Печень при сердечной недостаточности (СН). Биомаркеры сердечной недостаточности

Обновлено: 17.04.2024

Сердечная недостаточность (СН) представляетсобой конечную стадию всех болезней сердцаи характеризуется системными гемодинамическими изменениями, отрицательно влияющимина состояние всех органов и систем, в томчисле печени. Крупные рандомизированныеклинические исследования, в которые включали преимущественно пациентов с хроническойСН со сниженной фракцией выброса (ФВ)левого желудочка, продемонстрировали высокую частоту изменений печеночных показателей и их неблагоприятное влияние нажизненный прогноз. Особый интерес представляют пациенты с СН и сохраненной фракциейвыброса левого желудочка, имеющие такиесопутствующие заболевания, как ожирение,сахарный диабет и артериальная гипертония.Эти же заболевания часто наблюдаются упациентов с неалкогольной жировой болезньюпечени (НАЖБП). У пациентов с ожирением,сахарным диабетом и артериальной гипертонией наличие НАЖБП ассоциируется с субклинической СН. Методы диагностикикардиогенного поражения печени, в том числефиброза, не разработаны. Наиболее изученанепрямая эластометрия. В многочисленныхисследованиях выявлена достоверная корреляция между плотностью печени и лабораторными параметрами ее поражения у пациентов сдекомпенсацией СН, а сама плотность печенирассматривается в качестве предиктора неблагоприятных исходов. В то же время не определены пороговые значения плотности печени упациентов с хронической СН, что ограничиваетприменение непрямой эластометрии для оценки истинного фиброза печени при этом состоянии. На сегодняшний момент интерпретацияизменений активности печеночных ферментовпри хронической СН остается неоднозначной,отсутствуют номенклатура и четкая классификация поражения печени при СН. Роль НАЖБПу пациентов с клинически явной ХСН изученаплохо.

Сердечная недостаточность (СН) представляет собой конечную стадию всех болезней сердца и одну из главных причин заболеваемости и смертности населения во всем мире. Несмотря на достигнутый прогресс в разработке фармакологических и электрофизиологических методов лечения пациентов с данной патологией, декомпенсация СН остается ведущей при чиной госпитализации, что определяет необходимость выявления предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.

СН характеризуется системными гемодинамическими и нейрогуморальными изменениями и отрицательно влияет на работу всех органов и систем, в том числе печени. Взаимосвязи сердца и печени объединяют в себе множество состояний – острую или хроническую дисфункцию печени при острой или хронической СН (ХСН), острое и хроническое поражение сердца у пациентов с поражением печени, а также одновременное вовлечение сердца и печени при системных заболеваниях 1. Кроме того, пациенты с СН представляют собой неоднородную когорту со множественными сопутствующими некардиальными заболеваниями. Около 40% пожилых пациентов с СН имеют 5 и более других состояний, которые могут затруднять диагностику СН, осложнять ее клиническое течение и ограничивать подходы к лечению. Доказано, что наличие сопутствующих некардиальных состояний ухудшает прогноз пациентов с СН 5.

Считается, что при ХСН нарушение перфузии тканей в результате снижения сердечного выброса вызывает гепатоцеллюлярный некроз ("ишемический гепатит"), сопровождающийся повышением, главным образом, активности аминотрансфераз [8], а застой крови в печени из-за повышенного центрального венозного давления вызывает нарастание содержания как прямого, так и непрямого билирубина в сыворотке ("застойная гепатопатия"). Фиброз ("кардиальный цирроз") формируется в результате длительных гемодинамических нарушений, приводящих к нарушению функции печени с нарушением коагуляции и снижением синтеза альбумина [9]. Как правило, нарушение функции печени при ХСН протекает бессимптомно и выявляется лишь при лабораторном исследовании, при этом степень повышения печеночных маркеров невысокая.

В зависимости от лабораторных изменений выделяют 4 типа печеночно-сердечных взаимодействий: (1) гепатоцеллюлярный тип, характеризующийся синдромом цитолиза (повышением активности аминотрансфераз), (2) холестатический тип (повышение активности g-глутамилтранспептидазы [ГГТ] и щелочной фосфатазы [ЩФ]), (3) повышение уровня общего билирубина, (4) смешанный тип 12. У пациентов с длительным анамнезом СН может наблюдаться снижение синтетической функции печени – гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, снижение активности холинэстеразы (ХЭ).

ТАБЛИЦА. Распространенность маркеров повреждение печени у пациентов с ХСН

Автор, год	Название исследование, ФВ	n	Частота отклонения от нормы, %
Автор, год	АСТ	АЛТ	ЩФ	ОБ	Альбумин
Примечание: ФВ – фракция выброса левого желудочка, ОБ – общий билирубин, нд – нет данных. * показано прогностическое значение
Nikolaou M, 2013 [15]	SURVIVE,	1134	26*	26*	11*	нд	нд
Biegus J, 2016 [16]	PROTECT,	2033	20*	12*	нд	нд	40*
Allen LA, 2009 [17]	CHARM, 36% [26–50]	2679	4,1	3,1	14,0	13,0*	18,3
Ambrosy A, 2012 [4]	EVEREST, ФВ ≤40%	2061	21	21	23	26*	17*
Samsky M, 2015 [18]	ASCEND-HF, ФВ	4228	30	22	нд	42*	нд

Печеночно-сердечные взаимосвязи изучались при ретроспективном анализе крупных рандомизированных клинических исследований, в которые включали пациентов с декомпенсаций ХСН (табл. 1). Большинство работ продемонстрировали сходную распространенность изменений печеночных показателей и умеренное их повышение (не более трех раз по сравнению с верхней границей нормы). Однако изменение печеночных показателей ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом для жизни. В исследовании SURVIVE у пациентов с повышенной активностью АЛТ и/или АСТ смертность в течение 31 и 180 дней была достоверно выше, чем у больных с нормальной активностью аминотрансфераз, в то время как высокая активность ЩФ ассоциировалась с увеличением смертности в течение 180 дней [15]. В исследовании PROTECT повышение активности аминотрансфераз и гипоальбуминемия при поступлении в стационар были связаны с более высоким риском как госпитальной смерти, так и смерти от всех причин в течение 180 дней [16]. В программе CHARM повышенный уровень общего билирубина был самым сильным независимым предиктором смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. [17]. Неблагоприятное прогностическое значение уровней общего билирубина и альбумина было продемонстрировано в исследовании EVEREST, в котором оба показателя были достоверно связаны с риском достижения первичных конечных точек [4]. В исследовании ASCEND-HF гипербилирубинемия была связана с 30-дневной смертностью и частотой повторной госпитализации [18]. В отдельных работах не было выявлено достоверных корреляций между повышением печеночных маркеров и ФВ, а также значимых взаимосвязей между печеночными показателями и конечными точками в зависимости от ФВ [17,18].

ГГТ является одним из признаков холестаза и считается маркером злоупотребления алкоголем и заболеваний желчевыводящих путей. Эти состояния, как правило, были критериями исключения пациентов с ХСН из крупных исследований. Тем не менее, в исследовании EVEREST более чем у половины пациентов с ХСН наблюдалось повышение активности ГГТ в сыворотке крови [4]. G. Poelzl и соавт. продемонстрировали высокую частоту повышения активности ГГТ у пациентов с ХСН – 42,9% у мужчин (>65 Ед/л) и 50,2% у женщин (>38 Ед/л). Активность ГГТ ассоциировалась с тяжестью заболевания и была прогностическим фактором, не зависившим от возраста, индекса массы тела, ишемической этиологии, тяжести ХСН по NYHA и содержания NT-proBNP [19]. М. Ess и соавт. при обследовании 1087 амбулаторных пациентов со стабильной ХСН выявили увеличение активности ГГТ у 43% мужчин и 48% женщин. Активность ГГТ была независимым фактором, ассоциировавшимся с неблагоприятными исходами у этих пациентов [20].

Интересные результаты были получены в исследовании, в которое были включены 274 пациента с ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (возраст 71,3±8,4 лет, 69,3% женщин). Средняя длительность наблюдения составила 21,5±18,6 мес. Комбинированная конечная точка, включавшая в себя госпитализацию по поводу СН и/или смерть от любой причины, была достигнута у 97 (35,4%) больных. У этих пациентов активность ГГТ была достоверно выше, чем у остальных больных (р<0,001), в то время как уровни других показателей холестаза, в том числе ЩФ и общего билирубина, не отличались между двумя группами (p=0,126 и p=0,774, соответственно). У пациентов с активностью ГГТ в сыворотке более 36 Ед/л число неблагоприятных событий значительно превышало таковое у больных с более низкой активностью фермента (p=0,012). Полученные данные показали, что активность ГГТ может служить независимым предиктором клинического исхода при ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка [21].

В российском ретроспективном исследовании повышение по крайней мере одного маркера повреждения печени было выявлено у 85,1% из 322 пациентов, госпитализированных с декомпенсацией СН, в том числе повышение активности аминотрансфераз у 21,1%, содержания билирубина у 82,0%, активности ЩФ у 27,2% и ГГТ у 37,2% [22,23]. Высокая частота изменений печеночных показателей могла быть связана с тяжелым течением СН (у половины пациентов IV ФК), выраженными симптомами застоя крови и низким значением средней фракции выброса левого желудочка.

В настоящее время особый интерес вызывают пациенты с ХСН и сохраненной фракцией выброса левого желудочка, страдающими такими сопутствующими заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет и артериальная гипертония. Эти же заболевания часто наблюдаются у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Предполагается, что СН и НАЖБП имеют одни и те же факторы риска, сходный патофизиологический процесс (например, фиброз органов, системное воспаление низкой активности) и могут иметь некоторые потенциальные корреляции. У пациентов с ожирением, сахарным диабетом и артериальной гипертонией наличие НАЖБП ассоциируется с различной степенью субклинической СН 28. Кроме того, при НАЖБП могут поражаться сердечные клапаны за счет тесной связи этого заболевания с повышенным риском распространенного атеросклероза [29]. Хотя некоторые исследования были небольшими (менее 100 пациентов), их результаты оставались достоверными после внесения поправки на кардиометаболические факторы риска. Следует отметить, что в большинстве исследований диагноз НАЖБП устанавливали с помощью различных визуализирующих методов, в том числе ультразвукового исследования, компьютерной или магнитно-резонансной томографии, и не подтверждали при биопсии печени.

Взаимосвязь НАЖБП и клинически явной ХСН в настоящее время изучена недостаточно. Мы наши только одно исследование, в котором оценивали значение НАЖБП при декомпенсации ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка у 102 пациентов (71 мужчина) в возрасте в среднем 53,99±16,97 лет. Стеатоз печени диагностировали с помощью ультразвукового исследования. НАЖБП была выявлена у 37 (36,3%) пациентов, т.е. чаще, чем в общей популяции [30]. Средняя фракция выброса левого желудочка была сопоставимой у пациентов с НАЖБП и без НАЖБП (24,11±8,54% и 25,05±10,58%, соответственно). Больные с НАЖБП были достоверно моложе, имели более высокие индекс массы тела и индекс массы миокарда левого желудочка. Комбинированную конечную точку, включавшую в себя повторную госпитализацию по поводу СН, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, трансплантацию сердца и сердечную ресинхронизирующую терапию, оценивали через 1, 3, 6 и 12 мес после первичной госпитализации. Частота ее достоверно не отличалась между двумя группами. Обращает на себя внимание, что среди маркеров повреждения печени изучалась только активность АСТ и АЛТ. Ни у одного пациента не было выявлено синдрома цитолиза, а по средней активности аминотрансфераз исследуемые группы не отличались [31].

В конечном итоге у пациентов с ХСН развивается фиброз печени со снижением ее синтетической функции, проявляющимся гипоальбуминемией и повышением международного нормализованного отношения (МНО). Однако содержание альбумина и МНО могут меняться вследствие гемодилюции, застойной энтероколонопатии и применения антикоагулянтов. Измене ния лабораторных маркеров поражения печени на поздних стадиях СН неспецифичны для фиброза печени, и, наоборот, нормальные лабораторные показатели функции печени могут наблюдаться при наличии тяжелого фиброза 34.

Диагностика фиброза печени у пациентов с декомпенсацией ХСН представляет сложную задачу. Визуализирующие методы (компьютерная томография, ультразвуковое исследование) имеют низкую чувствительность (30%) и прогностическую ценность (21%) по сравнению с биопсией печени [35]. Однако последняя имеет ограниченное применение в обычной клинической практике в связи с инвазивностью (риск инфекции, кровотечения, пневмоторакса, гемоторакса или повреждения соседних органов) и высокой стоимостью [36]. Среди неинвазивных методов диагностики фиброза печени наибольшую распространенность получила непрямая эластометрия печени, хотя результаты этого исследования в большей степени отражают изменения плотности/жесткости печени, обусловленные гиперволемией при ХСН. Кроме того, в настоящее время нет рекомендованных пороговых уровней плотности печени у таких пациентов, что ограничивает применение непрямой эластометрии для оценки истинного фиброза печени при ХСН.

Тем не менее, в многочисленных исследованиях были выявлены достоверные корреляции между плотностью печени и лабораторными параметрами поражения печени у пациентов с декомпенсацией СН 40. Плотность печени, оцененная с помощью непрямой эластометрии, рассматривается в качестве предиктора неблагоприятных исходов у пациентов с СН [41]. В данной работе была установлена большая вероятностьповторных госпитализаций и наступления комбинированной конечной точки при плотности печени ≥11,1 кПа при поступлении и ≥8,2 кПа при выписке (рис. 1). Кроме того, плотность печени может быть маркером остаточного застоя крови даже у пациентов, получающих оптимизированной терапию, у которых отсутствуют явные признаки перегрузки объемом или повышенные лабораторные показатели повреждения печени [42]. Следует отметить, что проспективные исследования, в которых изучалось значение непрямой эластометрии у больных ХСН, обладали незначительной статистической мощностью и были одноцентровыми.

Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера кумулятивной вероятности выживания без повторных госпитализаций с ухудшением сердечной недостаточности (А) и без комбинированной конечной точки (Б) в зависимости от значений плотности печени при поступлении и выписке [41 с изменениями].

Таким образом, изменение лабораторных показателей поражения печени часто наблюдается у пациентов с СН и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. В современных руководствах рекомендуется оценивать уровень печеночных маркеров у всех пациентов с острой СН [43,44], однако интерпретация изменений активности печеночных ферментов остается неоднозначной. На сегодняшний день методы диагностики кардиогенного поражения печени, в том числе фиброза, не разработаны, отсутствует номенклатура и четкая классификация поражения печени при СН. Мало изучена роль НАЖБП у пациентов с клинически явной ХСН.

Печень при сердечной недостаточности (СН). Биомаркеры сердечной недостаточности

Функция печени при сердечной недостаточности часто нарушена из-за сопутствующей гепатомегалии. Уровни аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы повышаются, а протромбиновое время может замедлиться. В редких случаях может возникнуть гипербилирубинемия. Всем пациентам с СН необходимо сдать анализ мочи на бактериологические инфекции, микроальбуминурию и микрогематурию. У пациентов с почечной недостаточностью (ПН) при терапии диуретиками следует уделить особое внимание концентрации мочи и объему экскреции.

Биомаркеры все больше используют у пациентов с сердечной недостаточностью в целях получения важной диагностической и прогностической информации. Миокардиальные биомаркеры, например НУП, являются эффективным дополнительным средством диагностики у пациентов с СН. Предсердный натрий-уретический пептид, и МНУП секретируются в ответ на увеличение напряжения стенки сердца и/или циркуляции нейрогормонов. ПНУП и МНУП первоначально были синтезированы как прогормоны, протеолитически расщепленные в дальнейшем для образования больших биологически пассивных NT-ПНУП или NT-МНУП и меньших биологически активных пептидов (ПНУП или МНУП).

В связи с тем что ПНУП характеризуется малым периодом полувыведения, клинически значимым является только NT-ПНУП. Что касается МНУП, то клинически значимыми являются как N-терминальный рго-МНУП, так и МНУП. Уровни циркуляции ПНУП и МНУП у пациентов с систолической дисфункцией повышаются, а у пациентов с СН при нормальной ФВ увеличиваются, но в меньшей степени. Известно, что при СН во время систолы содержание МНУП непосредственно связано с напряжением стенок миокарда, ФВ и ФК.

Показатель уровня МНУП в плазме используют для определения кардиальных и экстракардиальных причин диспноэ. Также уровень МНУП предоставляет прогностическую информацию для пациентов с ХСН и/или острыми коронарными синдромами (ОКС). В последнее время изменения концентрации NT-МНУП используют для оценки реакции организма больного на терапию при СН. Высокие уровни МНУП являются более мощным прогностическим фактором при систолической или диастолической дисфункции ЛЖ, чем повышенное содержание NT-ПНУП.

Несмотря на то что скрининг популяции с использованием МНУП в настоящее время не рекомендуется, у пациентов с риском развития СН определение МНУП может способствовать более ранней диагностике развития симптомов СН и, соответственно, более раннему началу лечения. Уровни НУП повышаются с возрастом и при ПН, более высокая концентрация наблюдается у женщин, которая может возрастать при недостаточности ПЖ любой этиологии. Природа более высоких показателей МНУП у женщин не выяснена, но, возможно, причиной может быть более высокое напряжение стенок миокарда в меньшем по размеру сердце женщины.

Уровни могут быть ошибочно низкими у пациентов, страдающих ожирением, и могут приходить в норму у пациентов, проходящих надлежащую терапию. Нормальный сывороточный уровень МНУП имеет высокую прогностическую ценность (95%) отрицательного результата для исключения диагноза СН. Другими кардиальными нарушениями, способными вызвать увеличение уровней НУП, являются: гипертрофия левого желудочка, порок сердца, острая и хроническая ишемия, гипертензия, легочное сердце и эмболия легких.

Другие биомаркеры, такие как С-реактивный белок (С-РБ), фактор некроза опухоли и мочевая кислота, при СН также повышаются и могут быть источником важной прогностической информации. Креатинкиназа и тропонин (I или Т) могут умеренно увеличиваться у пациентов с тяжелой СН, при значительном напряжении стенки миокарда и/или субэндокардиальной ишемии. У пациентов в начальной стадии ОСН на увеличение уровней сердечных ферментов может влиять миокардит.

Исследования нейроэндокринной активации (например, норадреналина, ангиотензина II, активности ренина плазмы) технически сложны и зависят от применения лекарственных средств, модулирующих нейроэндокринные системы; по этой причине не рекомендуется их проведение в повседневной практике для диагностических или прогностических целей. Повторные серии измерений > 1 биомаркера в итоге могут способствовать своевременной коррекции терапии при СН, однако в настоящее время их не рекомендуют.

Гепсидин и индекс фиброза печени MELD-XI как маркеры полиорганной недостаточности у пациентов хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и сниженной фракцией выброса левого желудочка

Результаты динамики уровня гепсидина при ХСН противоречивы и не позволяют дать ответ о его влиянии на прогрессировании полиорганной недостаточности. Так как показатели индекса MELD-XI отражают степень дисфункции печени и почек, мы предположили наличие взаимосвязей данных маркеров при декомпенсации ХСН.

Цель исследования. Оценить значения шкалы MELD-XI и уровни сывороточного гепсидина у больных с декомпенсацией ХСН с разными показателями фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Материал и методы. В исследование включено 68 пациентов (29 женщин, 39 мужчин; средний возраст 72,3±11,7 лет), госпитализированных в связи с декомпенсацией ХСН. Больные были разделены на три группы: ХСНнФВ (n=20), ХСНпФВ (n=23), ХСНсФВ (n=24). При поступлении у всех больных наряду с общеклиническим обследованием проведено определение гепсидина-25 методом твердофазного иммуноферментного анализа, а также расчет шкалы MELD-XI. Статистическая оценка проводилась с помощью пакета программ Statistica 8.0.

Заключение: Значения уровня гепсидина и индекса фиброза печени MELD-XI у больных с декомпенсацией ХСН находятся в обратной зависимости от величины ФВ ЛЖ. Имеется прямая связь уровней гепсидина с другими клиническим параметрами: ИМТ, наличием бронхообструктивных заболеваний, нарушениями ритма сердца

Ключевые слова

Об авторах

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Подзолков Валерий Иванович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии № 2 Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского

Драгомирецкая Наталья Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры

Столбова Софья Константиновна — аспирант кафедры

Толмачева Анастасия Витальевна — студент

Список литературы

5. Yamada T, Morita T, Furukawa Y, et al. Prognostic value of the combination of cardiac power index and Model of Endstage Liver Disease eXcluding INR (MELD-XI) score in patients admitted for acute decompensated heart failure. JACC. 2018;71;12(2):e0170987. doi:10.1371/journal.pone.0170987.

7. Yang JA, Kato TS, Shulman BP, et al. Liver dysfunction as a predictor of outcomes in patients with advanced heart failure requiring ventricular assist device support: Use of the Model of End-stage Liver Disease (MELD) and MELD eXcluding INR (MELDXI) scoring system. J Heart Lung Transplant. 2012;31(6):601-10. doi:10.1016/j.healun.2012.02.027.

9. Ruchala P, Nemeth E. The pathophysiology and pharmacology of hepcidin. Trends Pharmacol Sci. 2014;35(3):155-61. doi:10.1016/j.tips.2014.01.004.

10. Wang CY, Babitt JL. Hepcidin regulation in the anemia of inflammation. Curr Opin Hematol. 2016;23(3):189-97. doi:10.1097/MOH.0000000000000236.

11. Vuppalanchi R, Troutt JS, Konrad RJ, et al. Serum hepcidin levels are associated with obesity but not liver disease. Obesity (Silver Spring). 2014;22(3):836-41. doi:10.1002/oby.20403.

12. Divakaran V. Hepcidin in anemia of chronic heart failure Am J Hematol. 2011; 86(1):107-9. doi:10.1002/ajh.21902.

14. Ohno Y, Hanawa H, Jiao S, et al. Liver congestion in heart failure contributes to inappropriately increased serum hepcidin despite anemia. J Exp Med. 2015;235:69-79. doi:10.1620/tjem.235.69.

15. Jamali R, Razavizade M, Arj A, Aarabi MH. Serum adipokines might predict liver histology findings in non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2016;22(21):5096-103. doi:10.3748/wjg.v22.i21.5096.