Парасимпатолитики - холиноблокаторы и их эффекты

Обновлено: 24.04.2024

Презентация на тему: " М-ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. Действие ацетилхолина на различные органы. 1. Глаз. Внутриглазная жидкость продуцируется цилиарным телом и через." — Транскрипт:

1 М-ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

2 Действие ацетилхолина на различные органы. 1. Глаз. Внутриглазная жидкость продуцируется цилиарным телом и через зрачок дренируется в шлемов канал. М 3 сокращение m. sphincter pupillae миоз (сужение зрачка) радужка истончается внутриглазная жидкость легче оттекает в шлемов канал снижается внутриглазное давление. Также :спазм аккомодации, напряжение цилиарной мышцы 2. Бронхи: бронхоспазм + повышение секреции. 3. ЖКТ: повышение тонуса и перистальтики. 4. Мочевой пузырь: повышение тонуса. 5 эндотелий сосудов. релаксация миоцита 6. клетки экзокринных желез. повышение активности экзоцитоза 7. ССС – АХ вызывает: - расширение сосудов; Снижение ЧСС; Замедление проведения; С Снижение силы серд сокращений

3 Известны два основных механизма трансмембранной передачи сигнала, опосредованных активацией М- холинорецепторов. Эффекторным ферментом у М 1 - и М 3,5 -подтипов является фосфолипаза С, и при их активации в клетках повышается концентрация Са +. М 2,4 - холинорецепторы сопряжены с аденилатциклазой, и при их активации в клетках снижается уровень цАМФ, увеличивается проводимость мембран для К + и снижается проводимость для Са ++.

5 М-холиномиметики делят на 2 группы: -эфиры холина (ацетилхолин, пилокарпин, карбахол, бетанехол) слабо всасываются имеют различную чувствительность к действию ацетилхолинэстеразы (АЦХЭ) имеют разную продолжительность действия -алкалоиды (мускарин) хорошо всасываются содержится в ядовитых грибах (Amanita muscaria

6 1).Ацетилхолин: хорошо подвергается расщеплению с помощью АЦХЭ внутривенное введение длится 5-20 секунд используется для местного воздействия на глаз в офтальмологии 2).Пилокарпин (третичный): действует на гладкую мускулатуру глаза, суживая зрачок (миоз) используется для лечения глаукомы, увеличивает отток глазной жидкости сокращает цилиарную мышцу

7 3).Карбахол (незамещенный карбамаиловый эфир холина): дей и на Н-ХР в вегетативных ганглиях. используется главным образом в офтальмологии при хирургическом лечении катаракты (вызывает быстрый миоз) понижает внутриглазное давление при резистентности к пилокарпину и физостигмину используется для лечения глаукомы 4).Бетанехол (незамещенный карбамаиловый эфир холина): преимущ М-ХМ, некот избирательность в отношении ЖКТ и мочевого пузыря. действует длительное время, т.к. не подвергается действию АЦХЭ Оба карбамаиловых эфира холина не гидролизуются АХЭ и БХЭ. Большой период полужизни – проникновение в ткани с малым кровоснабжением. 5) Ацеклидин (глаукстат, глаунорм) – синтетический М- холиномиметик прямого действия. Легко всасывается при разных путях введения.

8 М-холинолитики (парасимпатолитики) 3 группы: 1. природные – атропин, скополамин; 2. полусинтетические пр-е этих алкалоидов – гоматропин, тропикамид (короткого дей), ипратория бромид и тиотропия бромид – четвертичные – ингаляционо при БА.; 3. синтетические – пирензепин ( язв.болезнь ), толтеродин (недержание мочи)

9 М- и Н- ХБ М-ХБ Циклодо л А неизбирательного действия (блокируют м 1,м 2 и м 3 – рецепторы): Атропин Скополамин Платифиллин Тропикамид Ипратропий Б избирательного действия М 1 -хб пирензепин М 2 -хб метоктрамин М 3 -хб дарифенацин М 1 и м 3 –хб тиотропий

10 Вещества неизбирательного действия, блокируя м 1, м 2 и м 3 -рецепторы вызывают: · Мидриаз – за счет расслабления круговой мышцы радужной оболочки (м 3 ). В результате уменьшается угол передней камеры глаза и ухудшается отток внутриглазной жидкости в Шлеммов канал, и внутриглазное давление повышается. Вещества с м-холиноблокирующими свойствами противопоказаны при глаукоме! · Паралич аккомодации – в результате расслабления ресничной мышцы (м 3 ), что приводит к натяжению Цинновой связки, вследствие чего хрусталик уплощается, и глаз устанавливается на дальнюю точку ясного видения. · Снижение секреции экзокринных желез (м 3 ) · Повышение частоты сердечных сокращений (м 2 ) · Облегчение атриовентрикулярной проводимости (м 2 ) · Снижение тонуса гладких мышц бронхов (м 3 ) · Снижение тонуса и моторики гладких мышц желудочно-кишечного тракта (м 3 ) Снижение тонуса гладких мышц мочевого пузыря.

11 Различная чувствительность органов к атропину в большей степени определяется тем, какую роль играют в регуляции органов парасимпатические, интрамуральные нейроны и местные рефлексы. Тканевая чувствительность к действию мускариновых блокаторов различна: высокая - слюнные и потовые железы, гладкая мускулатура бронхов средняя - гладкая мускулатура, сердце низкая - париетальные клетки желудка (секреция HCl)

12 Применение АТРОПИНА 1).Отравление ингибиторами АЦХЭ - атропин в/в вначале 2-4 мг, затем по 2 мг каждые 5-10 минут до исчезновения мускариновых симптомов. 2).Отравления мускарином (грибами) - атропин в/в или в/м по 1-2 мг каждый час до ослабления респираторных эффектов. 3).Отравление ФОС (пестицидами) - атропин в/м или в/в по 1-2 мг каждые минут до устранения цианоза. Продолжать введение до улучшения состояния 2 дня и более. 4).как антиаритмическое средство - атропин в/в по 0,4-1 мг каждые 2 часа по мере необходимости до максимальной дозы 2 мг. 5)Болезнь Паркинсона.

13 Клиническое применение. Периферические М-холиноблокаторы широко используются в офтальмологии с диагностической и лечебной целью (для разрыва спаек между радужкой и хрусталиком иногда применяют чередование алкалоидов белладонны с препаратами суживающими зрачок) (циклопентолат). Резорбтивное действие этих препаратов используется для снятия спазмов гладкой мускулатуры, для снижении секреции железистого аппарата. М-холиноблокаторы эффективны как бронхолитики (ипратопий). Атропин нашел широкое применение в анестезиологии. Его вводят перед операциями для снижения гиперсекреции бронхиальных желез, предупреждения рефлекторной остановки сердца и возникновения рвоты. Атропин используют как антидот при отравлении антихолинэстеразными средствами. Для снижения секреции желудка при лечении гиперацидного гастрита или язв используют пирензепин, избирательный антагонист М 1 -холинорецепторов желудка. В виде таблеток Аэрон (содержат скополамина камфорнокислого 0,1 мг и гиосциамина камфарнокислого 0,4 мг) применяют для профилактики морской и воздушной болезни.

14 Сим Симптомы интоксикации атропином: атония кишечника и мочевого пузыря сухость кожи и слизистых (изменение голоса, ощущение «песка» в глазах (уменьшение секреции слезной жидкости)) тахикардия расширение зрачков, фотофобия, паралич аккомодации повышение АД бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение · по повышение температуры тела (снижение секреции потовых желез) – особенно опасно для маленьких детей! · ппокраснение кожи

М-холиноблокаторы (парасимпатолитики)

К этой группе препаратов относятся алкалоиды растений семейства пасленовых (красавка, дурман, белена) — атропин, гиосцин (ско- поламин), платифиллин, созданные на основе атропина гоматропин и атропина метанитрат, а также синтетические соединения — ме- тоцин, ипратропиуМу циклопентолат, тропикамид, пирензепин.

Большинство м-холиноблокирующих средств, поскольку они содержат третичный атом азота, ионизированы при физиологических значениях pH, но они достаточно жирорастворимы для того, чтобы хорошо всасываться в ЖКТ или из конъюнктивального мешка и проникать через ГЭБ.

У некоторых синтетических соединений, например метоцина, катионная головка представлена четвертичным атомом азота, что определяет его преимущественно периферическое действие.

Все м-холиноблокаторы обладают приблизительно схожим спектром фармакологических свойств, которые можно рассмотреть на примере атропина. При введении атропина вначале наблюдается брадикардия, которая развивается вследствие его возбуждающего действия на центр /г.

vagus. Однако большие дозы атропина вызывают небольшую тахикардию (до 90 ударов в минуту) вследствие блокады м₂-холинорецепторов предсердия. Слабая выраженность эффекта обусловлена тем, что атропин блокирует лишь парасимпатическую систему, но не возбуждает симпатическую. Действие физических нагрузок на частоту сердечных сокращений на фоне атропина не изменяется. При введении атропина АД не меняется, так как большинство кровеносных сосудов не имеет холинергической иннервации.

Атропин ингибирует секрецию слюнных, слезных, бронхиальных и потовых желез, вызывая неприятное ощущение сухости во рту и сухость кожных покровов. В небольшой степени угнетает секрецию желудка. Угнетается и перистальтика ЖКТ, хотя для этого требуются несколько большие дозы препарата.

Угнетение перистальтики и секреции не бывает полным, так как эти функции контролируются не только холинергическими механизмами, но и другими регуляторами, например серотонином, гистамином, простагландинами. Более отчетливо эффект атропина проявляется при повышенной перистальтике либо при спазме кишечника (кишечной колике).

Атропин снижает тонус гладких мышц бронхов, желче- и мочевыводящих путей. Предотвращает бронхоконстрикцию при анестезии, но не снимает бронхоспазма, вызванного гистамином (например при астмоидном приступе).

Вследствие дилатации круговой мышцы радужной оболочки глаза наблюдаются расширение зрачка (мидриаз) и отсутствие зрачкового рефлекса на свет. Расслабление цилиарной мышцы приводит к параличу аккомодации (циклоплегии) и установлению глаза на дальнюю точку ясного видения. Внутриглазное давление может возрасти, что мало отражается на состоянии глаза у здорового человека, но может быть опасным для лиц, страдающих глаукомой.

Поскольку м-холиноблокаторы — третичные аммониевые соединения, они проникают через ГЭБ и оказывают центральное действие: угнетают подкорковые двигательные центры. Кроме того, обладают седативным и противорвотным действием. Однако у атропина в ЦНС выражены свойства частичного агониста м-холинорецепторов, что проявляется в возбуждении головного мозга. При действии токсических доз атропина, что возможно при случайном употреблении в пищу плодов красавки или белены, наблюдается картина острого психоза: психомоторное возбуждение, спутанность сознания, бред, галлюцинации. Нарушениям психики сопутствуют явления, обусловленные периферическим действием атропина (расширенные зрачки, сухость во рту, сухая горячая кожа).

Наблюдаемое при отравлении атропином психическое возбуждение блокируется нейролептиками (,хлорпромазином), а периферические токсические эффекты — антихолинэстеразными средствами (неостиг- мином).

Атропин и другие м-холиноблокаторы влияют на активность экс- трапирамидной системы, уменьшая тремор и ригидность у больных паркинсонизмом.

Гиосцин в отличие от атропина в малых дозах оказывает выраженный седативный эффект на ЦНС, однако в больших дозах его действие аналогично действию атропина.

Центральное м-холиноблокирующее действие сильно выражено у амизила, что позволяло ранее использовать это ЛС в клинической практике как транквилизатор. У метоцина центральные эффекты практически не выражены.

Препараты группы м-холиноблокаторов нашли широкое применение в лечебной практике. В кардиологии их используют для лечения синусовой брадикардии в постинфарктный период, в офтальмологической практике их применяют при исследовании глазного дна и лечении воспалительных заболеваний глаза.

В анестезиологии м-холиноблокаторы являются премедикамен- тозными средствами для предотвращения рефлекторного бронхоспазма, снижения бронхиальной секреции и, следовательно, риска развития послеоперационной пневмонии. Они предотвращают брадикардию, вызываемую некоторыми анестетиками и миорелаксан- тами, а также рефлекторную остановку сердца. Предпочтение в этом случае следует отдать гиосцину, вследствие его седативного действия наЦНС.

м-Холиноблокаторы используют в качестве спазмолитических средств при проведении эндоскопических исследований, ими часто пользуются как средствами скорой помощи при печеночных, кишечных и почечных коликах, их вводят в состав бронхолитических коктейлей, используют при лечении астмы.

Их применяют как антидоты при отравлении антихолинэстераз- ными средствами. Селективные м-холиноблокаторы могут быть использованы для снижения желудочной секреции при лечении язвенной болезни (теперь чаще используют блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы Ыа + /Н + -обмена).

м-Холиноблокаторы входят в состав таблеток от морской болезни.

Ниже приведены индивидуальные м-холиноблокаторы, которые применяют в клинике.

Атропин (Atropine). Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазм, желчнокаменная болезнь, спазмы кишечника и мочевыводящих путей, брадиаритмии, для предоперационной премедикации, отравление фосфоротравляющими средствами, при рентгенологических исследованиях ЖКТ, исследовании глазногодна, для создания функционального покоя при воспалительных заболеваниях и травмах глаза, бронхиальная астма, бронхит с гиперпродукцией слизи.

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide).

Спастические состояния ЖКТ, желчного и мочеполового тракта (почечная колика, желчная колика, холецистит, кишечная колика, пилороспазм, в том числе у новорожденных), спастическая дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (в составе комплексной терапии), альгодисменорея, эндоскопические и функциональные диагностические исследования органов пищеварения (для расслабления гладкой мускулатуры), роды (для ускорения раскрытия шейки матки).

Дицикловерин (Dicy clover ine). Колики (кишечная, печеночная и др.).

Ипратропия бромид (Ipratropium bromide). Хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, гиперпродукция мокроты, бронхообструкция на фоне простудных заболеваний.

Метоциния йодид (Metocinium iodide). Печеночная и почечная колики, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит; в анестезиологии для снижения секреции желез, предотвращения бронхоспазма и нарушений кровообращения при раздражении п. vagus; в акушерстве для профилактики выкидыша, преждевременных родов.

Оксибутинин (Oxybutynin). Нейрогенный мочевой пузырь, идиопатическая нестабильность мочевого пузыря (с учащением мочеиспусканий, недержанием мочи, позывами к мочеиспусканию, дизурией и другими симптомами); гиперрефлексия и дисфункция детрузора; ночной энурез и нейрогенные нарушения функции мочевого пузыря у детей старше 5 лет.

Пирензепин (Pirenzepine). Острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидный гастрит, язвенные поражения ЖКТ, в том числе медикаментозные.

Платифиллин (Platyphylline). Спазмы гладких мышц при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечной, печеночной и почечной коликах, бронхиальная астма, гипертоническая болезнь, стенокардия, спазмы сосудов головного мозга, болевой синдром при панкреатите, панкреатическая кома, дискинезия желчевыводящих путей, рефлюкс-эзофагит, брадиаритмии, отравления ацетоном, борной кислотой, крепкими кислотами, мышьяком, резерпином, понос (императивные позывы), в офтальмологической практике — для расширения зрачка в диагностических и лечебных целях.

Прифиния бромид (Prifinium bromide).

Тошнота и рвота при функциональных спазмах у младенцев и детей после кормления, при острых гастроэнтеритах, лихорадочных состояниях, внутричерепной гипертензии, после лучевой терапии, при непереносимости лекарственных средств, абдоминальный болевой синдром при функциональных нарушениях толстой кишки, сопровождающихся нарушением кишечной проходимости и вздутием живота, спазмы гладкой мускулатуры ЖКТ психогенной природы, симптоматическая терапия органических заболеваний ЖКТ.

Тиотропия бромид (Tiotropium bromide). Хроническая обструктивная болезнь легких (в том числе хронический бронхит и эмфизема легких).

Толтеродин (Tolterodine). Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами и/или недержанием мочи.

Тропикамид (Tropicamide). Диагностика в офтальмологии. Воспалительные процессы и спайки глаза.

Троспия хлорид (Trospium chloride). Поллакиурия, никтурия, недержание мочи негормональной и неорганической этиологии, спастические нейрогенные нарушения функции мочевого пузыря, в том числе гиперрефлексия детрузора при рассеянном склерозе.

Циклопентолат (Сус1орепЬо1Ме). Офтальмологическая диагностика (офтальмоскопия, рефрактометрия и др.), для создания ми- дриаза при воспалительных заболеваниях переднего отдела глаза (эписклерит, склерит, кератит, иридоциклит, увеит) и в ходе предоперационной подготовки при экстракции катаракты.

Парасимпатолитики - холиноблокаторы и их эффекты

Возбуждение парасимпатического отдела вызывает выброс ацетилхолина (АХ) в нейроэффекторных соединениях органов-мишеней. Основные эффекты изображены на рисунке ниже (голубые стрелки). Некоторые из этих эффектов используются в терапевтических целях (по аналогии с клиническим применением парасимпатомиметиков).

Вещества, антагонистически действующие на М-холинорецепторы, называют парасимпатолитиками или антагонистами мускариновых рецепторов (прототип — алкалоид атропин; эффекты отмечены красным на рисунке). Терапевтическое использование этих средств осложняется их низкой селективностью по отношению к органам.

Целенаправленное действие возможно при:
- местном применении;
- подборе препаратов, хорошо проникающих через мембрану;
- применении препаратов, обладающих селективностью к определенным подтипам рецепторов.

Парасимпатолитики используют для следующих целей:

1. Подавление железистой секреции:

Бронхиальная секреция. Премедикация атропином перед ингаляционным наркозом предупреждает возможную гиперсекрецию бронхиальной слизи,которая не может отойти с кашлем во время наркоза.

Желудочная секреция. Атропин обладает одинаково высокой тропностью ко всем подтипам М-холинорецепторов и, следовательно, не проявляет органоспецифичности. Пирензепин обладает аффинностью преимущественно к М₁-холинорецепторам и используется для угнетения выработки HCl в слизистой оболочке желудка. Однако требуемая доза вызывает слишком много атропиноподобных побочных эффектов. Кроме того, сейчас доступны более действенные фармакологические средства, снижающие секрецию HCI (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы).

2. Расслабление гладкой мускулатуры. Как правило, назначение парасимпатолитиков в виде ингаляций довольно эффективно при хронической обструктивной болезни легких. Ипратропия бромид характеризуется относительно коротким действием: в сутки, как правило, требуется 4 ингаляции аэрозоля. Новый препарат тиотропия бромид требуется вдыхать лишь 1 раз в сутки благодаря его «адгезивности». Он эффективен при хронической обструктивной болезни легких, однако для лечения бронхиальной астмы он не показан.

Спазмолитическое действие N-бутилскополамина при печеночной или почечной колике. Благодаря наличию четвертичного атома азота этот препарат не проникает в головной мозг и требует парентерального введения. Его спазмолитический эффект особенно выражен благодаря дополнительному ганглиоблокирующему и прямому миорелаксирующему действию.

Снижение тонуса сфинктера зрачка и расширение зрачков при местном применении гомотропина либо тропикамида (мидриатики) позволяют исследовать глазное дно. Для целей диагностики требуется лишь кратковременное расширение зрачка. Действие обоих этих препаратов по сравнению с атропином (длительность несколько дней) быстро прекращается.

Антагонисты мускариновых рецепторов, обладающие тропностью к М₃-холинорецепторам, можно применять при недержании мочи (спазм детрузора) и императивных позывах к мочеиспусканию. Толтеридин. дарифенацин. солифенацин уменьшают тонус детрузора, который опосредуется действием АХ. Благодаря тропности к М₃-холинорецепторам они дают меньше побочных антихолинергических эффектов по сравнению с неселективными антагонистами.

Следует различать стрессовое недержание мочи; в таком состоянии механизм закрывания мочевого пузыря неполноценен, что становится заметным при повышении внутрибрюшного давления, например, при чихании или кашле. Дулоксетин повышает тонус сфинктера посредством действия на крестцовый отдел спинного мозга. Он ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина и также используется в качестве антидепрессанта.

3. Учащение сердечного ритма. При брадикардии и АВ-блокаде иногда используется ипратропия бромид соответственно с целью увеличить скорость сердечных сокращений и улучшить проводимость импульсов. Будучи четвертичным соединением, он не проникает в головной мозг, что значительно снижает риск возникновения нарушений со стороны ЦНС, но не предотвращает риск периферических побочных эффектов. Именно поэтому предпочтительнее устанавливать кардиостимуляторы.

Атропин может быть использован для предупреждения остановки сердца вследствие раздражения блуждающего нерва, связанного с вводным наркозом, промыванием желудка или эндоскопическими процедурами.

4. Эффекты тормозного действия на ЦНС. Скополамин эффективен для профилактики кинетоза (укачивание, морская болезнь); в основном он применяется в виде накожного пластыря. Скополамин (рК_a = 7,2) проходит через ГЭБ быстрее, чем атропин (рК_a = 9), т. к. при физиологическом уровне pH большая часть вещества находится в нейтральной форме, способной проникать через мембраны.

При психотическом возбуждении (ажитация) скополамин может оказывать седативное действие. В отличие от атропина скополамин оказывает успокаивающее действие, что также можно с выгодой использовать для премедикации.

Симптоматическая терапия при паркинсонизмес целью восстановить дофаминергический/холинергический баланс в полосатом теле. Антипаркинсонические препараты, такие как бензатропин, легко проходят через ГЭБ. При эквиэффективных дозах в головном мозге их периферические эффекты менее выражены по сравнению с атропином, хотя они все же значительны.

Противопоказания. Закрытоугольная глаукома. Поскольку сфинктер зрачка во время расслабления мешает оттоку внутриглазной жидкости, внутриглазное давление возрастает.

Гиперплазия простаты с нарушением мочеиспускания: утрата парасимпатического контроля над детрузором усугубляет затруднения при мочеиспускании.

Отравление атропином

Отравления атропином, редко опасные для жизни, характеризуются следующими периферическими и центральными эффектами.

Периферические. Тахикардия, сухость во рту, гипертермия (развивается опосредованно, из-за угнетения потоотделения). Симпатические волокна, иннервирующие потовыежелезы, имеют холинергический механизм передачи сигнала. Когда выделение пота угнетается, тело теряет возможность избавляться от метаболического тепла путем испарения пота. Компенсаторное расширение кровеносных сосудов кожи позволяет увеличить теплоотдачу за счет повышения кожного кровотока. Снижение перистальтики кишечника приводит к запору.

Центральные. Двигательное возбуждение, переходящее в маниакальное возбуждение, психические расстройства; дезориентация и галлюцинации.

Пожилые лица имеют повышенную чувствительность, проявляющуюся главным образом эффектами со стороны ЦНС. В этом контексте следует иметь в виду, что разнообразные препараты, такие кактрициклические антидепрессанты, нейролептики, антигистаминные, антиаритмические и антипаркинсонические средства, могут давать атропиноподобные побочные эффекты.

Оказание помощи при тяжелых отравлениях атропином помимо общих мероприятий (промывание желудка, охлаждение водой) включает применение непрямого парасимпатомиметика физостигмина. Наиболее распространены случаи атропи-новой интоксикации после приема похожих на ягоды плодов белладонны (у детей). Сходную картину можно наблюдать после умышленной передозировки трициклических антидепрессантов с целью самоубийства.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

2.1.2.1.2.1. Средства, блокирующие М-холинорецепторы (М-холинолитики)

М-холиноблокаторы включают производные третичного азота - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат (алкалоиды белены, красавки, дурмана и др.). Четвертичные амины - метоциния йодид (метацин), пирензепин (гастроцепин, гастрил), ипратропия бромид (атровент) получают синтетически. Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на центральную нервную систему, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы. Механизм действия - образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М-холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы (ацетилхолина), и начинают преобладать симпатические влияния.

М-холиноблокаторы вызывают многочисленные эффекты:

1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать.

2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела (гипертермия).

3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления (прекращения) вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации.

4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах.

5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Атропин возбуждает центральную нервную систему и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз (спутанность сознания, бред, галлюцинации). Скополамин, напротив, угнетает центральную нервную систему, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия).

Показания к применению:

1. Спазм гладкой мускулатуры кишечника, печеночная, почечная колики. Чаще других используют атропин, платифиллин, метацин.

2. Бронхиальная астма. В межприступный период чаще применяют атровент ингаляционно, поскольку он практически не всасывается из просвета бронхов, и поэтому побочные эффекты, типичные для атропина (повышение внутриглазного давления, тахикардия, атония кишечника, нарушение функций центральной нервной системы), проявляются со значительно меньшей вероятностью.

Иногда для лечения бронхиальной астмы используют метацин и платифиллин. Метацин сильнее атропина расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, при менее выраженном действии на глаз и сердце, не вызывает центральных эффектов (не проникает через гематоэнцефалический барьер - четвертичный амин). Платифиллин, помимо М-холиноблокирующей активности, обладает прямым миотропным спазмолитическим действием и может расширять кровеносные сосуды и снижать артериальное давление. Кроме того, он обладает ганглиоблокирующими и успокаивающими свойствами. Атропин желательно не применять для лечения бронхиальной астмы, он приводит к скоплению густого вязкого секрета в бронхах.

3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния (для снижения секреции желез желудка и кишечника, угнетение сокращений гладкой мускулатуры, способствует некоторому уменьшению болевого синдрома). Применяют атропин, платифиллин (действует слабее атропина, но менее выражены побочные эффекты - тахикардия, сухость в полости рта, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления); метацин (меньшая вероятность побочных эффектов, особенно центральных, что связано с трудным проникновением через гематоэнцефалический барьер, меньше, чем атропин, действует на глаз; пирензепин (гастроцепин). М-холинорецепторы имеют несколько подтипов (М₁, M₂, М₃ и др.). Некоторые лекарственные вещества избирательно действуют на эти подтипы. Так, пирензепин (гастроцепин) блокирует M₁-холинорецепторы интрамуральных ганглиев желудка и снимает стимулирующее влияние блуждающего нерва на секрецию в нем, угнетает выделение соляной кислоты и пепсиногена, что приводит к снижению общей активности желудочного сока. Помимо антисекреторного действия, препарат стимулирует желудочное слизеобразование, повышая его противоязвенную активность.

4. В анестезиологической практике вводят перед наркозом для снятия побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва (усиление секреции слюнных и бронхиальных желез; ларингои бронхоспазм, рефлекторная брадикардия). Применяют атропин, скополамин и особенно метацин, так как он слабее влияет на глаз (легче следить во время операции за величиной зрачка, а значит, глубиной наркоза) и сердце, а по бронхолитическому эффекту превосходит атропин.

5. Поскольку М-холиноблокаторы расширяют зрачок (мидриаз) и парализуют аккомодацию, их используют для исследования глазного дна и при подборе очков. Применяют препараты относительно кратковременного действия, например, платифиллин (5- 6 ч). Напротив, при остром воспалении (ириты, иридоциклиты и др.) и травмах глаза используется атропин, который на длительное время расширяет зрачок (7-10 дней) и создает функциональный покой его мышцам - "иммобилизирующая повязка". Естественно, повышенное внутриглазное давление (глаукома) исключает применение этих препаратов.

6. Вестибулярные расстройства (головокружение, тошнота, нарушение равновесия), синдром Меньера, морская и воздушная болезнь. Применяется скополамин и гиосциамин.

7. Отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Применяются большие дозы атропина.

М-холиноблокаторы (атропин, метацин, скополамин) используются при операциях для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва.

Иногда М-холиноблокаторы назначают больным, страдающим повышенным слюнотечением, например, при болезни Паркинсона.

При передозировке (отравлениях) М-холиноблокаторов отмечается сухость и гиперемия кожных покровов (гипертермия), сухость в полости рта и глотки (затрудняется глотание, речь), нарушается аккомодация (больной плохо видит), максимально расширяются зрачки, появляется светобоязнь, резко учащается пульс (тахикардия), замедляется перистальтика (запор). При отравлении атропином или содержащими его растениями (белена, красавка) к этим симптомам добавляется двигательное и речевое возбуждение, психоз, а в тяжелых случаях - судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При передозировке препаратов этой группы назначение М-холиномиметиков неэффективно, так как М-холиноблокаторы надежно связывают рецептор и экранируют его от взаимодействия с ацетилхолином или его имитаторами (односторонний антагонизм). При отравлении атропином внутривенно дробно вводят физостигмин (антихолинэстеразное средство), хорошо проникающее в центральную нервную систему. Он снимает психические расстройства, нормализует дыхание и сердечный ритм. В остальном лечение проводят в соответствии с общими принципами борьбы с отравлениями (удаление невсосавшегося яда с места введения, стимуляция элиминации яда, поддержание жизненно важных функций - при необходимости проводят искусственное дыхание, форсированный диурез, гемосорбцию).

Парасимпатолитики - холиноблокаторы и их эффекты

Файл: Метод КФ№7- БА.doc

ВУЗ: Не указан

Категория: Не указан

Дисциплина: Не указана

Добавлена: 21.01.2021

Скачиваний: 0

СОДЕРЖАНИЕ

Ступень 3. Больные нуждаются в ежедневном приеме иГКС:

беклометазона дипропионат

либо будесонид в дозе 800-1600 мкг/сут,

либо флутиказон в дозе 400—1000 мкг/сут, в отдельных случаях дозы до 2000 мкг/сут.,

либо иГКС в стандартной дозе в сочетании с β ₂ -агонистами длительного действия ( сальметеро л по 50 мкг 2 раза в день или пациентам старше 18 лет формотерол по 12 мкг 2 раза в день, сальтос по 7,23 мг 2 раза в день),

либо с пролонгированными препаратами теофиллина .

Ингаляции β ₂ -агонистов короткого действия - по потребности, но не более 3-4 раз в день.

Ступень 4. Больные нуждаются в сложной комбинированной терапии.

ГКС назначают в высоких дозах:

беклометазон более 1000 мкг , будесонид более 800 мкг, флутиказона пропионат более 500 мкг в сутки) в сочетании с пролонгированными агонистами в2-адреноре цепторов.

Суточная доза иГКС разбивается на 2 приема, можно на 4 приёма.

Комбинации иГКС с пролонгированными препаратами теофиллина и/или блокаторами лейкотриеных рецепторов менее эффективны у таких больных по сравнению со ступенью 3.

Ступень вверх. Лечение считается неудовлетворительным, если у пациента возникают приступы удушья более 3 раз в неделю; если симптомы появляются ночью; если увеличивается потребность в использовании бронходилататоров короткого действия; если увеличивается вечерне/утренний разброс показателей ПСВ.

Ступень вниз. Снижение доз ЛП поддерживающей терапии возможно, если астма остаётся под контролем не менее 3 месяцев.

Критерии контроля лечения:

-клинические: количество приступов, в том числе ночных, их тяжесть;

-пиковая скорость выдоха (> 80%, < 60% от должной);

-разброс ПСВ ( < 20%, >30%);

-потребность в ингаляциях бета-2-агонистов, других ЛС.

9. Бронхолитические аэрозоли:

 ₂-агонисты (  ₂-адреномиметики): сальбутамол (альбутерол, вентолин), формотерол, беротек (фенотерол), тербутан (бриканил), ипрадол, астмопент (алупент).

Парасимпатолитики: ипратропиум бромид (атровент), окситропиум бромид.

Комбинированные:эудур (тербуталин + теофиллин); беродуал (беротек + атровент).

ГКС-аэрозоли простые: бекатид, беклометазон, бетаметазон, акузизон, флунизолид, триамсинолон.

ГКС-аэрозоли комбинированные:

серетид (  4лет) – (ГКС салметерол + ГКС флутиказон);

симбикорт турбухалер (> 12 лет) – (ГКС бутесонид + β₂-агонист формотерол).

10. Клиническая фармакология ЛС для лечения БА.

Противоастматические средства antiasthma ́ tica – лекарственные средства, ликвидирующие обратимую обструкцию дыхательных путей, вызванную бронхоспазм, воспалением слизистой бронхов и/или скоплением в просвете бронхов слизистых пробок.

Синоним (полный): Антиастматические средства.

Синонимы-аналоги: Бронхолитики, бронходилататоры.

-глюкокортикостероиды ингаляционные: беклометазон (беклоджет 250), будесонид

(пульмикорт турбухалер), флутиказон (мультидиск фликсотид);

-глюкокортикоиды системные: гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон;

-антигистаминные средства (у больных с внелёгочными проявлениями аллергии)

2-го поколения: акривастин (семпрекс), цетиризин (зиртек и др.), ларатидин (кларитин), мебгидролин (диазолин), хифенадин (фенкарол) и

3-го поколения: фексофенадин (телфаст), эбастин (кестин);

-кромогликаны - для лечения больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой;

чаще в комбинации с фенотеролом (беротеком) или сальбутамолом (вентолином);

-антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст);

Обоснованием к назначению перечисленных групп препаратов служит тот факт, что при бронхиальной астме метаболиты арахидоновой кислоты снижают число β-рецепторов в бронхах, повышают чувствительность рецепторов к гистамину, активируют образование активных форм кислорода.

Адреномиметики.

Неселективные адреномиметики (  ₁,  ₂,  -агонисты):

эфедрин, теофедрин, солутан, эфатин активируют АЦ, увеличивают выход адреналина.

Неселективные бета-адреномиметики (  ₁,  ₂-агонисты):

изадрин (изопротеронол), новодрин, эуспиран.

Эфедрин – неселективный стимулятор  -рц и  -рц. Он тормозит обратный

захват НА в пресинапсах постганглионарных симпатических нервных волокон. Чувствительность  -рц к адреналину выше, чем к  -рц.

Однако адреналин у больных БА связывается с лейкоцитами и как  -стимулятор не действует!

Селективные β ₁ -адреномиметики: добутамин.

Частично селективные  ₂-адреномиметики: орципреналина сульфат (астмопент, алупент).

Селективные бета₂-адреномиметики:

-короткодействующие:

сальбутамол (асталин, альбутерол, вентолин, вентокол, саламол Эко, сальгим,

сальтос, цибутол циклокапс),

-длительнодействующие:

По эффективности бронхолитического действия бета-агонисты выстраиваются в цепочку:

формотерол > сальметерол (серевент) > изопреналин (изадрин) > сальбутамол (вентолин).

Эффект бета-агонистов не зависит от их концентрации в крови. Так эффект сальбутамола > 3 часов, а Т_1/2 = 15 мин.

Продолжительность действия тербуталина и фенотерола составляет 3-5 ч, сальметерола, формотерола - приблизительно 12 ч.

Метилксантины – ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) преимущественно III , IV , V типов в ГМК бронхов, блокаторы аденозиновых Р₁-рецепторов.

Синонимы-аналоги: Ксантины; Ингибиторы фосфодиэстеразы; Блокаторы аденозиновых Р₁-рецепторов; Аденозинолитики; Спазмолитики миотропные.

-теофиллины простые: эуфиллин (теофиллин 80  + этилендиамин 20  );

-теофиллины пролонгированные: тео-дур, теотард, дурофиллин, вентакс, теопек, ретафил, теодур-24, дилатран, эуфилонг, унифил, филоконтин.

ФД-эффекты метилксантинов основные :

-блокируют ФДЭ, тем самым, увеличивают цАМФ в ГМК, уменьшают в них содержание ионов кальция и вызывают релаксацию;

-уменьшают выход медиаторов воспаления из тучных клеток, нейтрофилов, тромбоцитов;

-уменьшают выход КХА из нервных окончаний;

-теофиллин улучшает функцию диафрагмы, снижает АД в лёгочной артерии, улучшает мукоцилиарный клиренс.

Другие эффекты теофиллинов:

-диуретическое и коронаролитическое действие;

-уменьшают давление в малом круге кровообращения;

-возбуждают дыхательный центр и стимулируют сокращения диафрагмы;

-расширяют внепеченочные желчные пути;

-имея малый терапевтический диапазон, при передозировке вызывают тошноту, рвоту, тахикардию, тахипноэ, язвы желудка, судороги, аритмии.

Ингибиторы метаболизма метилксантинов : циметидин (но не рамитидин), эритромицин, аллопуринол, макролиды, фторхинолоны. Замедляют клиренс теофиллинов гипоксемия, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени.

Индукторы метаболизма метилксантинов : рифампицин, противосудорожные препараты, алкоголь, продукты табакокурения.

Ксантин (2,6-диоксипурин) – промежуточный продукт распада пуриновых оснований в организме человека и животных:

теофиллин – 1,3-диметилксантин; теобромин – 3,7-диметилксантин;

Теофиллин и эуфиллин (теофиллин-этилендиаминовый комплекс) увеличивают концентрацию цАМФ и снижают концентрацию внутриклеточного кальция (вызывают бронходилатацию).

Кроме того они тормозят высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток и стимулируют мукоцилиарный клиренс.

Пролонгированные препараты теофиллина:

афонилум СР, вентакс, диффумал, дурофилин, ретафил, слоу-бид, спофиллин ретард, тео, теодил, теостат, теотард, уни-дур, теопек.

Бессмысленно проводить ингаляции теофиллина (он не обладает топическим действием) и растворов трав (велики частицы!).

Пуриновые рецепторы – подтип аденозиновых рецепторов [ P  purine : аденин и гуанин] - Р₁ (аденозиновые - А-рецепторы (А₁, А_2А, А2_В)) – наиболее чувствительны к аденозину и инозину:

А₁- ингибируют аденилатциклазу; А₂ – активируют аденилатциклазу.

Аденозин является их неспецифическим антагонистом.

Р₁-рецепторы блокируются метилксантинами (теофиллином).

Р₂-рецепторы– более чувствительны к АДФ и АТФ, чем к аденозину.

Роль Р₂-рецепторов до конца не ясна. Известно лишь, что стимуляция Р₂-рецепторов усиливает выброс ионов кальция и запускает цикл арахидоновой кислоты, увеличивая боль.

Антагонисты кальция: нифедипин (коринфар, кордафен, форидон).

Комбинированные бронхолитики:

-беродуал (аэрозоль и раствор для ингаляций): бета-2-адреномиметик фенотерол (беротек) + блокатор М-холинорецепторов ипратропия бромид (атровент);

-эудур: теофиллин + β₂-адреномиметик тербуталин (бриканил);

-аэрозоль «Дитэк» Ditec = кромогликат динатрия + фенотерола гидробромид.

Контроль бронхолитиков:

-степень одышки;

-концентрация ЛС в плазме (слюне);

-ОФВ₁сек – (в норме 1 ингаляция > на 12  ): > 20  - полная обратимость процесса, > 30  - гиперреактивность бронхов, нужны ГКС, интал,  -адреностимуляторы длительного действия, < 12  - необходимо противовоспалительное лечение.

Противовоспалительные ЛС: ГКС, кромоны.

ГКС – наиболее мощные противовоспалительные средства для лечения астмы.

Ингаляционные ГКС:

-беклометазон (насобек, беклоджет, беклокорт, бекломет, бекодиск, бекотид и др.),

-флунисолид (ингакорт, синтарис),

-будезонид (пульмикорт, ринокорт и др.),

Применение ингаляционных ГКС уменьшает необходимость в госпитализа-

ции на 80% (по сравнению с регулярным приёмом теофиллина).

Ингаляционные ГКС нужно применять в минимальных эффективных дозах.

Системные ГКС:

-дексаметазон (дектазон, фтортекортин и др.),

-метилпреднизолон (метипред, урбазон, медрол, солу-медрол, депо-медрол, адвантан),

-триамсинолон (полькортолон, кеналог, кенакорт, берликорт, фторокорт и др.).

При необходимости одновременного приёма ГКС с β ₂ -адреномиметиком сначала производят ингаляцию последнего, что обеспечивает лучшее проникновение ингаляционного ГКС в бронхи.

Перевод пациента после длительного лечения системными ГКС на ингаляционные необходимо производить в период ремиссии, постепенно снижая дозу.

Пероральное применение ГКС при тяжёлом обострении бронхиальной астмы проводят короткими курсами. Начинают с высоких доз, например 30-60 мг преднизолона ежедневно в течение нескольких дней, постепенно снижая дозу, если достигается контроль проявлений бронхиальной астмы.

При длительном применении ингаляционных ГКС в высоких дозах возможно развитие глаукомы, катаракты.

М-холинолитики (блокаторы) – парасимпатолитики – ингибиторы эффектов ацетилхолина:

-атропин и четвертичные производные атропина:

-ипратропия бромид (атровент),

-тиотропия бромид (спирива),

-окситропия бромид (вентилат),

-метоциния йодид (метацин),

Атропи́н (датури́н) с середины XIX века в течение ста лет являлся «золотым стандартом» в лечении бронхиальной астмы.

В 1970 гг. имел место «ренессанс» холиноблокаторов. Препараты белладонны – М-холиноблокаторы (беллатаминал, атропин, платифиллин, гоматропин) широко востребованы и в настоящее время, но с другими целями: лечение брадиаритмий, спазмов гладкой мускулатуры и др.

Ипратропия бромид применяют при бронхиальной астме у пациентов, нуждающихся в высоких дозах ингаляционных ГКС.

Максимальный эффект после ингаляции ипратропия бромида развивается через 30-60 мин, действие продолжается 3-6 ч (поэтому препарат обычно применяют 3 раза в день).

Тиотропия бромид - ингаляционный порошок в желатиновой капсуле, 18 мкг тиотропия. Высокоспецифичный и мощный конкурентный антагонист ацетилхолина; взаимодействует со всеми 5 подтипами мускариновых рецепторов (от М₁ до М₅).

Действует более 24 часов (медленно диссоциирует с М₁ и эффекторными мускариновыми М₃- рецеторами).

Используется хэндихалер; вдыхается даже при низкой скорости ингаляционного потока – 20 л/мин).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов antagonista receptorum leucotrieno ́ rum – блокаторы цистеинил лейкотриеновых CysLT -рецепторов (антилейкотриеновые ЛС).

Cys – цисте(и)нил, LT – лейкотриен.

Антагонисты ЛТ-рц уменьшают гиперреактивность бронхов, избыточное образование бронхиального секрета, отёк слизистой дыхательных путей; оказывают противоастматическое, противовоспалительное действие.