Нодальная лимфома. Иммунофенотип и генетика нодальной лимфомы.

Обновлено: 18.04.2024

Многие виды рака могут курсировать и метастазировать по лимфатической системе, но только лимфомы зарождаются там. Таким образом, лимфома считается онкологическим заболеванием иммунной системы человека.Она приводят к увеличению лимфоузлов и поражают разные внутренние органы. Также для лимфомы характерно образование плотной опухоли.

В современной классификации выделяют 2 подтипа: Лимфома Ходжкина — это рак лимфатической системы. Все остальные злокачественные лимфомы называют Неходжкинские.

Неходжкинская лимфома (НХЛ) — это группа онкологических заболеваний лимфатической системы, которая имеет злокачественный характер. Чаще всего идет поражение одного из лимфоузлов и далее распространяется по всему телу. Код МКБ С85.

Термин “неходжкинская”, означает только то, что это точно не болезнь Ходжкина, это вся остальная, большая группа лимфом. Главным отличием этих заболеваний является наличие в крови аномальной клетки Рида-Штернберга, которая присутствует только при лимфоме Ходжкина. Основной причиной разделения является разные методы лечения и исход.

Причины и факторы риска развития

У неходжкинских лимфом, нет одной общей причины, так как это целая группа заболеваний, то и причин может быть много.

Изменение на генетическом уровне.

В связи с биотехническим прогрессом и развитием генетики, сегодня ученые достигли больших успехов в определении предрасположенности к развитию НХЛ. В организме человека существуют гены, которые стимулируют клетки постоянно расти и делиться, а в то же время, другие гены контролируют деление этих клеток. Бывают случаи, когда происходят мутация в этих генах, что и нарушает их работу.

Иногда эта мутация передается от родителей по наследству. Но все же чаще всего изменения связанные с НХЛ, приобретаются в течении жизни под действием различных факторов:

— Контакт с радиационным или магнитным излучением;

— Химические вещества, что попадают в организм в больших количествах.

И сегодня ученые уже достаточно много изучили о мутациях в генах, связанных с НХЛ, что позволяет определять точный вид лимфомы и соответственно лечение. Но все же еще очень много работы и исследований ждет впереди.

Поражение иммунной системы

Лимфома, это заболевание иммунной системы, поэтому любые изменения и сбои в ее работе могут привести к ее развитию.

Сюда относят людей с постоянными хроническими инфекциями, или некоторыми вирусами: Вирус Эпштейн-Барра, Вирус Т-клеточного лейкоза, гепатиты.

Следующей категорией причин, являются иммунодефицитные заболевания. Еще в 1987 году Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) внес СПИД, как предиктор образования онкологических заболеваний, в том числе и большой риск появления НХЛ.

И конечно же аутоиммунные заболевания, когда иммунная система атакует собственный организм, это не может хорошо сказаться на общей ее работе. Такие заболевания как синдром Шегрена, ревматоидные артриты и волчанка, могут привести к развитию лимфом.

Факторы риска, что провоцируют развитие НХЛ

К таким факторам относят общепринятые онкопровоцирующие факторы:

Люди, которым проводили трансплантацию органов или стволовых клеток;
Постоянный контакт с облучением, химикатами или другими канцерогенами;
Возраст старше 60-ти лет;
Сильная лучевая- или химиотерапия.

Какие бывают неходжкинские лимфомы?

Сегодня ученые выделяют два типа неходжкинских лимфом, которые связаны с их происхождением:

В-лимфоцитарные НХЛ. Предшественники В-клетки, зрелая клетка и разрастание В-клеток с неопределенным злокачественным потенциалом;
Т-лимфоцитарные и естественные клетки-киллеры (NK-лимфоциты) НХЛ. Предшественники Т-клеток, экстранодальные зрелые Т-клетки и NK-клетки, а также нодальные Т- и NK-клетки.

В 2016 году, ВОЗ пересмотрела полную классификацию НХЛ, и теперь туда включены более 60 подтипов. Она считается наиболее точной и информативной, так как там учтено все: генотипы, иммунофенотипы и много других характеристик опухоли.

Отдельно стоит выделить клиническую классификацию за течением опухоли.

— Индолентная. Медленное распространения, поражается костный мозг, печень и селезёнка. Чаще всего пациенты живут долго, иногда даже без лечения.

— Агрессивная. Резкое проявление, с быстрым ухудшением общего состояния организма, часто наблюдаются метастазы. Без лечения, пациент может прожить до нескольких лет, но они легко поддаются общепринятым принципам лечения.

— Высокоагрессивные. Тяжело лечатся, клиника появляется сразу, тяжело поддается лечению. Без лечения смерть наступает уже через несколько месяцев.

Дополнительно, НХЛ условно разделяют за локализацией опухоли:

— НХЛ желудка или кишечника;

— НХЛ головного мозга;

— НХЛ грудной клетки.

Классификация стадирования Лугано, используется для того, чтобы врач мог понять степень распространения рака.

Первая стадия

Наличие одного пораженного лимфоузла или одного внутреннего органа.

Вторая стадия

Лимфома обнаружена в двух и более группах лимфоузлов, но все они с одной стороны диафрагмы(снизу или сверху). Или группы лимфоузлов находится в одной локализации соседнего органа.

Третья стадия

НХЛ находящиеся сверху и снизу диафрагмы и в селезенке.

Четвертая стадия

Лимфомы в лимфатических узлах и в костном мозге\печени\легких.

Клиническое проявления и симптоматика

Симптоматика неходжкинской лимфомы делить на два условных типа: общая и привязанная к локализации развития опухоли.

К общей симптоматике относят:

Беспричинное повышение температуры тела;
Слабость и усталость даже после незначительной нагрузки;
Увеличение лимфоузлов;
Ночная потливость;
Слишком частые инфекционные заболевания;
Резкая потеря веса;

В зависимости от локализации НХЛ может давать такие дополнительные симптомы:

* Лимфомы желудка и органов брюшной полости. Могут вызывать боль в животе, вздутие, селезенки, тошноту, рвоту и расстройства стула. При поражении печени и желчных проток, может развиваться желтуха.

* НХЛ грудной клетки. Чаще всего, опухоль расположена в тимусе, что за грудиной. Таким образом она начинает давить на смежные органы, что вызывает боль за грудиной, кашель, ощущения удушья.

* НХЛ мозга. Вызывают головную боль, усталость, расстройствами речи или двоение в глазах.

* Кожные лимфомы. В первую очередь появляется зуд, выпуклость на коже и покраснение.

Так как неходжкинская лимфома снижает иммунный ответ нашей защитной системы, то к ней могут прибавиться инфекционные заболевание, что будут добавлять свою собственную симптоматику.

В зависимости от скорости развития опухоли симптоматика может развиваться довольно быстро при агрессивной НХЛ или быть долгое время полностью бессимптомной на протяжении нескольких лет.

Диагностические мероприятия

Диагностика неходжкинских лимфом начинается с первого врачебного осмотра и сбора анамнеза. В зависимости от жалоб, врач строит всю стратегию исследования пациента. Например, неходжкинская лимфома индолентного течения часто диагностируется на профилактических осмотрах, так как четкой симптоматики не дает.

Во время осмотра, врач в первую очередь обращает внимание на все группы лимфатических узлов. Он пальпирует и оценивает их размер, консистенцию, чувствительность и форму.

Для того чтобы увидеть глубокие лимфатические узлы, можно использовать: рентгенографию, компьютерную томографию, МРТ.

Если хоть один из узлов вызывает подозрение, он направляет пациента на пункцию содержимого узла.

В случае выявление опухоли, необходимо провести прицельную биопсию ткани. Дальше ее будет оценивать лаборант, который точно определит НХЛ и ее подтип.

Дополнительно может назначаться биопсия и лабораторное исследования костного мозга, так как именно там начинают образовываться иммунные клетки.

Конечно, все эти процедуры сопровождаются клиническим анализом крови, где лаборант может четко посчитать количество патологических клеток.

При наличии инфекции проводятся скрининговые тесты для того, чтобы определить возбудителя.

На каждом пораженном лимфоците, существуют некий антиген, который можно вычислить и определить конкретный вид НХЛ. Чтобы их выявить используют иммуногистохимический анализ, который позволяет провести дифференциацию между разными онкологическим заболеваниями.

Прогностические критерии

Прогноз неходжкинских лимфом строго зависит от некоторых критерий

Возраст;
Стадия;
Лимфома в или вне лимфатической системы;
Активность больного согласно рекомендациям Восточной Кооперации Онкологов (ECOG)
Повышение лактатдегидрогеназы(ЛДГ).

В зависимости от этих критерий, рассчитывается международный прогностический индекс (IPI) для неходжкинских лимфом.

В первую очередь необходимо оценить активность пациента, согласно рекомендаций ECOG.

0 — нормальная физическая активность, без ограничений;

1 — незначительное ограничение из-за появления симптомов заболевания, но без проблем выполняет не физическую работу;

2 — пациент полностью сам себя обслуживает, но не может выполнять задачи, требует много отдыха, не больше половина солнечного дня проводить лежа;

3 — пациент проводит в постели больше половины дня, требует помощи при элементарных действиях(поесть, в туалет сходить);

4- пациент находится в постели целый день, необходимый круглосуточный присмотр и уход;

Нодальная лимфома. Иммунофенотип и генетика нодальной лимфомы.

Впервые моноцитоидные B-клетки были описаны при токсоплазменнои и других реактивных лимфаденопатиях. Изначально считали, что эти клетки происходят из моноцитоидных макрофагов, и наличие их рассматривали как незрелый синусовый гистиоцитоз. Иммуногистохимическое исследование показало, что эти клетки являются В-клетками, и они были названы моноцитоидными В-клетками. Часто высказывается предположение, что лимфомы из клеток маргинальной зоны узла являются производными моноцитоидных В-клеток, несмотря на то, что эти дна клеточных типа отличаются на молекулярном уровне и иммуногистохимически (Camacho и соавт., 2003).

Из описания моноцитоидной В-клеточной лимфомы в узлах и экстранодальных зонах стало очевидным, что морфологически и иммуногистохимически эти опухоли сходны с экстранодальной лимфомой из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфома, или экстранодальная В-клеточная лимфома из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками). Анализ различных серий узловых моноцитоидных лимфом выявил во многих (но не во всех) случаях связь с синхронными и метахронными экстранодальиыми лимфомами из клеток маргинальной зоны. Можно заключить, что наличие нодальной моноцитоидной В-клеточной лимфомы часто является проявлением основного заболевания — явной или скрытой MALT-лимфомы.

В последующем было показано, что в некоторых из нодальных лимфом из клеток маргинальной зоны часто выявляются иммунофенотипические признаки лифомы из клеток маргинальной зоны селезенки и реже — эксфанодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны (лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки часто экспрессируют IgD и являются CD43-, в то время как экстранодальные лимфомы из клеток маргинальной зоны являются IgD— и часто CD43+). Однако в этих случаях на момент биопсииного исследования лимфатических узлов данных о поражении селезенки выявлено не было (Согпро и соавт., 1999).

Опухолевые клетки имеют меньшие по сравнению со средними размерами округлые зазубренные или неправильной формы ядра. Цитоплазма клеток обильная, бледная или светлая. Эта бледность цитоплазмы отличает группы моноцитоидных В-клеток в гистологических срезах. Клетки часто локализуются интра- или пери синусоидально и обычно интерфолликулярно. При прогрессировании заболевания наблюдатся колонизация реактивных фолликулов.

В опухолях часто выявляются признаки плазмо-цитарной дифференцировки, плазматические клетки с моноклональным иммуноглобулином в цитоплазме, аналогичным выявляемому на поверхности моноцитоидных В-клеток. Группы эпителиоидных клеток часто обнаруживаются и н моноцитоидных В-клеточных лимфомах. особенно сочетающихся с аутоиммунным сиалоденитом. Эпителиоидные клетки часто окружают малые группы моноцитоидных В-клеток.

В настоящее время генотип нодальной В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны не определен (возможно, из-за того, что опухоль встречаетcz редко) Исследования экстранодальных лимфом из клеток маргинальной зоны выявили транслокацию t(ll;18) (q21; q21) приблизительно в одной трети случаев с низкой степенью дифференцировки (Grade). Поврежденными оказываются ген AP-12-ингибитор апоптоза и новый ген MLT. Другая нерандомизированная транслокация 1(1; 14) (р22; q32) встречается менее чем в 5 % экстранодальных лимфом из клеток маргинальной гоны. Эта транслокация затрагивает ген тяжелой цепи иммуноглобулина на 14 хромосоме и BCLl0-ген па хромосоме.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование: диагностика лимфопролиферативных заболеваний (биоматериал, фиксированный в парафиновом блоке) (Immunohistochemical diagnosis of lymphoproliferative diseases (Fixed Biomaterial in Paraffin Block))

Метод определения Гистологическое исследование биоптата согласно гистологической классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с окрашиванием гематоксилином-эозином. ИГХ-исследование с применением спектра антител (до пяти антител) (пероксидазный и авидин-биотиновый методы).

Комплексное исследование биоптатов при лимфопролиферативных заболеваниях, включающее морфологическое описание и оценку экспрессии спектра опухолевых маркеров, для определения тактики лечения и прогноза.

Лимфомы относят к заболеваниям кроветворной ткани – гемобластозам, среди которых выделяют лейкозы и гематосаркомы. Для лимфом характерно развитие очаговых опухолевых разрастаний из элементов кроветворной ткани без поражения костного мозга (лимфатического узла) на ранних стадиях. Этиология лимфом окончательно не установлена. Риск развития неходжкинских лимфом ассоциируется с инфекционными агентами (вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусом типа I), факторами внешней среды (ионизирующим излучением, пестицидами), первичным и вторичным (ятрогенным) иммунодефицитом, аутоиммунными заболеваниями.

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний (2013), диагноз устанавливают на основании морфологического исследования биопсийного или операционного материала с помощью гистологических и иммуногистохимических методов. Морфологическое исследование должно выполняться патологом-экспертом и соответствовать критериям текущей классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Объем иммуногистохимического исследования определяет врач-патологоанатом при гистологическом изучении биоптата. В отдельных случаях проводятся молекулярно-биологическое и генетическое исследования. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфоузла или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом.

Пункционная биопсия или трепанобиопсия опухоли с диагностической целью могут быть выполнены только в исключительных случаях при необходимости немедленного лечения.

Дифференциальная диагностика наиболее часто встречающихся лимфом с учетом классификации ВОЗ (2008) и российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний (2013).

Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в России составляет 2,1 случая на 100 тысяч населения в год. Заболевание возникает в любом возрасте, но преимущественно в интервале 16-35 лет, в этой возрастной группе в России преобладают женщины. Критерии диагноза: все варианты классической ЛХ характеризуются единым иммунофенотипом: CD30+, CD15+, PAX-5+. В опухолевых клетках может обнаруживаться вирус Эпштейна-Барр (LMP1/EBER).

Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место по частоте всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в разных географических регионах, зависит от этнической и расовой принадлежности больных. Медиана возраста пациентов составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1:1,7. Иммунофенотип: В-клеточная лимфома с иммунофенотипом CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23+/-, CD43-, сyclin D1-. В редких случаях ФЛ может быть BCL-2-негативная. В таком случае рекомендовано цитогенетическое исследование для выявления t(14;18) или реаранжировки BCL-2. Пролиферативный индекс обычно не превышает 20%, Ki-67 > 30% ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) представляют собой группу злокачественных В-клеточных новообразований, происходящих из В-лимфоцитов, которые в норме встречаются в маргинальной зоне в фолликулах лимфатических узлов (ЛУ), селезенки и лимфатических тканей. Выделяют три типа ЛМЗ:

нодальную лимфому;
экстранодальную MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue – мукозоассоциированную) лимфому;
лимфому селезенки.

В-клеточная лимфома Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфом взрослых (30% от всех неходжкинских лимфом). Заболеваемость составляет 4-5 случаев на 100 тысяч населения в год. Риск развития болезни увеличивается с возрастом (медиана заболеваемости – 63 года). Мужчины и женщины болеют почти с равной частотой. Иммунофенотип: экспрессия пан-В-клеточных антигенов CD20+, CD79a+, PAX 5+, CD45+, CD3-. ДВКЛ, как правило, характеризуется высокой митотической и пролиферативной активностью. Ki-67 экспрессируется в широком диапазоне: от 40 до 90%, в отдельных наблюдениях превышает 90%. При наличии технической возможности в алгоритм диагностики может включаться генетическое исследование с определением наличия перестройки генов MYC (до 10% случаев), BCL-6 (до 30% случаев), t(14;18)(q32;q21).

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ) составляет около 6% от числа лимфатических опухолей. Болеют преимущественно пожилые мужчины (медиана заболеваемости – 65-75 лет, соотношение мужчин и женщин – 3:1). Опухоль клинически и морфологически гетерогенна, в большинстве случаев (70-80%) в дебюте выявляется генерализованное поражение ЛУ, селезенки и экстранодальных областей. Это агрессивная лимфома, при которой общая выживаемость больных составляет 3-5 лет. Заболевание характеризуется коротким временем до прогрессирования, первый рецидив обычно химиорезистентен. Иммунофенотип: CD20+, CD5+/CD43+, сyclin D1+, BCL-2+, CD3-, CD23- (редкие случаи ЛКМ могут экспрессировать CD10, CD23, BCL-6). Индекс пролиферации менее 30%, как правило, ассоциируется с благоприятным течением заболевания, при бластоидном варианте он может достигать 80-90%. В сложных диагностических случаях целесообразно выполнение цитогенетического/FISH-исследования для выявления t(11;14). В редких случаях при типичной клинической и иммуноморфологической картине отсутствуют t(11;14)(q13;q32) и гиперэкспрессия сyclin D1, имеется гиперэкспрессия cyclin D2 или cyclin D3. В случаях cyclin D1-негативных лимфом из клеток мантии можно дополнительно использовать антитела к p27.

Редкая группа заболеваний, которая характеризуется патобиологической гетерогенностью и составляет около 15% от всех лимфом. Вне зависимости от особенностей своего развития и течения, за редким исключением, это агрессивные лимфомы с плохим прогнозом. Наиболее распространенные формы: - периферическая Т-клеточная лимфома. Иммунофенотип: CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8+, с признаками аберрантности иммунофенотипа (утратой некоторых из них), часть клеток может экспрессировать CD30. - ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома. Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют пан-Т-клеточные маркеры, CD4+ преобладают над CD8+. Возможна утрата какого-либо из пан-Т-клеточных антигенов как проявление аберрантного фенотипа. Вариабельное количество опухолевых Т-клеток экспрессирует CD10, BCL6. Наиболее специфичным, но менее чувствительным маркером для данного варианта лимфомы является наличие антител к CXCL13. - анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ). Иммунофенотип: ключевым иммунофенотипическим признаком является экспрессия CD30 и полиморфная/анаплазированная морфология. Опухолевые клетки имеют аберрантный фенотип с утратой некоторых Т-клеточных антигенов. В части случаев не удается доказать Т-клеточный иммунофенотип (так называемые 0-клеточные АККЛ). Часто обнаруживается экспрессия цитотоксических молекул (TIA-1, granzyme В, perforin). Экспрессия CD45 и EMA вариабельна.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – самый частый вид лейкозов у взрослых. Частота его в европейских странах составляет 4:100 тысяч населения в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет более 30:100 тысяч человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет. В России ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза меньше, соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян. Иммунофенотип: ХЛЛ характеризуется гетерогенной экспрессией CD20, коэкспрессией CD5, CD23, CD43.

Лимфома из клеток маргинальной зоны у взрослых. Клинические рекомендации.

Доказательная медицина – подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах пациентов.

Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Уровень достоверности доказательств – положение, истинность которого должна быть доказана аргументом, или опровергнута антитезисом.

Хирургическое вмешательство – инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и\или как метод лечения заболевания.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) представляют собой группу индолентных злокачественных В-клеточных новообразований, происходящих из В-лимфоцитов маргинальной зоны лимфатических фолликулов лимфатических узлов, селезенки и лимфоидных тканей.

1.2 Этиология и патогенез

Согласно современным представлениям, основным этиологическим фактором ЛМЗ является хроническая иммунная стимуляция (инфекция, аутоиммунные заболевания). Существует доказанная связь между инфицированностью Helicobacter pylori и MALT-лимфомой желудка, Borrelia burgdorferi и ЛМЗ кожи, Chlamydophila psittaci и ЛМЗ орбиты, Campylobacter jejuni и IPSID (иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки), вирусом гепатита С и ЛМЗ селезенки, а также MALT-лимфомами других локализаций.

1.3 Эпидемиология

Частота лимфом маргинальной зоны составляет 6,7%. Однако она неодинакова в различных регионах земного шара: например, в Японии - 11,5%, а в Великобритании - 6%. Наиболее распространены ЛМЗ слизистых (MALT-лимфомы) – составляют до 50-70% всех ЛМЗ.

1.4 Кодирование по МКБ 10

С83.0 - лимфома маргинальной зоны

1.5 Классификация

Выделяют три типа ЛМЗ:

Нодальная – 2% неходжкинских лимфом (НХЛ)

Экстранодальная MALT (мукозоассоциированная) – 8% НХЛ

Селезенки – 1% НХЛ

1.6. Клинические признаки

Наиболее часто при экстранодальных MALT-лимфомах поражается желудочно-кишечный тракт (более 50%). При этом на долю MALT-лимфомы желудка приходится до 80% лимфом ЖКТ. Кроме того, часто встречается поражение орбиты, легкого, кожи.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания выяснять следующее:[1,3,4].

Наличие бессимптомного увеличения лимфоузлов любой локализации.

Наличие жалоб, связанных с вовлечением слизистых оболочек глаза, желудочно-кишечного тракта – боль, локальный отек, дисфагия.

Наличие жалобы на слабость, потливость, потерю веса.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: Жалобы могут отсутствовать, и тогда признаки заболевания выявляются при случайном обследовании.

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется:[1,3,4].

Проведение пальпации всех групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта, конъюнктивы глаз.

Определение наличия В-симптомов.

Определение статуса по ECOG (0-4)

Исследование областей, прилежащих к зоне нодального поражения, для исключения распространения экстранодальных ЛМЗ на лимфоузлы: подмышечные л/у – легкие, молочная железа, кожа; медиастинальные л/у – легкие; л/у брюшной полости – селезенка и ЖКТ; паховые и подвздошные л/у – ЖКТ и кожа; все отделы пищеварительной трубки при поражении желудка.

При обследовании больных нодальными ЛМЗ л/у шеи – глаза, околоушные и другие слюнные железы, щитовидная железа

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

2.3 Лабораторная диагностика

2.3.1. Обязательные тесты лабораторной диагностики:

Рекомендуется для диагностики ЛМЗ проведение обязательных лабораторных тестов [1?6, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: получение максимального количества данных способствует правильной диагностике ЛМЗ.

Рекомендуется общий (клинический) анализ крови

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов

Рекомендуется биохимический анализ крови.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: для оценки функционального состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии.

Рекомендуется коагулограмма.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Рекомендуется исследование крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к вирусам гепатитов В и С и проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на эти вирусы..

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).

Рекомендуется количественный иммунохимический анализ крови.

Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В).

Комментарии: для исключения моноклональной серкеции.

Рекомендуется цитологическое и гистологическое исследование костного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Рекомендуется выполнение биопсии лимфоузла или очага поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим) исследованием.[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: диагноз лимфомы устанавливают только на основании морфологического исследования биоптата. Морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и иммуногистохимического методов. В части случаев необходимо проведение цитологического, молекулярно-биологических и генетических тестов. Одно цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом.

Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[3,4].

Комментарии: Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Рекомендуется при наличии лимфоцитоза выполнение иммунофенотипирования (ИФТ) методом проточной цитометрии.[3,4].

Комментарии: выполнение ИФТ обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).

Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения.[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В).

Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

Рекомендуется выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании заболевания.[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии.

Рекомендуется цитогенетическое исследование для исключения t(11;18).

Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В).

2.3.2. Потенциально информативные методы лабораторного обследования:

Рекомендуется при некоторых вариантах MALT-лимфом других локализаций определение ассоциированного с данным вариантом инфекционного агента (исследование Borrelia burgdorferi при ЛМЗ кожи, исследование Chlamydophila psittaci при ЛМЗ орбиты).[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)

2.4. Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (при невозможности выполнения КТ)[3,4].

Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования желудка [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: При MALT-лимфоме желудка необходимо выполнение гастроскопии и при возможности ЭХО-гастроскопии с множественной биопсией пораженных и визуально неизмененных участков слизистой. Обязательно исследование Helicobacter Pylori; при негативном результате – неинвазивная диагностика данного возбудителя: антиген в стуле, уреазный дыхательный тест, антитела в крови.

Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования кишечника. [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: позволяют исключить наличие других очагов опухоли.

2.5. Стадирование, формулирование диагноза

MALT-лимфомы желудка стадируют согласно системе стадирования лимфом ЖКТ Лугано (см. табл. 1). Другие лимфомы маргинальной зоны стадируют согласно классификации Ann Arbor.

Таблица 1. Стадирование лимфом желудка: сравнение классификаций [1,3].

Лимфомы - виды, стадии, диагностика, лечение

Что такое лимфомы?

Лимфомы – это неоднородная группа злокачественных опухолей, происходящих из клеток крови лимфоцитарного ряда. Основная локализация этих опухолей – лимфатические узлы, однако в процесс могут вовлекаться внутренние органы и кости.

Что вызывает лимфомы?
Причина возникновения лимфом, собственно как и большинства других злокачественных новообразований, в настоящее время точно не известна. Факторами риска возникновения лимфом являются:

Наследственность (высокий риск, если лимфомой больны родственники первой линии родства: отец или мать, брат или сестра).
Генетические поломки (лимфомы в 25% случаев возникают у людей, больных некоторыми наследственными заболеваниями, например синдромом Вискотта-Олдрича, отдельные варианты иммунодефицита и т.д.)
Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка)
Инфекции (вирус Эпштейн-Барра, герпес вирус, вирус гепатита С и т.д.)
Приобретенный иммунодефицит (СПИД, прием иммуносупрессоров).

Насколько распространены лимфомы?
Согласно данным медицинской статистики, лимфомы составляют около 4% от всех злокачественных опухолей. Заболеваемость различными видами лимфом по всему миру считается высокой. Наибольшее распространение этот недуг получил в: США, Дании, Новой Зеландии, странах СНГ. Среди детей заболеваемость выше в странах Африки и Среднего Востока.

Заболеваемость лимфомой Ходжкина в Украине составляет примерно 2,4 случая на 100000 населения. Отмечают два возрастных пика заболеваемости в 16-30 лет и старше 50 лет.

Заболеваемость неходжкинскими лимфомами в Украине составляет в среднем 4-5 случаев на 100000 населения.

Виды лимфом
Выделяют два основных класса лимфом:

Лимфому Ходжкина
Неходжкинскую лимфому

Лимфома Ходжкина или лимфогранулематоз – это злокачественное заболевание лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах отмечается скопление атипичных лимфоцитов В класса. Измененные лимфоциты – многоядерные гигантские клетки, получили название клеток Рида-Березовского-Штернберга. Их предшественники – одноядерные клетки, называют клетками Ходжкина. Атипичные лимфоциты, а также клетки крови (нейтрофилы, тучные клетки, плазмациты и т.д.) представляют собой основной субстрат опухоли. Аномальные клетки могут распространяться с током крови или лимфы в другие части тела: внутренние органы и костную ткань.

В зависимости от морфологических изменений в лимфоидной ткани выделяют несколько вариантов лимфомы Ходжкина:

Нодулярный склероз (до 50% всех лимфом Ходжкина)
Смешанно-клеточный вариант (20-30%)
Вариант, богатый лимфоцитами (до 15%)
Лимфоидное истощение (менее 5%).

Важно! Обязательным диагностическим критерием является обнаружение в биопсийном материале (ткани лимфоузла) атипичных клеток Рида-Березовского-Штернберга.

Неходжкинские лимфомы. Основным субстратом неходжскинской лимфомы являются атипичные лимфоциты различного иммунологического класса: В или Т, основной локализацией которых является лимфоидная ткань, расположенная вне костного мозга. Лимфомы могут возникать у молодых людей, однако риск заболевания увеличивается с возрастом.

Существуют различные классификации неходжскинских лимфом.

В частности выделяют две основные линии неходжскинских лимфом: Т- и В-клеточные лимфомы, которые в свою очередь подразделяются на несколько типов (более 30 В-клеточных и более 20 видов Т-клеточных неходжскинских лимфом ).

По характеру течения выделяют неходжскинские лимфомы:

Медленно развивающиеся (индолентные)
Агрессивные
Сверхагрессивные

Клинические проявления неходжскинских лимфом зависят от места первичной локализации опухоли и активности опухолевого роста. Неходжкинские лимфомы могут происходить из ткани лимфатических узлов – нодальный вариант (от nodus – узел), костного мозга – лейкемический вариант, внутренних органов – экстранодальный вариант.

Стадии развития лимфом
Заболевание имеет определенную стадийность. Критериями, определяющими стадии развития лимфом, являются: локализация опухоли и распространение ее за пределы первичной локализации. Стадию заболевания обозначают римскими цифрами: от I (ранняя стадия) до IV (распространенный рак).

Для определения стадии заболевания используют следующие методы исследования:

Биопсия костного мозга
Компьютерная томография (КТ)
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
УЗИ
Люмбальная пункция
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ КТ)

Лимфома Ходжкина
I стадия: клетки лимфомы Ходжкина находятся в одной группе лимфатических узлов. Крайне редко лимфома Ходжкина поражает нелимфоидные ткани, в такой ситуации: поражение одного органа или его части.

Стадия II: клетки лимфомы Ходжкина находятся в двух или более группах лимфоузлов на одной стороне (по одну сторону диафрагмы). Или, клетки лимфомы Ходжкина находятся в одном нелимфоидном органе и распространяются на, прилежащие к нему, лимфатические узлы.

Стадия III: клетки лимфомы Ходжкина находятся в лимфоузлах с обеих сторон диафрагмы. Или, в одном нелимфоидном органе, с вовлечением в процесс прилежащих лимфоузлов или селезенки.

Стадия IV: клетки лимфомы Ходжкина находятся в нескольких нелимфоидных органах, с поражением отдаленных лимфоузлов (по другую сторону диафрагмы).

Неходжкинская лимфома
Стадия I: клетки лимфомы находятся в одной группе лимфатических узлов (например, в области шеи или подмышки), или в одном нелимфоидном органе.

Стадия II: клетки лимфомы находятся в двух ли более группах лимфатических узлов на одной стороне (по одну сторону диафрагмы); или в одном органе и прилежащих к нему лимфоузлах.

Стадия III: клетки лимфомы находятся в лимфоузлах, расположенных, выше и ниже диафрагмы (возможно в сочетании с поражением селезенки); или поражение органов и тканей прилежащих к этим лимфоузлам.

Стадия IV: клетки лимфомы находятся в одном или нескольких нелимфоидных органах; или поражение одного нелимфоидного органа с вовлечением в процесс отдаленных от него лимфоузлов.

Диагностика

Онкомаркеры
Ряд лабораторных показателей специалисты используют для подтверждения и прогноза течения злокачественных новообразований. Такие показатели получили название онкомаркеров.

2-микроглобулин (2-МГ) является маркером, позволяющим прогнозировать и течение заболевания у пациентов с неходжскинской лимфомой. В норме находится на поверхности эпителиальных клеток и клеток крови. Биологическая роль ?2-МГ – участие в определенных иммунных реакциях. В норме концентрация в сыворотке крови составляет 0,6-2,5 мг\л. Значительное повышение показателя свидетельствует о прогрессе заболевания и коррелирует с плохим прогнозом. Оценка показателя производится специалистом, в совокупности с оценкой общего состояния и уровнем лимфоцитов в периферической крови.

Неоптерин – маркер активации клеточного иммунитета. Уровень неоптерина в крови может служить прогностическим показателем при злокачественных новообразованиях, в том числе при лимфомах Ходжкина. Нормальным показателем считается до 10 нмоль/л.

Дополнительные методы обследования
Иммуноморфологические методы исследования позволяют глубоко изучить особенности развития лимфом того или иного вида, а именно: точно определить разновидность лимфомы, изучить характер роста, степень дифференцировки клеток. Полученные данные позволяют подобрать максимально эффективную терапию.

Перед началом терапии может понадобиться проведение следующих диагностических мероприятий:

Обследование органов сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Проводится у пациентов с высоким риском развития побочных эффектов или осложнений от проводимого лечения.
Консультация ЛОР врача. В первую очередь, пациентам, у которых отмечается поражение в области головы и шеи.
Важным является решение вопроса о криоконсервации спермы или ткани яичников, у пациентов, которые планируют рождение детей в будущем. Химиотерапия и лучевая терапия могут привести к необратимой стерильности.

Лечение

Виды лечения
Лимфомы на ранних стадиях успешно поддаются терапии. В частности, на первой стадии лимфомы Ходжкина можно полностью излечить в 90% случаях. На IV стадии болезни удается достичь ремиссии у 50% больных, а в случае неходжскинских лимфом – у 30%.

Выбор метода лечения зависит от:

Вида лимфомы
Стадии заболевания
Возраста
Активности роста (для неходжскинских лимфом)
Сопутствующих заболеваний

Лечение лимфом включает:

химиотерапию (ХТ)
лучевую терапию (ЛТ)
хирургическое лечение
использование биологических агентов: моноклональныхантител, интерферонов
трансплантацию стволовых клеток.

Химиотерапия лимфом относится к системной терапии и заключается в приеме особых лекарственных средств, которые уничтожают раковые клетки. Препараты для химиотерапии принимают внутрь и вводят внутривенно. Выбор препарата и количество циклов химиотерапии, осуществляет врач, в зависимости от степени болезни и характеристик опухоли.

Побочными эффектами химиотерапии могут быть следующие:

Угнетение кроветворения, что проявляется анемией, кровоточивостью, склонностью к инфекциям
Выпадение волос
Головная боль
Снижение аппетита, тошнота, рвота.

Биологические методы лечения
Моноклональные антитела – это вещества белковой природы, синтезированные лабораторным путем, которые связываются с раковыми клетками и способствуют их уничтожению собственной иммунной системой.

Побочные эффекты возникают реже, чем при химиотерапии. Типичными побочными эффектами являются: головная боль и недомогание. Редко: слабость, низкое артериальное давление, сыпь на коже.

Лучевая терапия. Принцип лечения заключается в использовании радиоактивного излучения, уничтожающего раковые клетки.

Лучевая терапия в терапии лимфом бывает наружной и системной. При наружной терапии лучи направляют на область основного скопления раковых клеток. В ряде случаев приходится прибегать к системной лучевой терапии. Радиоактивный материал, связанный с моноклональными АТ, вводят в организм человека, больного лимфомой. Препарат мигрирует по организму и достигает отдаленных раковых клеток.

Побочными эффектами лучевой терапии являются:

Изменения на коже
Расстройства работы желудочно-кишечного тракта
Чувство усталости и разбитости.

Лечение в зависимости от стадии
Лимфома Ходжкина
Начальные стадии (I-II стадия):

2-3 цикла полихимиотерапии по принятой схеме в комбинации с лучевой терапией.

I-II стадия, в сочетании с более чем 1 фактором риска (возраст старше 50 лет, поражение 4 и более групп лимфоузлов, симптомы интоксикации или высокое СОЭ)

4 цикла полихимиотерапии по схеме, в комбинации с лучевой терапией на зоны поражения.
Полихимиотерапия по схеме + преднизолон + лучевой терапией. (соматически сохранным пациентам моложе 60 лет).

Распространенные стадии (III-IV):

химиотерапия + лучевая терапия (если после химиотерапии остается большая масса опухоли)
6-8 циклов полихимиотерапии (4 препарата)

8 циклов полихимиотерапии (4 препарата) + преднизолон + лучевая терапия

Полихимиотерапия (4 препарата) + лучевая терапия (пациентам старше 60 лет).

Лечение в зависимости от стадии
Лимфома Ходжкина
Начальные стадии (I-II стадия):

Лучевая терапия области опухолевого очага
химиотерапия в сочетании с лучевой терапией
лучевая терапия опухолевого очага и рядом расположенных лимфоузлов
терапию моноклональными антителами в сочетании с химиотерапией или без нее.

I-II стадия неходжкинской лимфомы с агрессивным ростом:

химиотерапия в сочетании с лучевой терапией области опухоли или без нее
терапию моноклональными антителами в сочетании с химиотерапией, в сочетании со стероидными препаратами
лучевая терапия

химиотерапию в сочетании с назначением стероидных препаратов или без них
терапию моноклональными антителами, в сочетании с химиотерапией или без нее
терапию моноклональными антителами с радиоактивной меткой;
лучевая терапия опухолевого очага и рядом расположенных лимфоузлов.

III-IV стадия неходжкинской лимфомы, с агрессивным ростом

химиотерапия
химиотерапия в сочетании с лучевой терапией, или терапией моноклональными антителами
Может быть использована лучевая терапия

При рецидиве неходжкинской лимфомы проводят высокодозную химиотерапию, лучевую терапию, или сочетают эти методы лечения, с последующей трансплантацией стволовых клеток.

При неходжкинской лимфоме с медленным ростом (индолентные лимфомы) может быть выбрана тактика наблюдения. Пациент не получает никакого лечения, однако каждые три месяца приходит на консультацию и осмотр к лечащему врачу.

Наблюдение в дальнейшем

Даже после окончания лечения, пациент остается под наблюдением специалиста. Рекомендуется проходить обследование, включающее осмотр специалиста, лабораторные и инструментальные исследования каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение 4 лет, и в дальнейшем один раз в год.

При необходимости проводят исследование функции щитовидной железы. Регулярно проводят скрининг для исключения вторичных раковых заболеваний после лучевой терапии. Оценивают состояние сердечно-сосудистой и дыхательной системы для исключения отсроченных побочных эффектов от химиотерапии.

Читайте также: