Оксазолидиноны - линезолид. Хинолоны - фторхинолоны

Обновлено: 19.04.2024

Еще Парацельс назвал лекарства полезным ядом, подчеркнув, таким образом, обоюдоострый характер применения лекарственных препаратов. Эта неразделенность полезного и нежелательного в фармакотерапии существовала всегда, особенно остро тема обсуждается, когда дело касается лечения маленьких пациентов.

ЦНС И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Практически все микроорганизмы, вызывающие инфекцию или сепсис, особенно у новорожденных, могут стать причиной поражения центральной нервной системы. Алексей Евгеньевич Ермилин, ассистент кафедры клинической фармакологии РНИИМУ им. Н.И. Пирогова, рассказал об особенностях фармакотерапии нозокомиальных инфекций ЦНС.

Ведущую роль в этом играют у новорожденных стрептококки, энтеробактерии и листерии, а у детей старшего возраста — S. aureus, энтеробактерии, P. aeruginosa, A. baumannii, анаэробы (в основном при абсцессах).

К антибиотикам, используемым для лечения инфекций ЦНС, предъявляются определенные требования. Во–первых, они должны обладать высокой активностью invitro в отношении наиболее вероятных инфекций. Во–вторых, препараты должны обладать высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при воспалительных процессах ЦНС. В–третьих, поскольку препараты должны применяться в высоких дозировках, они должны обладать низкой токсичностью и хорошей переносимостью при системном применении.

А.Е. Ермилин уточнил, что далеко не все препараты подходят для лечения бактериальных инфекций ЦНС. Такие средства, как цефалоспорины 1–2-го поколения, макролиды, линкосамиды, нефторированные хинолоны и тетрациклины, даже при воспалении не обеспечивают терапевтических концентраций в ликворе и тканях мозга, а также не подходят по спектру активности.

Пенициллины и цефалоспорины создают терапевтические концентрации в ЦНС только при воспалительных процессах. По характеристикам проницаемости в ликвор больше всего подходят такие препараты (по МНН), как азтреонам (8–40%) и меропенем (70%). Аминогликозиды в целом плохо проникают через ГЭБ. Исключение составляет амикацин (10–50%), но он не всегда является препаратом выбора. При этом Ермилин подчеркнул важность дробного введения аминогликозидов для лучшей проницаемости и достижения необходимой концентрации.

Среди других препаратов упомянуты: ванкомицин с его достаточно вариабельной проницаемостью (7–68%), ципрофлоксацин (10–37%) и левофлоксацин (около 15%). Кроме того, хорошо проникают через ГЭБ рифампицин, линезолид, ко–тримоксазол, фосфомицин и метронидазол.

А.Е. Ермилин рассказал об основных принципах антибактериальной терапии инфекций ЦНС. Поскольку концентрация препарата в ликворе находится в прямой зависимости от его дозировки, антибиотики должны назначаться в максимальной разрешенной для данного возраста. Длительность терапии, как правило, превышает 14 дней. При абсцессах и вентрикулитах антибактериальная терапия проводится совместно с хирургическим лечением. При неэффективности стандартной терапии, при рецидивирующем течении процесса, например, при мультирезистентности микроорганизма или повторных нейрохирургичеких вмешательствах оправдано интравентрикулярное (интратекальное) введение антибиотика.

Эмпирическая антибактериальная терапия включает такие рекомендованные схемы, как применение пенициллина (ампициллин) совместно с аминогликозидом, где пенициллин используется в основном для новорожденных. В условиях резистентности энтеробактерий к гентамицину (в зарубежной практике > 10%, в отечественной — > 30%) применяется амикацин, а при наличии продуцентов БЛРС (> 10%) возможно применение монотерапии карбапенемом (меропенем). При высоком риске MRSA используется цефотаксим (цефтриаксон) в сочетании с ванкомицином.

При инфекциях, вызванных Гр. "–" патогенами, применяется терапия цефалоспоринами 3-го поколения или меропенем совместно с аминогликозидами. В условиях синегнойной инфекции используются более сильные препараты — цефтазидим или цефипим + аминогликозид (гентамицин, тобрамицин).

В отдельных случаях возможно применение фторхинолонов, а также интравентрикулярное введение полимиксина и аминогликозидов.

При Гр. "+" инфекциях возможно применение цефотаксима в сочетании с ванкомицином, а при резистентности бактерий — еще и рифампицина. В качестве альтернативной подходит фармакотерапия ко–тримоксазолом или линезолидом. В некоторых случаях, например, при шунт-инфекциях, подходит интравентрикулярное введение ванкомицина.

Если инфекции вызваны анаэробными бактериями, эффективно применение бактероидов и клостридий, монотерапии метропенемом, а при абсцессах — добавление в схему лечения метронидазола.

Продолжительность лечения зависит от вида возбудителя, локализации инфекции и клинического протекания болезни и обычно составляет 2–3 недели. При Гр. "–" инфекциях и стафилококках S. aureus минимальное лечение продолжается 3 недели или на протяжении 2 недель после получения первой асептической спинномозговой жидкости. При абсцессах, в зависимости от хирургической тактики, времени может потребоваться больше — от 4 до 6 недель.

Говоря о фармакотерапии инфекций ЦНС, А.Е. Ермилин напомнил о безопасности лечения. По его словам, это одна из причин, по которой многие препараты не используются. В частности, из–за своей нейротоксичности необходимо осторожно использовать карбапенемы, аминогликозиды, полимиксины, метронидазол, фторхинолоны, линезолид. Поскольку речь идет о длительном использовании антибиотиков, необходимо помнить о нефротоксичности аминогликозидов, ванкомицина и полимиксинов (особенно в сочетании с диуретиками, НПВП, глюкокортикостероидами и амфотерицином В). Рифампицин и метронидазол обладают гепатотоксичностью, а линезолид, метронидазол и ко-тримоксазол — гематотоксичностью.

В заключение А.Е. Ермилин акцентировал внимание на особенностях терапии инфекций, вызванных мульти- и панрезистентными возбудителями. Она заключается в том, что в этих случаях методов стандартной терапии не хватает и применяется комбинированная фармакотерапия с сочетанием двух или трех антибиотиков.

РИСКИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ

Тему безопасности и рисков фармакотерапии у детей поднял врач-фармаколог отделения клинической фармакологии РДКБ, д.м.н. Сергей Сергеевич Постников. Он напомнил, что еще Парацельс назвал лекарства полезным ядом, подчеркнув, таким образом, обоюдоострый характер применения лекарственных препаратов. Эта неразделенность полезного и нежелательного в фармакотерапии существовала всегда.

В 1967 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию, положившую начало организации международной системы мониторинга побочных эффектов лекарственных средств. В 1972 г. ВОЗ было дано определение термина "нежелательные побочные реакции" (НПР) как любой непреднамеренной и вредной для организма человека реакции, возникающей в ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или изменения физиологических функций.

Однако, по словам С.С. Постникова, еще в 1901 г. русский и советский врач Ефим Аронович Аркин предложил называть стойкие изменения в результате лекарственного воздействия "лекарственной болезнью". Действительно, под словом "реакция" обычно понимается нечто скоропроходящее, временное или легко поправимое. Однако, когда эти изменения приобретают необратимый характер, правильнее называть это не НПР, а лекарственной болезнью.

В России была проведена лишь одна диссертационная работа, посвященная НПР в амбулаторной практике, которая показала, что частота НПР составляет примерно 6,2%. В стационарах эти показатели гораздо выше — от 10 до 20%, причем 0,3–3% летальных исходов в стационарах вызваны именно нежелательными побочными реакциями.

Фармакоэкономические аспекты побочного действия лекарств изучались в США, где стоимость осложнений лекарственной терапии оценили примерно в 177 млрд долл. ежегодно, а затраты, связанные с НПР, составляют 5,5–17% от бюджета здравоохранения страны. Кроме того, с НПР связаны и нематериальные потери — медицинские (неудачи в лечении), социальные (инвалидизация) и моральные (гибель пациента). К сожалению, в России подобных исследований не проводилось.

Наиболее часто НПР в педиатрии возникают в результате ятрогении (врачебных ошибок), неправильных действий родителей, прямого токсического эффекта лекарств и физиологических особенностей пациентов. Большинство нежелательных побочных реакций у детей связано с нейротоксичностью, гепатотоксичностью и кардиотоксичностью лекарственных препаратов.

По мнению С.С. Постникова, предотвратить НПР во многих случаях позволяет ясность представления о больном, его заболевании и текущем состоянии, а также о том, что существует такое понятие, как "лекарственная патология". В связи с этим необходимо всячески повышать роль клинических фармакологов, убежден проф. Постников, поскольку это отдельная дисциплина, и врачам узких специальностей зачастую просто не хватает квалификации и знаний в этой области, чтобы правильно выбрать лекарственный препарат или назначить безопасную комбинированную фармакотерапию.

По материалам мероприятия в рамках 2–й Московской городской конференции "Лекарство и Дети"

Оксазолидиноны - линезолид. Хинолоны - фторхинолоны

Оксазолидиноны - линезолид. Хинолоны - фторхинолоны

Оксазолидиноны представляют собой самый новый класс синтетических антибиотиков. Первый из них, линезолид, был разрешен для применения в США в 2000 г. Препарат действует, связываясь с рибосомной РНК 23S субъединицы 50S, тем самым предотвращая образование инициирующего комплекса 70S, необходимого для синтеза белка. Эта ингибиция синтеза бактериальных белков происходит на очень ранней стадии, предшествуя взаимодействию транспортной РНК и рибосомы 30S с инициирующим кодоном. В настоящее время для перорального или в/в применения доступен только линезолид. Благодаря уникальному механизму его действия перекрестная резистентность с антибиотиками других классов не развивается.

Линезолид активен против большинства важных аэробных грамположительных кокков, включая стафилококки (в том числе резистентные к метициллину), стрептококки (среди них резистентные к пенициллину пневмококки) и энтерококки — Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, в том числе резистентные к ванкомицину. Линезолид обладает бактериостатическим действием на стафилококки и энтерококки, однако оказывает бактерицидный эффект на большинство стрептококков. Спектр его активности включает большинство аэробных грамположительных кокков, тогда как кишечные грамотрицательные бактерии и виды Pseudomonas в него не входят.

Учитывая высокую стоимость и эффективность линезолида, его лучше всего использовать для лечения инфекций, вызываемых чувствительными к нему грамположительными кокками, которые не поддаются терапии другими препаратами. Главная область применения — лечение инфекций, возбудителями которых являются резистентные к ванкомицину энтерококки, а также резистентные к метициллину стафилококки (вместо ванкомицина).

Наиболее частыми побочными эффектами линезолида являются тошнота, рвота и головная боль. Может возникнуть обратимая супрессия костного мозга, в связи с чем при длительном лечении следует осуществлять мониторинг уровня антибиотика в крови. Линезолид — обратимый ингибитор фермента моноаминоксидазы (МАО), поэтому следует соблюдать меры предосторожности, предусмотренные для лекарств этого класса. Линезолид легко и полностью всасывается после перорального приема (полная биодоступность), и для него характерен длительный Т1/2 в сыворотке (5,5 час). Обычная доза составляет 600 мг каждые 12 час независимо от пути введения (в/в или п/о). Клиренс осуществляется как печеночными, так и некоторыми почечными механизмами.

линезолид

Хинолоны - фторхинолоны

Хинолоны — это синтетические антибиотики, основу химической структуры которых составляет ядро, состоящее из двух соединенных вместе 6-членных колец. Первым антибиотиком этого класса была налидиксиновая кислота. Она получила лишь ограниченное клиническое применение вследствие относительной неактивности и быстрого появления резистентности. С момента введения в практику в 1990-х гг. ципрофлоксацина был получен ряд хинолоновых аналогов, отличающихся друг от друга по антибактериальной активности и фармакокинетике. Добавление атома фтора в позицию 6 хинолонового ядра заметно повысило активность против грамотрицательных бактерий и ознаменовало появление нового поколения хинолоновых антибиотиков, известных как фторхинолоны.

Фторхинолоны в различной степени (в зависимости от бактерий) ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Хинолоны ингибируют бактериальную ДНК-гиразу — фермент, который ответствен за суперспирализацию и лигирование одноцепочечного разрыва бактериальной ДНК. Приобретенная резистентность может возникнуть в результате снижения проницаемости бактерий или изменения структуры ДНК-гиразы.

К первому поколению фторхинолонов относятся ципрофлоксацин, офлоксацин и норфлоксацин. Они активны против грамотрицательных и немногих грамположительных бактерий. Полученный позднее фторхинолон левофлоксацин обладает более высокой активностью в отношении грамположительных и атипичных бактерий. Из всех принимаемых перорально антибиотиков пациенты переносят фторхинолоны лучше всего, однако они дороже других антибиотиков.

Хинолины действуют преимущественно бактерицидно (зависимый от концентрации киллинг). Фторхинолоны высоко активны против аэробных грамотрицательных бактерий, включая Enterobacteriасеае, виды Haemophilus, Moraxella catarrhalis и — в случае ципрофлоксацина — P. aeruginosa. Хинолины активны против некоторых микобактерий, включая большинство штаммов Mycobacterium tuberculosis. Более «старые» фторхинолоны, такие как норфлоксацин и ципрофлоксацин, имеют меньшую активность против стрептококков и стафилококков и неактивны против анаэробов. Некоторые из более новых фторхинолонов (например, левофлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлоксацин) называют респираторными фторхинолонами вследствие их повышенной активности против Streptococcus pneumoniae, включая резистентные к пенициллину штаммы. Гатифлоксацин и моксифлоксацин активны также против анаэробных бактерий.

Фторхинолоны

Фторхинолоны (см. таблицу Фторхинолоны [Fluoroquinolones] Фторхинолоны ) проявляют зависимую от концентрации бактерицидную активность Соотношение времени к теоретической концентрации одной дозы антибиотика , подавляя активность ДНК-гиразы и топоизомеразы, т.е. ферментов, необходимых для репликации бактериальной ДНК.

Фторхинолоны делятся на 2 группы, на основании антибактериального спектра и фармакокинетики:

Группа более старых препаратов: ципрофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин

Группа более новых препаратов: делафлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин

Многие новые фторхинолоны были изъяты из обращения с рынка США из-за токсичности; они включают в себя тровафлоксацин (из-за выраженного токсического действия на печень), гатифлоксацин (из-за гипогликемии и гипергликемии), грепафлоксацин (из-за токсического действия на сердце), темафлоксацин (из-за острой почечной недостаточности, гепатотоксичности, гемолитической анемии, коагулопатии и гипогликемии), ломефлоксацин, спарфлоксацин и эноксацин.

Фармакокинетика

Пероральная абсорбция уменьшается при параллельном назначении поливалентных катионов (алюминия, магния, кальция, цинка и препаратов железа). После перорального и парентерального назначения фторхинолоны быстро проникают в большинство внеклеточных и внутриклеточных жидкостей и концентрируются в простате, легких и желчи.

Фторхинолоны метаболизируются в печени и выделяются с мочой, достигая высоких уровней. Моксифлоксацин выводится в основном с желчью.

Показания к применению фторхинолонов

Фторхинолоны являются активными против следующих микроорганизмов:

Chlamydophila spp

Некоторые атипичные микобактерии

Некоторые метициллин-восприимчивые стафилококки Стафилококковые инфекции Стафилококки – грамположительные аэробные микроорганизмы. Staphylococcus aureus наиболее патогенный; как правило, он вызывает инфекции кожи, может вызывать пневмонию, эндокардит и остеомиелит. Прочитайте дополнительные сведения

Внутрибольничные метициллин-резистентные стафилококки (МРЗС) обычно являются резистентными. У более старых препаратов фторхинолонов плохая активность против стрептококков и анаэробов. Более новые фторхинолоны обладают надежной активностью против стрептококков Стрептококковые инфекции Стрептококки – грамположительные аэробные организмы, вызывающие множество заболеваний, включая фарингит, пневмонию, инфекции ран и кожи, сепсис и эндокардит. Симптомы изменяются в зависимости. Прочитайте дополнительные сведения Streptococcus pneumoniae с пониженной чувствительностью к пенициллину) и некоторых анаэробов Обзор анаэробных бактерий (Overview of Anaerobic Bacteria) Данные бактерии могут быть классифицированы по их потребности в кислороде: Факультативные анаэробы: аэробный или анаэробный рост при наличии или отсутствии кислорода Микроаэрофильные анаэробы. Прочитайте дополнительные сведения ; моксифлоксацин, в частности, активен в отношении большинства клинически значимых облигатных анаэробов.

Делафлоксацин, наиболее недавно разрешённый к медицинскому применению фторхинолон, является фторхинолоном наиболее широкого спектра действия с активностью против

Грамположительные бактерии, включая МРЗС, а также патогенные микроорганизмы дыхательных путей.

Поскольку использование фторхинолонов увеличилось, происходит развитие резистентности к более старым фторхинолонам, особенно среди энтеробактерий, P. aeruginosa, S. pneumoniae и Neisseria spp. Тем не менее фторхинолоны имеют много клинических применений (см. таблицу Некоторые аспекты клинического применения фторхинолонов [Some Clinical Uses of Fluoroquinolones] Некоторые аспекты клинического применения фторхинолонов ).

Фторхинолоны больше не рекомендуются для лечения гонореи из-за повсеместного увеличения резистентности.

Противопоказания к назначению фторхинолонов

Предыдущая аллергическая реакция на препараты

Определенные нарушения, которые предрасполагают к аритмиям (например, увеличение интервала QT, нескорректированная гипокалиемия или гипомагниемия, существенная брадикардия)

Использование препаратов, которые, как известно, продлевают интервал QT или вызывают брадикардию (например, метоклопрамид, цизаприд, эритромицин, кларитромицин, препараты от аритмии классов Ia и III, трициклические антидепрессанты)

Делафлоксацин, по-видимому, не вызывает значительного удлинения QT интервала.

Фторхинолоны, как традиционно полагали, противопоказаны детям, потому что они могут вызывать поражения хряща при активных зонах роста. Тем не менее, некоторые эксперты, которые оспаривают эту точку зрения из-за слабых доказательств, рекомендовали назначать фторхинолоны в качестве 2-й линии антибиотикотерапии и ограничить их использование до нескольких конкретных ситуаций, в том числе при инфекции P. aeruginosa у больных муковисцидозом, для профилактики и лечения бактериальных инфекций у пациентов с иммунодефицитом, при угрожающих жизни полирезистентных бактериальных инфекциях у новорожденных и грудных детей и инфекций желудочно-кишечного тракта, вызванных Salmonella или Shigella.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Исследования фторхинолонов на животных в репродуктивном периоде показывают некоторые риски. Репродуктивные риски у людей изучены недостаточно. Фторхинолоны следует использовать при беременности, только в том случае, если клиническая польза превышает риск, а более безопасная альтернатива недоступна.

Фторхинолоны проникают в грудное молоко. Использование во время кормления грудью не рекомендуется.

Побочные эффекты от применения фторхинолонов

Тяжелые побочные эффекты фторхинолонов встречаются не часто; главные проблемы включают следующее:

Отрицательные воздействия на верхнюю часть желудочно-кишечного тракта встречаются приблизительно у 5% пациентов из-за прямого раздражения желудочно-кишечного тракта и поражения центральной нервной системы (ЦНС).

Отрицательные воздействия на ЦНС (например, легкая головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, изменение настроения) встречаются в < 5%. Нестероидные противовоспалительные средства могут увеличить стимулирующие эффекты фторхинолонов на ЦНС. Приступы судорог редки, но фторхинолоны не должны назначаться пациентам с нарушениями ЦНС.

Вскоре после приёма препарата возможно развитие периферической нейропатии, которая может принять перманентный характер. При возникновении симптомов (например, боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, изменения в ощущениях) использование фторхинолонов следует прекратить, чтобы предупредить необратимые повреждения.

Тендинопатия, включая разрыв ахиллова сухожилия, может произойти даже после краткосрочного применения фторхинолонов.

Продление интервала QT может проявляться, что потенциально приводит к желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти.

Диарея, лейкопения, анемия и фоточувствительность нехарактерны. Сыпь нехарактерна, если только не используется гемифлоксацин в течение > 1 недели, с большей вероятностью появляется у женщин < 40. Нефротоксичность проявляется редко.

Рекомендации по дозированию фторхинолонов

Сокращение дозы, за исключением моксифлоксацина, требуется для пациентов с почечной недостаточностью. Фторхинолоны предыдущих поколений обычно назначают 2 раза в день; более новых поколений – 1 раз в день, ципрофлоксацин с формой пролонгированного действия назначают 1 раз в день.

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

• Первый представитель оксазолидинонов - нового класса синтетических антибактериальных препаратов. Обладает преимущественно бактериостатическим эффектом и узким спектром активности.

• Главное клиническое значение линезолида заключается в действии на грамположительные кокки, устойчивые ко многим другим антибиотикам, в том числе на MRSA, пенициллинорезистентные пневмококки и ванкомицинорезистентные энтерококки.

• Наличие внутривенной и пероральной лекарственных форм позволяет использовать линезолид для ступенчатой терапии.

• Грам(+) кокки:стафилококки - S.aureus (включая MRSA), коагулазонегативные стафилококки;

стрептококки, в том числе S.pyogenes и S.pneumoniae (включая пенициллинорезистентные штаммы);

энтерококки - E.faecalis, E.faecium (включая ванкомицинорезистентные штаммы).Анаэробы:спорообразующие - клостридии (кроме

неспорообразующие - пептострептококки, превотеллы, некоторые штаммы B.fragilis

• Грамотрицательная флора устойчива.

• Препарат переносится хорошо

ХЛОРАМФЕНИКОЛ

• Имеет широкий спектр активности. На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору бактериостатически.

• Применяется ограниченно из-за тяжелых нежелательных реакций и вторичной резистентности многих возбудителей.

Грам(+) кокки:стрептококки, включая S.pneumoniae (пенициллинорезистентные пневмококки, как правило, устойчивы); стафилококки (однако многие штаммы устойчивы); энтерококки.

Грам(-) кокки:менингококки, гонококки, М.catarrhalis .

Грам(-) палочки: H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы), кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, бруцеллы, иерсинии. Следует учитывать, что в России 50-90% шигелл и более 10% сальмонелл устойчивы.

Анаэробы:клостридии, анаэробные кокки, бактероиды (включая полирезистентные B.fragilis ).

• Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет 70-80% и не зависит от пищи. Хорошо распределяется в организме: проникает через ГЭБ, ГОБ, создает высокие концентрации в ткани мозга, бронхиальном секрете, желчи. Метаболизируется в печени. Выделяется через почки преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности дозу можно не снижать. Т1/2 у взрослых - 1,5-3,5 ч, у детей - 3-6,5 ч.

а) обратимая - ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, зависящие от суточной и курсовой дозы; б) необратимая - апластическая анемия с почти 100% летальным исходом, которая встречается

редко (1 случай на 10-40 тыс пациентов), может развиваться через 6-8 недель после отмены препарата, после однократного и даже местного приёма.

• «Серый» синдром: у новорожденных вследствие незрелости ферментных систем печени, метаболизирующих хлорамфеникол, препарат кумулируется и оказывает кардиотоксическое действие, что ведет к развитию коллапса, сердечной недостаточности. При этом кожные покровы приобретают серый оттенок.

• Нейротоксичность: поражение зрительного нерва, периферические полинейропатии.

• Диспептические и диспепсические явления.

Учитывая высокую частоту и опасность нежелательных реакций, хлорамфеникол рассматривается как резервный антибиотик .

РИФАМПИЦИН

• Полусинтетический бактерицидный антибиотик, обладающий широким спектром активности.

• Микобактерии: M.tuberculoisis, M.leprae , "атипичные" микобактерии ( M.avium, M.kansasii, M.marinum и др.).

• Грам(+) кокки:стрептококки, включая многие пенициллинорезистентные пневмококки;

стафилококки, включая PRSA и многие MRSA. Энтерококки устойчивы.

• Грам(-) кокки:гонококки, менингококки.Грам(-) палочки: Н.influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину и хлорамфениколу), легионеллы, F.tularensis .

• Бактерии кишечной группы ( E.coli , сальмонеллы и др.) малочувствительны.

• гепатотоксичность (вплоть до развития гепатита);

• гематотоксичность: тромбоцитопения, гемолитическая анемия;

• гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия). Чаще развивается при возобновлении приёма препарата после перерыва в лечении.

• Основное - туберкулёз, при котором рифампицин применяется обязательно в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулёзными препаратами.

• Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ- инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином, кларитромицином и др.).

Лекарственная устойчивость

• Лекарственная устойчивость микроорганизмов — способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность, включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами.

• Различают лекарственную устойчивость, природно присущую микроорганизмам и возникшую в результате мутаций или приобретения чужеродных генов.

Лекарственная устойчивость

• Лекарственная устойчивость микроорганизмов нередко носит индуцибельный характер, т.е. экспрессия генов устойчивости происходит лишь после контакта клетки с антимикробным агентом.

Примером этого являются частые случаи образования инактивирующего фермента после контакта культуры бактерий с бета-лактамным антибиотиком.

Лекарственная устойчивость

Лекарственная устойчивость микроорганизмов обусловлена следующими основными механизмами:

• ферментативной инактивацией антимикробного агента,

• ослаблением его проникновения внутрь клетки возбудителя,

• изменением конформации внутриклеточной мишени для антимикробного агента, что препятствует его взаимодействию с мишенью,

• образованием повышенного количества молекул мишени, на которую действует данный антимикробный агент.

Лекарственная устойчивость

В качестве инактивирующих ферментов

известны представители гидролаз :

бета-лактамазы, катализирующие расщепление

бета-лактамного кольца у пенициллинов,

цефалоспоринов и других бета-лактамов

(монобактамов, карбапенемов и т.д.),

эстеразы, воздействующие на эритромицин и

некоторые другие антибиотики близкой к нему

Другая группа инактивирующих ферментов —

трансферазы . К ним принадлежат левомицетин-

(хлорамфеникол-)-ацетилтрансферазы, аминогликозидацетил, фосфо- или аденилилтрансферазы и фосфотрансферазы, воздействующие на эритромицин

Определение бета-лактамазной

• Среда с пенициллином и индикатором фенолрот после инкубирования с чистой культурой бактерий. Желтый цвет –положительный результат, красный - отрицательный

Ингибиторы бета- лактамаз

• Ингибиторы бета-лактамаз представляют собой бета-

лактамные структуры, которые необратимо связываются с ферментами, сами при этом разрушаясь, вследствие чего они

получили название суицидных ингибиторов. В настоящее

время клиническое значение имеют три таких ингибитора: клавулановая кислота (клавуланат) и два производных

пенициллановой кислоты — сульбактам и тазобактам.

• Они входят в состав комбинированных препаратов,

содержащих пенициллиновый антибиотик (ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарциллин) и один из

ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название

ингибиторозащищенных пенициллинов (АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ (КО-АМОКСИКЛАВ)=Аугментин,

Амоксиклав; АМПИЦИЛЛИН/СУЛЬБАКТАМ=Уназин, Сулациллин;

ТИКАРЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ=Тиментин; ПИПЕРАЦИЛЛИН/ТАЗОБАКТАМ= Тазоцин

• Применяется также комбинация цефалоспорина III поколения

цефоперазона с сульбактамом (сульперазон).

Примеры комбинированных препарато

АМОКСИЦИЛЛИН (AMOXICILLIN); КЛАВУЛАНОВАЯ КИСЛОТА

Сультамициллин:двойной эфир ампициллина (полусинтетического пенициллина) и сульбактама (ингибитора бета-лактамаз). Действует бактерицидно.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Хинолоны/фторхинолоны

Выделяют 4 поколения хинолонов: нефторированные (I поколение) и фторированные (фторхинолоны) (II–IV поколения).

I поколение: налидиксовая кислота, пипемидовая кислота.

II поколение: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин.

III поколение: левофлоксацин, спарфлоксацин.

IV поколение: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин.

Хинолоны I поколения активны преимущественно в отношении грамотрицательной флоры, применение налидиксовой кислоты ограничивается неосложненными инфекциями мочевыводящих путей (нижних отделов) и кишечными инфекциями (особенно шигеллез у детей).

Ципрофлоксацин действует на грамотрицательные и некоторые грамположительные микроорганизмы. Важное значение имеет активность в отношении в частности кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, кампилобактера, нейссерии, Р. aeruginosa. Среди грамположительной флоры наиболее чувствительны стафилококки (кроме MRSA). Активен в отношении легионелл и М. tuberculosis, умеренно активен в отношении пневмококков, энтерококков, хламидий. При лечении хламидийных инфекций наблюдают высокий уровень неудач, поэтому использовать рекомендуют только офлоксацин. Большинство анаэробов резистентно. Хорошо распределяется в организме, создает высокие внутриклеточные концентрации, выделяется преимущественно с мочой, Т1/2 — 3–4 ч. Применяют для лечения тяжелых системных инфекций (включая нозокомиальные), гонореи и туберкулеза (резервный препарат). Офлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности в отношении синегнойной палочки, но более активен в отношении пневмококков и хламидий. Обладает почти 100% биодоступностью при пероральном приеме. Пефлоксацин несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину по антибактериальной активности. Показания к применению: как у ципрофлоксацина (кроме туберкулеза), можно использовать при менингите. Норфлоксацин превосходит по активности налидиксовую кислоту, но уступает ципрофлоксацину. Применение ограничено инфекциями мочевыводящих путей (нижние отделы) и кишечными инфекциями. Ломефлоксацин имеет длительный Т1/2 (95–100 ч), не взаимодействует с метилксантинами и непрямыми антикоагулянтами, относительно часто вызывает фотосенсибилизацию. Применяют в комплексной терапии лекарственно-резистентного туберкулеза.

Левофлоксацин («респираторный» хинолон), моксифлоксацин и гатифлоксацин превосходят хинолоны II поколения по активности в отношении пневмококка (в т.ч. пенициллинорезистентные штаммы) и внутриклеточных патогенов (микоплазмы, хламидии). Спарфлоксацин по антимикробной активности сходен с левофлоксацином, однако ввиду неблагоприятного профиля безопасности в большинстве развитых стран не применяется. Моксифлоксацин активен в отношении неспорообразующих анаэробов, в т.ч. B. fragilis, уступает ципрофлоксацину по активности в отношении синегнойной палочки. Не обладает фототоксичностью, меньше других хинолонов влияет на длительность интервала QT. Гемифлоксацин близок к моксифлоксацину, но выраженнее действует на грамотрицательную флору и является самым активным среди фторхинолонов в отношении пневмококков.

Противопоказания к применению всех хинолонов — гиперчувствительность и беременность. Нефторированные хинолоны также противопоказаны при тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, тяжелом церебральном атеросклерозе; фторхинолоны — при кормлении грудью, детям до 18 лет (кроме угрожающих жизни инфекций при отсутствии альтернативы).

Нежелательные реакции. Анорексия, тошнота, рвота, расстройства вкуса; редко — диарея, головная боль, головокружение, нарушения сна; очень редко — судороги.

Удлинение интервала QT на ЭКГ (риск развития аритмии); сыпь, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, фотосенсибилизация, тендинит (риск разрыва ахиллова сухожилия); полинейропатия.

Предостережения. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; эпилепсия; миастения; заболевания, сопровождающиеся удлинением интервала QT; одновременный прием ЛС, потенциально замедляющих сердечную проводимость (в частности антиаритмических средств классов IА, II и III, трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств); прием глюкокортикоидов (риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых); чрезмерная инсоляция. При длительности лечения >2 нед необходимо контролировать анализы крови, функции почек и печени. При появлении болей в сухожилиях следует прекратить прием и обеспечить покой пораженному суставу до исчезновения симптомов. В/в вводить только капельно.

Пациентам с острым бактериальным синуситом, обострением хронического бронхита и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей фторхинолоны должны назначаться только при отсутствии альтернативных вариантов лечения, учитывая риск возникновения серьезных долговременных нежелательных побочных реакций при их применении.

Читайте также: