заболеваний неуклонно повышается: каждые 10 лет число пациентов увеличивается в 2,5 раза (Климко Н.Н., 2007).

Грибковые поражения кожи в общей структуре дерматологических нозологий занимают 2-е место после пиодермий (Михайлец Н.В., 2010; Михайлец Н.В., Святенко Т.В., 2010). Частота онихомикозов составляет около 50% всех грибковых заболеваний кожи. (Коляденко В.Г., Заплавская Е.А., 1999). Каждое десятое обращение к дерматологу связано именно с этими заболеваниями. В Украине за последние 10 лет заболеваемость микозом стоп возросла в 2,3 раза. В некоторых социальных группах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры) микоз стоп выявляют с частотой 20–50%, у ликвидаторов аварии на ЧАЭС — 42,7% (Бойко С.Ю., 2002).

Ведущая роль в возникновении микозов принадлежит дерматофитам (до 94%). Из них 75–85% составляют Trichophyton rubrum, 10–20% — Trichophyton mentagrophytes var. interdogotale и до 3% — другие (Бойко С.Ю., 1999; Глухенький Б.Т. и соавт., 1999). К ним относят роды Trichophyton (Tr.), Microspomm, Epidermophyton (Ep.). Значительно реже возбудителями грибковых заболеваний кожи являются дрожжевые и недерматофитные плесневые грибы. Дрожжевые грибы — сапрофиты кожи и ее придатков — выявляют у 69% здоровых людей. Поэтому, как правило, дрожжи являются вторичными возбудителями, не играющими важной этиологической роли (Roberts D.T., 1997).

В числе основных причин, вызывающих такое широкое распространение заболеваний данной группы, рассматриваются:

  • нерациональное использование антибактериальных препаратов;
  • широкое распространение нозологий, требующих применения иммуносупрессивных препаратов, цитостатиков, глюкокортикостероидов;
  • увеличение числа больных с нарушением иммунного статуса;
  • тяжелые соматические нарушения (например сахарный диабет и др.);
  • распространение резистентных штаммов патогенных и условно-патогенных грибов, развитие глубоких микозов, возбудителями которых являются оппортунистические грибы;
  • сложное экономическое положение и низкий уровень санитарного просвещения населения.

Лечение грибковых заболеваний требует комплексного подхода, который включает как топическую, так и системную терапию. Комбинированную терапию применяют в целях повышения эффективности системных препаратов, сокращения сроков терапии, профилактики рецидивов заболевания. Комбинированная терапия в настоящее время считается наиболее эффективным методом лечения грибковых заболеваний (Кутасевич Я.Ф., 2000).

Сегодня антимикотики — одна из наиболее многочисленных групп дерматологических препаратов. Выделяют следующие группы противогрибковых лекарственных средств, применяемых в лечении грибковых заболеваний кожи и ее придатков:

  • антибиотики — гризаны (гризеофульвин), полиены (амфотерицин В, нистатин, натамицин);
  • азолы — имидазолы (бифоназол, кетоконазол, клотримазол, миконазол и др.), триазолы (итраконазол, флуконазол и др.);
  • аллиламины (нафтифин, тербинафин);
  • производные морфолина (аморолфин);
  • производные оксипиридона (циклопирокс);
  • детергенты и антисептики (йодофоры, ундециленовая кислота, соли четвертичных аммониевых оснований и др.) (Зайченко А.В. и соавт., 2012).

Наиболее значимой проблемой, которая существенно ограничивает использование антимикотиков группы азолов, является увеличение числа резистентных штаммов грибов. Резистентность к тербинафину, имеющему другую химическую структуру, развивается значительно медленнее, и на данный момент большинство штаммов грибов восприимчивы к нему (Roberts D.T., 1997).

Одна из наиболее перспективных групп антимикотических средств — препараты группы аллиламинов. Наиболее хорошо изученным и имеющим многолетний опыт применения является представитель группы аллиламинов — тербинафин (препарат Экзифин ® компании « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd »).

Тербинафин, открытый в 1983 г., относится к противогрибковым препаратам из группы аллиламинов. Он является производным нафтифина, от которого отличается замещением фенильного кольца трет-бутил ацетиленом в боковой цепи молекулы. Эта замена обеспечивает в 10–100 раз более высокую активность тербинафина in vitro по сравнению с нафтифином и, как следствие, большую клиническую эффективность препарата (Терехова Ю.Б. и соавт., 2010).

Эффективность тербинафина обусловлена механизмом его действия, который отличается от других противогрибковых препаратов. В основе противогрибкового эффекта большинства антимикотиков лежит воздействие на цитоплазматические мембраны клеток грибов за счет блокады синтеза их основного компонента — эргостерола. Тербинафин начинает действовать на более раннем этапе: подавляя скваленэпоксидазу в клеточной мембране гриба, он нарушает ранний этап синтеза эргостерола. Таким образом, механизм действия тербинафина на грибковые клетки является двухкомпонентным: препарат обладает фунгистатическими и фунгицидными свойствами. Фунгистатическое действие обусловлено подавлением синтеза эргостерола, вследствие чего нарушается целостность цитоплазматической мембраны грибковой клетки, а сама клетка утрачивает способность расти и развиваться. Фунгицидное действие препарата обусловлено накоплением в клетке скваленов (за счет ингибирования фермента скваленэпоксидазы). Сквалены, накапливаясь в клетке гриба, экстрагируют из клеточной мембраны липидные компоненты. Накапливающиеся внутри клетки липидные гранулы, постепенно увеличиваясь в объеме, разрывают цитоплазматические мембраны, реализуя таким образом фунгицидное действие препарата. При приеме внутрь тербинафин эффективен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton, например Т. rubrum, Т. mentagrophetes, Т. verrusonum, Т. violaceum, а также Microsporum canis, Epidermophyton floccosum). При местном применении тербинафин также эффективен по отношению к дрожжеподобным грибам рода Candida (в основном Candida albicans), а также в отношении Pityrоsporum orbiculare (Malassezia furtur) — возбудителя отрубевидного (разно­цветного) лишая. Препарат проявляет фунгицидный эффект даже в очень низких концентрациях. Одним из важнейших свойств является то, что минимальная ингибирующая и минимальная фунгицидная концентрации практически одинаковы.

Высокая эффективность препарата Экзифин ® обусловлена особенностями фармакодинамики и фармакокинетики тербинафина. При пероральном применении действующее вещество быстро диффундирует через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется с кожным жиром, в результате чего создаются его высокие концентрации в волосяных фолликулах, волосах. В экспериментальных исследованиях было показано, что тербинафин имеет более выраженный тропизм к грибковым эпоксидазам, чем к животным, не влияет на метаболизм половых гормонов, обладает высокой эпидермо- и онихотропностью. В течение первых нескольких недель после начала приема препарата внутрь активное вещество накапливается в коже и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Стабильные концентрации препарата достигаются через 10–14 дней. При топическом применении всасывается менее 5% дозы, что свидетельствует о минимальном системном действии. Тербинафин метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. В метаболизме тербинафина принимают участие по меньшей мере 7 различных изоферментов системы цитохрома P450 (CYP). Наличие 7 альтернативных путей метаболизма тербинафина позволяет практически полностью исключить возможность фармакогенетически детерминированной неэффективности препарата. Наличие нескольких путей метаболизма выгодно выделяет тербинафин на фоне других антимикотиков, большинство из которых имеют только один (реже — несколько) путь метаболизма. Учитывая полифункциональную природу тербинафина как субстрата для системы CYP, можно предполагать, что потенциальные лекарственные взаимодействия при назначении тербинафина будут выражены незначительно. Это является еще одним значимым преимуществом Экзифина ® , поскольку антимикотики относятся к одной из групп лекарственных препаратов, имеющих наибольшее число нежелательных лекарственных взаимодействий. Препарат выводится преимущественно с мочой, главным образом в виде неактивных метаболитов, не кумулирует в организме. Таким образом, у пациентов с нарушениями функции печени и почек эффективность тербинафина не снижается, а повышается, что требует перерасчета (снижения) дозы (Гафаров М.М. и соавт., 2003; Кошкин С.В. и соавт., 2003; Файзулина Е.В. и соавт., 2003).

Эффективность препарата Экзифин ® подтверждается многолетним опытом клинического применения для лечения микозов у взрослых и детей, а также многочисленными публикация­ми о результатах клинического применения Экзифина ® для лечения пациентов с микозами стоп и онихомикозами, а также пациентов с сочетанной патологией. Исследования препарата Экзифин ® (компания « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd ») проводились в дерматологических диспансерах Донецка (Городской клинический кожно-венерологический диспансер № 1) и Киева (Дерматовенерологический диспансер № 2) (Быцань О., 2002).

В кожно-венерологическом диспансере № 1 Донецка лечение Экзифином получали 63 пациента с онихомикозом. Возраст пациентов составлял от 4 до 73 лет. Давность заболевания — от 5 мес до 40 лет. Диагноз у всех больных был подтвержден микроскопически, и у 46 — культурально (получен рост Trichophyton rubrum). Поражение ногтевых пластин стоп отмечали у 48 пациентов, кистей — у 9, стоп и кистей — у 6. Взрослые получали Экзифин ® по 250 мг ежедневно, дети с массой тела до 20 кг — 62,5 мг, 20–40 кг — 125 мг, более 40 кг — 250 мг. Продолжительность лечения составила 2–4 мес. Результаты исследования свидетельствуют о том, что Экзифин ® является высокоэффективным препаратом при лечении больных онихомикозом, обусловленным Trichophyton rubrum. Препарат обладает хорошим профилем безопасности, а сравнительно невысокая стоимость позволяет применять его у пациентов различных слоев населения. Все пациенты терапию Экзифином переносили хорошо (Куценко И.В., 2002).

В дерматологическом диспансере № 2 Киева под наблюдением находились 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин) в возрасте 18–53 лет. У 18 больных (10 мужчин и 8 женщин) был определен микоз стоп без поражения ногтей. У 24 пациентов (12 мужчин и 12 женщин) поражение кожи стоп сочеталось с онихомикозом. Диагноз микоза у всех больных подтвержден микроскопическими и культуральными исследованиями. Длительность заболевания — от 1 года до 19 лет. Пациентам с поражением только кожи назначали Экзифин ® 250 мг 1 раз в сутки внутрь на протяжении 16 дней; отслойку по Ариевичу — 2 раза в неделю; мыльные промывания и содовые ванночки — ежедневно в течение 10 дней; обработку очагов поражения 1% кремом Экзифин ® — 1 раз в сутки в течение 3 нед. Пациентам с онихомикозом системное лечение продлевали до 3 мес. Ногтевые пластинки размягчали пастой, содержащей 50% мочевины, с последующим их удалением специальными бурами. После удаления ногтевой пластинки ногтевое ложе обрабатывали 1% кремом Экзифин ® 2 раза в сутки на протяжении всего курса лечения системным антимикотиком.

В группе больных без сопутствующего онихомикоза клиническое и микологическое излечение наступило у 18 пациентов (100% случаев). За весь период наблюдения рецидивов заболевания не выявлено. У 23 больных с поражением ногтевых пластинок отмечено клиническое и микологическое излечение (95,8%). Эффективность комплексного лечения микоза стоп и онихомикоза составила 95,5%, что значительно выше результатов монотерапии системными антимикотическими препаратами . Побочных эффектов во время лечения не отмечено ни у одного больного (Бойко С.Ю., 2002).

Результаты вышеописанных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения тербинафина в виде препарата Экзифин ® в лечении микозов (в том числе хронических, а также сочетанных онихо- и дерматомикозов). Наряду с подтвержденной терапевтической эффективностью и безопасностью ценовая доступность данного препарата создает дополнительное потребительское преимущество для пациента.

Таким образом, препарат Экзифин ® (тербинафин, « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd ») является высокоэффективным препаратом для лечения грибковых поражений (дермато- и онихомикозов), а также сочетания этих заболеваний. Данные об успешном опыте клинического применения Экзифина ® отражены в многочисленных научных публикациях. Препарат имеет хороший профиль безопасности, опыт клинического применения характеризуется минимальным количеством побочных эффектов. Особенности фармакодинамики Экзифина ® (эпидермо- и онихотропность) обеспечивают высокую эффективность препарата в лечении различных видов микозов. Фармакокинетические характеристики препарата (достижение стабильной концентрации через 10–14 дней и пролонгированный период полувыведения) являются оптимальными для терапии микозов, поскольку позволяют проводить более короткие курсы терапии, сохраняя при этом необходимую концентрацию препарата в пораженных тканях. Альтернативные пути метаболизма тербинафина практически нивелируют возможность генетически обусловленной неэффективности препарата у пациентов с наследственными особенностями ферментативной системы цито­хрома Р450. Это преимущество также сводит к минимуму риск нежелательных лекарственных взаимодействий. Его хорошая переносимость, наличие топических и пероральных лекарственных форм, удобство в применении позволяют считать этот препарат одним из наиболее перспективных в терапии микозов.

Суммируя вышесказанное, очевидно, что препарат Экзифин ® — хорошо изученное, высокоэффективное, безопасное и экономически доступное средство для лечения различных видов микозов, — это дает провизору и фармацевту веские основания уверенно пользоваться им в качестве надежного инструмента фармацевтической опеки посетителей своей аптеки ( алгоритм ).

Алгоритм беседы провизора с посетителем аптеки

Необходимо обработать пораженный участок кожи антисептиком, затем нанести крем с противогрибковым действием (тербинафин — например Экзифин (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd).

Если в течение 3 дней состояние не улучшится, необходимо обратиться к врачу!

Принимаете ли Вы в данное время какие-либо из перечисленных лекарственных средств:

Нистатин, кандицидин при микозах. Антимикотические азолы - кетоконазол

противогрибковый препарат, также известный как антимикотический препарат, является фармацевтический фунгицид или фунгистатический, используемый для лечения и профилактики микозов, таких как микоз стопы, стригущий лишай, кандидоз (молочница), серьезные системные инфекции, такие как криптококк менингит и другие. Такие лекарства обычно продаются по рецепту врача , но некоторые из них доступны без рецепта (без рецепта ).

Содержание

  • 1 Типы
  • 2 Классы
    • 2.1 Полиены
    • 2.2 Азолы
      • 2.2.1 Имидазолы
      • 2.2.2 Триазолы
      • 2.2.3 Тиазолы

      Есть два типа противогрибковых средств: местный и системный. Местные противогрибковые препараты обычно вводят местно или вагинально, в зависимости от состояния, которое лечат. Системные противогрибковые препараты вводят перорально или внутривенно.

      Из клинически используемых азольных противогрибковых средств системно используется лишь небольшое количество. К ним относятся кетоконазол, итраконазол, флуконазол, фосфлуконазол, вориконазол, позаконазол, и изавуконазол. Примеры неазольных системных противогрибковых средств включают гризеофульвин и тербинафин.

      Классы

      Полиены

      A полиен представляет собой молекулу с множественными конъюгированными двойными связями. Полиеновый противогрибковый агент - это макроциклический полиен с сильно гидроксилированной областью на кольце, противоположной сопряженной системе. Это делает полиеновые противогрибковые амфифильными. полиеновые антимикотики связываются с стеролами в грибковой клеточной мембране, главным образом с эргостерином. Это изменяет температуру перехода (Tg) клеточной мембраны, тем самым переводя мембрану в менее жидкое, более кристаллическое состояние. (В обычных обстоятельствах мембранные стерины увеличивают упаковку фосфолипидного бислоя, делая плазматическую мембрану более плотной.) В результате происходит утечка содержимого клетки, включая одновалентные ионы (K, Na, H и Cl), небольшие органические молекулы, и это считается один из основных способов гибели клетки. Клетки животных содержат холестерин вместо эргостерина, поэтому они гораздо менее восприимчивы. Однако в терапевтических дозах некоторое количество амфотерицина B может связываться с холестерином мембран животных, повышая риск токсичности для человека. Амфотерицин B нефротоксичен при введении внутривенно. Когда гидрофобная цепь полиена укорачивается, его активность связывания стерола увеличивается. Следовательно, дальнейшее сокращение гидрофобной цепи может привести к ее связыванию с холестерином, что сделает его токсичным для животных.

      Азолы

      Азолы ингибируют превращение ланостерола в эргостерол путем ингибирования ланостерин 14α-деметилазы.

      Имидазолов

      Аллиламины

      Эхинокандины

      Эхинокандины ингибируют образование глюкана. в клеточной стенке грибов посредством ингибирования 1,3-бета-глюкансинтазы :

      Эхинокандины являются вводят внутривенно, особенно для лечения устойчивых видов Candida.

      Другие

        - обладают противогрибковыми свойствами - обладает противогрибковые свойства, такие как мазь Уитфилда, бальзам Фрайара и бальзам Перу. - (циклопироксоламин) - это гидроксипиридоновое противогрибковое средство, которое мешает с активным мембранным транспортом, целостностью клеточной мембраны и грибковыми респираторными процессами. Он наиболее эффективен против разноцветного лишая. или 5-фторцитозина - антиметаболита аналога пиримидина - связывается с полимеризованныммикротрубочек и подавляет митоз грибов - прекращено в связи с появлением более современных противогрибковых средств с меньшим количеством побочных эффектов - тиокарбаматный противогрибковый препарат, который ингибирует грибковый сквален эпоксидаза (механизм аналогичен аллиламинам, таким как тербинафин) - ненасыщенная жирная кислота, полученная из природного касторового масла ; фунгистатическое, антибактериальное, противовирусное и подавляет морфогенез Candida - гидролизуется до уксусной кислоты грибковыми эстеразами. - триарилметановый краситель, обладает антибактериальным действием, противогрибковые и антигельминтные свойства и ранее играла важную роль в качестве местного антисептика. (F901318) - ингибитор синтеза пиримидина. нарушает динамику клеточных мембран грибов, взаимодействуя с эргостерином является предпочтительным средством лечения лимфокожного споротрихоза и подкожного зигомикоза (базидиоболомикоз ). Механизм действия неясен. блокирует образование хитина, присутствующего в клеточной стенке грибка. , клиохинол

      Побочные эффекты

      Помимо побочных эффектов, таких как измененный уровни эстрогена и повреждение печени, многие противогрибковые препараты могут вызывать у людей аллергические реакции. Например, известно, что группа препаратов азола вызывает анафилаксию.

      . Также существует множество лекарственных взаимодействий. Пациенты должны подробно прочитать прилагаемые листы данных на любое лекарство. Например, азольные противогрибковые средства, такие как кетоконазол или итраконазол, могут быть как субстратами, так и ингибиторами P-гликопротеина, который (помимо других функций) выводит токсины и лекарства в кишечник. Азольные противогрибковые средства также являются субстратами и ингибиторами семейства цитохрома P450 CYP3A4, вызывая повышенную концентрацию при введении, например, блокаторов кальциевых каналов, иммунодепрессантов., химиотерапевтические препараты, бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, макролиды и СИОЗС.

      Перед пероральной противогрибковой терапией используется для лечения болезни ногтей, необходимо подтвердить грибковую инфекцию. Примерно в половине случаев подозрения на грибковую инфекцию ногтей есть не грибковая причина. Побочные эффекты перорального лечения значительны, и людям без инфекции не следует принимать эти препараты.

      Азолы - это группа противогрибковых средств, которые действуют на клеточные мембраны грибов. Они ингибируют фермент 14-альфа-стеролдеметилазу, микросомальный CYP, который необходим для биосинтеза эргостерола цитоплазматической мембраной. Это приводит к накоплению 14-альфа-метилстеринов, что приводит к нарушению функции некоторых мембраносвязанных ферментов и нарушению плотной упаковки ацильных цепей фосфолипидов, что препятствует росту грибов. Некоторые азолы напрямую увеличивают проницаемость клеточной мембраны грибов.

      Читайте также: