Пелиозный гепатит

Обновлено: 07.05.2024

Состав Оксалиплатин-РОНЦ концентрат для приготовления инъекционного раствора 5мг/мл 20мл

Один мл концентрата содержит: активное вещество: оксалиплатин - 5,0мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 45,0мг; вода для инъекций до 1мл.

Группа

Производители

Показания к применению Оксалиплатин-РОНЦ концентрат для приготовления инъекционного раствора 5мг/мл 20мл

Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом; метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом); метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом); рак яичников (в качестве терапии второй линии).

Способ применения и дозировка Оксалиплатин-РОНЦ концентрат для приготовления инъекционного раствора 5мг/мл 20мл

Оксалиплатин-РОНЦ назначают только взрослым в виде внутривенной инфузии в течение 2-6ч. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.Адъювантная терапия рака ободочной кишки: по 85 мг/м2 один раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 месяцев).Лечение метастатического колоректального рака: по 85мг/м2 один раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).Лечение метастатического колоректального рака: по 85мг/м2 один раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.Лечение рака яичников: по 85мг/м2 один раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.Повторное введение Оксалиплатина-РОНЦ производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и/или тромбоцитов более 75000/мкл.Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина. При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл) проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.При развитии диареи 4-й степени токсичности, нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов менее 1000/мкл), фебрильной нейтропении, тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов менее 50000/мкл) доза Оксалиплатина-РОНЦ при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к соответствующему снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения. Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию Оксалиплатин-РОНЦ следует проводить в течение 6ч. При появлении неврологических симптомов продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза Оксалиплатина-РОНЦ должна быть снижена на 25%. При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, Оксалиплатин-РОНЦ должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.При развитии стоматита и/или мукозитов 2-й и более степени токсичности, лечение Оксалиплатином-РОНЦ должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1-й степени.Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85мг/м2. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65мг/м2.Пациенты с нарушением функции печени: изменение режима дозирования у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Пациенты пожилого возраста: не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).Правила приготовления и введения раствора для внутривенных инфузий. При приготовлении и при введении Оксалиплатина-РОНЦ нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.Для приготовления инфузионного раствора оксалиплатин разбавляют 250-500мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять не менее 0,2мг/мл.Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители. Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) 0,9% раствор натрия хлорида и другие солевые (щелочные) растворы.Нельзя применять препарат неразбавленным.Раствор препарата рекомендуется ввести сразу же после приготовления.Не смешивать в одной емкости и не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами, щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Противопоказания Оксалиплатин-РОНЦ концентрат для приготовления инъекционного раствора 5мг/мл 20мл

Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а так же другим производным платины; миелосупрессия (число нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100000/мкл) до начала первого курса лечения; периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.С осторожностью: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30мл/мин); у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT; при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.Применение при беременности и в период грудного вскармливания: оксалиплатин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.Необходимо применять надежные методы контрацепции во время лечения и после его прекращения в течение 4 месяцев для женщин детородного возраста и в течение 6 месяцев для мужчин.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие.Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.Фармакокинетика: in vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови к концу 2ч после введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится в основном через почки в течение первых 48 часов. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале. Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80мл/мин на 34%, при КК 30-49мл/мин - на 57%, а при КК менее 30мл/мин на 79% по сравнению с таковым при КК более 80мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

Побочное действие Оксалиплатин-РОНЦ концентрат для приготовления инъекционного раствора 5мг/мл 20мл

Передозировка

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.Лечение: рекомендуется тщательное наблюдение за гематологическими показателями, проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.

Взаимодействие Оксалиплатин-РОНЦ концентрат для приготовления инъекционного раствора 5мг/мл 20мл

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не наблюдалось. У пациентов, получавших оксалиплатин в дозе 85мг/м непосредственно перед введением фторурацила, изменений в концентрациях фторурацила в крови не наблюдалось. Не следует смешивать раствор препарата с другими лекарственными средствами в одной капельнице или инфузионной системе.При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт"). В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ.Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлориды, а также щелочными растворами.Совместное применение с доцетакселом может увеличивать риск развития периферической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом или старше 60 лет. Совместное применение с капецитабином может увеличивать риск развития иммуносупрессии и миелотоксичности.

Особые указания

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Постоянный контроль возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен. Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением оксалиплатина следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек и печени. Перед началом каждого цикла терапии оксалиплатином следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности. Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения оксалиплатина. При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита. Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для работы с цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой. В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек, и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65мг/м2. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия. Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в этих случаях коррекцию дозы фторурацила. Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных симптомов. Признаками и симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением артериального давления. Диагноз синдрома задней, обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, включая летальные исходы. При развитии данного состояния следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия. Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным эффектом. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа. В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов, вызываемого оксалиплатином. При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT, которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых, отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT оксалиплатин следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить. При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение оксалиплатином должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. При применении оксалиплатина возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы, которые могут быть летальными. В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки лечение оксалиплатином необходимо прекратить и должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях сепсиса, нейтропенического сепсиса, септическом шоке. Препарат нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при введении может развиться кровотечение в брюшную полость.Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: учитывая, что при применении оксалиплатина у больных могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Пелиоз печени ( Пелиозный гепатит )

Пелиоз печени — это заболевание, которое характеризуется дилатацией синусоидов и образованием в печеночной ткани множественных лакун, заполненных кровью. Патология клинически проявляется болями и тяжестью в области правого подреберья, увеличением живота и контурированием вен на передней брюшной стенке, изредка — желтушностью. Для диагностики используются инструментальные исследования: УЗИ печени, МРТ и КТ с контрастным веществом, ангиография. Терапия пелиоза предполагает исключение лекарств с гепатотоксическим действием, назначение урсодезоксихолевой кислоты. В тяжелых случаях показано оперативное лечение: резекция доли или трансплантация печени.

МКБ-10

Общие сведения

Термин образован от греческого слова «peliosis», что означает «пурпурный» или «темный». Некоторые ученые называют болезнь пелиозным гепатитом. Заболевание встречается крайне редко — в медицинской литературе описано всего несколько сотен случаев. Обычно пелиоз никак клинически не проявляется, а характерные морфологические нарушения обнаруживаются при аутопсии. Среди заболевших преобладают люди среднего и пожилого возраста. Пелиоз чаще выявляется у мужчин. Описаны случаи болезни в детском возрасте в сочетании с лимфомой Ходжкина.

Причины

Пелиоз печени носит полиэтиологический характер, но в 20-50% случаев не удается установить конкретный этиологический фактор. Причинно-следственные связи в развитии болезни продолжают оставаться предметом дискуссий среди специалистов в сфере гепатологии. Результаты исследований доказывают влияние на возникновение пелиоза нецирротической портальной гипертензии. В качестве причин заболевания называют следующие:

Интоксикации. Наиболее часто патология обнаруживается при систематическом приеме ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичностью. К ним относят анаболические стероиды и кортикостероиды, цитостатики, комбинированные оральные контрацептивы. Реже пелиоз наблюдается при отравлении мышьяком, медью, торием.
Злокачественные новообразования. Вероятность поражения печеночных синусоидов существует при онкологических процессах любой локализации, особенно в случае использования лучевой терапии. Чаще всего пелиоз вызван системными патологическими изменениями в организме при болезни Ходжкина.
Бактериальные инфекции. Пелиозное поражение печени может диагностироваться у больных с инфекционным эндокардитом, длительно протекающим туберкулезом. Доказана роль некоторых бактерий рода Bacillus (B. henselae, B. quintana) в происхождении заболевания у людей со сниженным иммунитетом.

Изредка пелиоз возникает на фоне миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема. Основным предрасполагающим фактором является ВИЧ-инфекция, которая сопровождается резким снижением работы иммунной системы. В группу риска также относят пациентов, которые перенесли трансплантацию сердца или почек и получают массивную иммуносупрессивную терапию. Вероятность развития пелиоза повышается у пациентов с сахарным диабетом.

Патогенез

При пелиозе происходит формирование многочисленных лакунарных полостей, которые заполнены кровью. Образования расположены по всей печеночной паренхиме. Диаметр лакун варьирует от 1-2 миллиметров до нескольких сантиметров. В большинстве случаев в патологический процесс вовлечены обе печеночные доли. Микроскопически поражение характеризуется множественными синусоидами, нечеткостью границ гепатоцитов.

Патогномоничным признаком пелиоза является наличие разрывов ретикулярных волокон, поддерживающих синусоиды и гепатоциты. Такие повреждения развиваются вследствие нарушения структуры коллагеновых волокон сосудистых стенок или при некрозе печеночных клеток. Если этиологическим фактором заболевания выступают бактерии, формируются очаговые воспалительные инфильтраты с большим количеством макрофагов.

Классификация

Большое клиническое и прогностическое значение имеет систематизация пелиоза печени по степени поражения. Согласно такому подходу, ряд ученых выделяют в отдельную форму фокальный пелиоз, но этот тип повреждения паренхимы встречается у немногих больных. В современной гастроэнтерологии более распространена этиопатогенетическая классификация заболевания, в которую включены 3 подтипа пелиоза:

Флебэктатическая форма. Характеризуется наличием эндотелиальной выстилки в расширенных сосудистых полостях. Зачастую сопровождается аневризматическим расширением центральных печеночных вен.
Паренхиматозная форма. При этом подтипе клетки эндотелия в лакунарных полостях отсутствуют. Развитие пелиоза преимущественно связано с некрозом печеночной паренхимы.
Бациллярный пелиоз. Заболевание вызвано инфицированием патогенными микроорганизмами в форме палочек. Помимо поражения печени, типичные морфологические изменения развиваются в селезенке, лимфатических узлах, на коже.

Симптомы пелиоза печени

В 70-80% случаев пелиоз протекает бессимптомно. Изредка его случайно обнаруживают при инструментальных исследованиях брюшной полости, назначенных по другой причине. Основной клинический признак — увеличение печени. Больные ощущают тяжесть и дискомфорт в правом подреберье, которые усиливаются при наклонах туловища вперед. После еды бывает тошнота, отрыжка.

Нарушение печеночного кровотока и возникновение портальной гипертензии проявляется расширением подкожных вен на животе. Позже появляются отеки по всему телу. Характерным симптомом является асцит — накопление жидкости в брюшной полости. Признаками асцита служат увеличение живота в размерах, затруднения при дыхании. О нарушении оттока желчи свидетельствуют желтушность кожных покровов и слизистых, интенсивный кожный зуд.

Осложнения

Самое грозное последствие пелиоза печени — спонтанный разрыв паренхимы, который сопровождается внутренним кровотечением. Состояние прогрессирует очень быстро, при отсутствии медицинской помощи в первые часы развивается геморрагический шок. Осложнение клинически проявляется симптомокомплексом «острого живота» и требует вмешательства абдоминальных хирургов.

При пелиозе существует риск возникновения печеночной недостаточности, которая усугубляет течение болезни. Вследствие снижения синтеза белка развиваются массивные отеки вплоть до анасарки. При длительном существовании портальной гипертензии в пищеводе формируются варикозно расширенные вены, склонные к разрыву и кровотечению. Иногда в процесс вовлекаются почки с развитием гепаторенального синдрома.

Диагностика

Клиническая картина заболевания неспецифична и напоминает другие варианты сосудистых поражений печени. При физикальном осмотре врач-гастроэнтеролог выявляет гепатомегалию, сосудистые звездочки на коже, пальмарную эритему и другие «печеночные знаки». Для верификации диагноза применяются лабораторные и инструментальные методы:

УЗИ печени. При стандартной ультразвуковой диагностике обнаруживают неоднородную эхогенность паренхимы органа с наличием гипоэхогенных участков. Допплерография рекомендована для оценки степени васкуляризации печеночных долек, обнаружения обструкции венозных сосудов.
КТ органов брюшной полости. Наиболее информативна компьютерная томография с контрастированием. В зависимости от фазы контрастного усиления пелиоз визуализируется как расширенные сосуды с интенсивным накоплением контраста либо как диффузное повышение интенсивности сигнала.
МРТ. Магнитно-резонансная томография используется при очагах небольших размеров, которые хуже видны на КТ. При помощи этой методики определяют диаметр и количество пелиотических поражений, находят области некроза в паренхиме.
Ангиография. Контрастирование сосудов печени необходимо для визуализации пелиоза в виде множественных сосудистых узелков, которые усиленно накапливают контрастное вещество. Исследование также позволяет исключить другие формы поражения венозной сети печени.
Лабораторные пробы. В общем анализе крови отмечаются признаки тромбоцитопении, анемии легкой или средней степени тяжести. Характерно незначительное повышение АСТ, АЛТ и ГГТП в печеночных пробах. При подозрении на бациллярный пелиоз назначается микробиологическое исследование крови и биоптатов.

Лечение пелиоза печени

Консервативная терапия

Для остановки патологического процесса необходимо отменить все лекарственные препараты, которые обладают токсическим влиянием на печень. Если пелиоз обусловлен отравляющими веществами, проводятся интенсивные меры по детоксикации организма. При бациллярном пелиозе показана комбинированная антибиотикотерапия. Хорошие отдаленные результаты показывает прием урсодезоксихолевой кислоты.

Хирургическое лечение

Самым успешным и радикальным методом терапии считается трансплантация печени, которая показана больным с тотальным поражением паренхимы и печеночной недостаточностью. При фокальном пелиозе допустима частичная резекция органа. У ослабленных пациентов как первую линию терапии применяют эмболизацию артерии, что замедляет прогрессирование заболевания.

Прогноз и профилактика

У большинства пациентов пелиоз печени никак себя не проявляет и не влияет на качество жизни. Менее благоприятен прогноз для людей с иммунодефицитами и онкопатологией, у которых высокий риск появления осложнений. Специфические меры профилактики не разработаны. При назначении фармакотерапии пациентам из группы риска следует избегать гепатотоксичных лекарственных средств.

1. Пелиоз печени: известное о неизвестном/ Е.В. Колесникова// Гастроэнтерология. Гепатология. Колопроктология. – 2015.

2. Роль комплексного инструментального исследования в диагностике пелиоза печени/ Д.Р. Оразбаева, А.Т. Сарсекеева, С.Б. Асбатова, Ж.К. Козыбаева и др.// Гепатология и гастроэнтерология. – 2017.

3. К вопросу о механизме патогенеза пелиоза печени/ Г.А. Демяшкин, А.Ю. Цибулевский, М.А. Балыка, А.Н. Иванов и др.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2019.

Пелиоз печени (K76.4)

Пелиоз печени - редко встречающееся заболевание, возникающее вследствие дилатации (расширения) синусоидов с образованием многочисленных, заполненных кровью, лакунарных пространств в печени.

Пелиоз печени представляет по сути частный случай так называемого "висцерального пелиоза брюшной полости".

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

13-15 октября, Алматы, "Атакент"

600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.

Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Классификация

1. Флебэктатическая форма - заполненные кровью полости выстланы изнутри эндотелием и ассоциированы с расширением центральных вен по типу аневризм.
2. Паренхиматозная форма - отсутствует эндотелиальная выстилка полостей, картина ассоциирована с паренхематозным некрозом.
В настоящее время эта классификация признана спорной (см. раздел "Этиология и патогенез").

Клиническое (в плане лечения) значение имеет размер полостей, их локализация и распространенность (так называемый "фокальный пелиоз"). Однако, классификация, основанная на этих принципах отсутствует, поскольку фокальный пелиоз с маленькими кистами в небольшом количестве встречается крайне редко.

Этиология и патогенез

Этиология

Пелиоз печени является полиэтиологичным заболеванием, развитие которого связывают со следующим факторами:

1. Лекарственные средства и химические вещества:
- анаболические стероиды;
- тамоксифен;
- противозачаточные гормональные средства;
- азатиоприн;
- кортикостероиды;
- мышьяк;
- диоксид тория;
- хлорид винила;
- сульфат меди.

2. Бактериальные инфекционные заболевания:
- эндокардит;
- туберкулез;
- лепра.

3. Моноклональные гаммапатии:
- миеломная болезнь;
- макроглобулинемия Вальденстрема.

4. Новообразования:
- злокачественные опухоли;
- болезнь Ходжкина.

5. Другие заболевания и состояния:
- трансплантация сердца и почек;
- хронический гемодиализ;
- диабет;
- ВИЧ/СПИД с ассоциированной инфекцией Bartonella henselae, Bartonella quintana, Rochalimaea henselae;
- спру;
- врожденная миопатия;
- болезнь Кастельмана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов).

В 20-50% случаев развития специфических изменений в паренхиме печени не удается выявить их причину. Такие случаи отнесены к идиопатическому пелиозу.
Результаты наблюдений ряда исследователей также демонстрируют связь между развитием нецирротической портальной гипертензии (НЦПГ, синдром Банти, нецирротический фиброз, тропическая спленомегалия) и пелиозом печени.

Патогенез пелиоза неизвестен. Согласно основной теории, при развитии заболевания происходят повреждение эндотелиальных клеток синусов, обструкция кровотока на синусоидальном уровне и гепатоцеллюлярный некроз.

При пелиозе в печени появляются множественные, нерегулярно расположенные, заполненные кровью полостные образования. Обычно в патологический процесс вовлекается вся печень, хотя описаны единичные случаи фокального пелиоза.
Микроскопически определяются кистозно расширенные синусоиды, заполненные красными кровяными тельцами с едва заметными, нечеткими границами печеночных клеток.
Пелиотические поражения первоначально отличали на основании наличия или отсутствия эндотелия (см. раздел "Классификация"). Однако, несмотря на то, что заполненные кровью полостные образования могут и не иметь никакой эндотелиальной выстилки, было показано, что реэндотелизация наступает быстро и, вероятно, встречается часто. Таким образом, непрерывность/разрыв эндотелиальной выстилки синусоидов не является надежным критерием для верификации пелиоза печени.
Обязательным отличием собственно пелиоза печени от дилатации синусоидов является разрыв ретикулярных волокон, которые поддерживают гепатоциты и синусоиды. Этот разрыв, вероятно, возникает в результате несостоятельности волокон эндотелиальной выстилки (пелиоз печени флебэктатического типа) или связан с фокальным некрозом гепатоцитов (пелиоз печени паренхиматозного типа) .

Пелиотическое поражение при бациллярном (бактериальном) пелиозе проявляется наличием микроорганизмов – B. henselae, B. quintana, Rochalimaea henselae которые хорошо идентифицируются при окраске Warthin-Starry или электронной микроскопии.
Пациенты с бациллярным пелиозом часто имеют пелиоз селезенки, лимфатических узлов и проявления кожного ангиоматоза Ангиоматоз - общее название болезней, характеризующихся избыточным разрастанием кровеносных сосудов
.
При бациллярном пелиозе типичны очаговые воспалительные инфильтраты, в состав которых входят крупные макрофаги с базофильной цитоплазмой. В цитоплазме макрофагов и за ее пределами выявляются многочисленные микроорганизмы.

Эпидемиология

Возраст: преимущественно взрослый

Признак распространенности: Крайне редко

Соотношение полов(м/ж): 1.1

Эпидемиологические данные по распространенности пелиоза печени неясны. Это связано с крайней редкостью заболевания, как такового (описано несколько сотен наблюдений), и редкостью диагностики (в легких случаях заболевание протекает бессимптомно и является случайной находкой на МРТ, КТ или аутопсии).

Возраст. Случаев пелиоза у детей зафиксировано значительно меньше, чем у взрослых (практически описаны единичные случаи, которые связаны в основном с болезнью Ходжкина). Однако детский возраст пациента не исключает диагноза пелиоза, описаны случаи эмбрионального пелиоза.

Данные по гендерным различиям отсутствуют. Предположительно, в старшей возрастной группе несколько чаще страдают мужчины.

Факторы и группы риска

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

гепатомегалия, спленомегалия, асцит, желтуха, лимфаденопатия, лихорадка, увеличение живота, тошнота, слабость, боль в животе

Cимптомы, течение

Общие положения
1. Пелиоз печени в большинстве случаев носит бессимптомный характер, поэтому диагностируется случайно при аутопсии.
2. Клиника разнообразна и включает в себя различные варианты симптоматики и течения, перечисленные ниже. Наиболее общими признаками следует считать "классические проявления" заболевания печени.

Варианты клинического течения пелиоза печени

5. В случае лимфомы или иных неопластических образований (например, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома) клиника пелиоза маскируется под эти процессы (первичные опухоли или метастазы).

7. Картина весьма вариабельна при развитии пелиоза на фоне СПИДа.

Диагностика

Диагноз ставится на основании методов визуализации. Клиника и лабораторные исследования позволяют лишь предположить поражение печени и исключить аутоиммунные заболевания, токсические повреждения (включая алкоголь) и вирусный гепатит.

При применении контрастного вещества (левовист), содержащего галактозу и пальмитиновую кислотную смесь, обеспечивается увеличение "быстрого выброса" центрального эхо-сигнала в пелиотический очаг.

2. Компьютерная томография.

2.1 КТ без контрастирования.
Пелиотическое поражение печени, как правило, проявляется наличием многообразных зон сниженной интенсивности сигнала от паренхимы печени. При наличии признаков кровотечения в кистозное полостное образование определяется повышение интенсивности сигнала от печеночной паренхимы.
Следует иметь в виду, что пелиотические образования размером менее 1 см в диаметре не поддаются КТ-идентификации.
Описаны случаи обызвествления пелиотических очагов поражения в печени.

2.2 КТ с контрастированием.
На ранних стадиях пелиотическое поражение может давать снижение интенсивности сигнала (ИС) к паренхиме печени. В дальнейшем ИС становится еще более ослабленной. Некоторые поражения могут показывать области увеличенной ИС.
В исключительных случаях большие кистозные образования, связывающиеся с синусоидами, показывают "затухание" сигнала, подобное кровеносным сосудам, в то время как тромбированные кистозные образования имеют такой же вид, как неконтрастируемые узелки.

В период артериальной фазы контрастного увеличения пелиотическое поражение часто напоминает сосуд с множеством небольших участков, накапливающих контраст в центре поражения.
В течение портальной венозной фазы обычно наблюдается эфферентная прогрессия без накопления контрастного вещества в печеночных сосудах, при этом всегда определяется афферентная прогрессия.
В позднюю фазу четко дифференцируется диффузное гомогенное повышение ИС, которое типично для флебэктатического типа пелиоза печени.
Накопление контрастного материала в поздней фазе используется в дифференциальной диагностике пелиоза с другими очаговыми образованиями печени, которые не показывают наличие крови.
При пелиотических очагах размером менее 2 см может регистрироваться повышение ИС в двух фазах (и артериальной, и портальной венозной).

3. Магнитно-резонансная томография.

Интенсивность сигнала от зоны пелиотического поражения при МРТ в значительной степени зависит от длительности заболевания и состояния компонентов крови.
На T2-взвешенных изображениях пелиотическое поражение обычно гиперинтенсивно по отношению к печеночной паренхиме с множеством фокусов, вероятно относящихся к геморрагическому некрозу.
На T1-взвешенных изображениях отмечается гипоинтенсивность вследствие "несвежей" крови.
Описаны случаи наличия как изоинтенсивных, так и гиперинтенсивных фокусов.
На T1-взвешенных изображениях после контрастирования пелиотическое поражение обычно выглядит усиленным.
Сходное с КТ усиление ИС обычно эфферентное (от центра к периферии поражения). По имеющимся данным, возможно необычное афферентное усиление ИС пелиотического очага, которое может быть принято за гемангиому.
Тем не менее, наличие интенсивного "ободка", имеющего вид гематомы, считается признаком пелизного кистозного образования.

Лабораторная диагностика

Перечень исследований, позволяющий предположить наличие пелиоза печени, вариабелен и зависит от патоморфологии заболевания, стадии болезни (наличия и отсутствия заполненного кровью кистозного образования), а также сопутствующего стеатоза печени Стеатоз печени - наиболее распространённый гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира
.

У ВИЧ-инфицированных одним из обязательных исследований является идентификация Bartonella в крови и тканях. Варианты проведения исследования:
1. Обнаружение возбудителя при микроскопии срезов, окрашенных по Вартину-Старри (Warthin-Starry) или Дитерле (Dieterle).
2. ИФА (титр IgG - 1:64-1:256 предполагает возможную инфекцию) или радиоиммунопреципитация.
3. Выделение культуры возбудителя из биоптатов на специальных средах (свежая кровь или шоколадный агар, в течение 7 дней) либо положительные результаты серологических исследований.

Во всех других ситуациях, когда анамнестически имеется связь с развитием пелиоза печени, присутствуют "печеночные" знаки в виде анемии, тромбоцитопении, лейкопении (редко), повышения трансаминаз. При этом маркеры вирусной, аутоиммунной, алкогольной, опухолевой и метаболической природы заболевания печени отсутствуют.
Клинически бессимптомные изменения печеночных маркеров могут сохраняться годами, волнообразно изменяясь.

Дифференциальный диагноз

1. Аденома печени
Аденома печени, как и пелиоз, обычно ассоциирована с приемом эстрогенов. В случае диффузного пелиоза печени дифференциальный диагноз не представляет трудностей.
Отличительным диагностическим признаком является наличие жира в некоторых аденомах.
Трудности представляет дифференциация фокального пелиоза печени с аденомой. В таких ситуациях единственным методом, позволяющим верифицировать диагноз, является биопсия печени.

2. Гемангиома и лимфангиома печени
Для гемангиомы свойственно наличие периферического кольца или шаровидное усиление интенсивности сигнала с афферентной прогрессией, что нетипично для пелиоза печени и в большинстве случаев не представляет трудностей в дифференциальной диагностике. Кроме того, гемангиомы имеют большую площадь поражения с накоплением контрастного вещества в сосудах печени, тогда как при пелиозе печени обычно отсутствует эффект на сосудах.

3. Фокусная нодулярная гиперплазия
Фокусные узловатые гиперплазии обычно проявляются гомогенным повышением интенсивности сигнала в артериальную фазу и изоаттенуацией (ослаблением) в портальную венозную и позднюю фазу. Эти изменения имеют центральный "рубец" с низкой интенсивностью сигнала на артериальной и портальной венозной фазах и усиленной в позднюю фазу.
При наличии атипичных форм фокусной узловатой гиперплазии возможны определенные трудности в дифференциальной диагностике.

4. Абсцесс печени
Дифференциальная диагностика между пелиозом печени и абсцессом предназначена для предотвращения подкожного дренажа из пелиотического поражения, которое может быть не только опасным, но и фатальным.
Основной критерий пиогенного абсцесса при оценке изображений КТ и МРТ - наличие содержимого в многокамерном образовании без изменения интенсивности сигнала.

5. Гиперваскуляризированные метастазы
Пелиотические поражения редко принимают за гиперсосудистые метастазы.
В некоторых случаях гиперваскуляризированные метастазы печени с элементами фиброобразования могут давать мягкое повышение интенсивности сигнала в фазе задержки. Однако более характерно снижение интенсивности сигнала или изоаттенуация в позднюю фазу.

6. Гепатоцеллюлярная карцинома
При гепатоцеллюлярной карциноме, как правило, наблюдается повышенная интенсивность сигнала в артериальной фазе с быстрым "провалом" в портальной венозной фазе, а также изоаттенуация или сниженная интенсивность сигнала в позднюю фазу.
Согласно имеющимся данным, в некоторых случаях пелиоз печени может имитировать наличие васкуляризированной гепатоцеллюлярной карциномы. В качестве метода дифференциальной диагностики применяют биопсию печени.

Лекарственный гепатит

Лекарственный гепатит - это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

Клинико-морфологическими вариантами лекарственных гепатопатий являются: некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальная цитопатия; лекарственно-индуцированный фиброз печени ; лекарственный стеатогепатит; острый и хронический лекарственные гепатиты; поражение печени по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; поражение сосудов печени (расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь , обструкция воротной и печеночной вен), лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантной печеночной недостаточности , от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек.

Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза (более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза ), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени.

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Классификация лекарственных поражений печени

Острый лекарственный гепатит.

Возникает при применении противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов, антигипертензивных средств, противогрибковых, антиандрогенных препаратов; такрина, пемолина, клозепама; препаратовникотиновой кислоты. В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

Хронический лекарственный гепатит.

Возникает при применении изониазида, фибратов (клофибрат), миноциклина, нитрофуранов. В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз. Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита.

Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

Возникает при применении сульфаниламидов, нестероидных противовоспалительных средств , антитиреоидных препаратов ; препаратов хинина, противосудорожных средств. Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата. У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой; артриты, васкулиты, эозинофилия и гемолиз. В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем.

Лекарственный канальцевый холестаз.

Возникает при применении пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены, андрогенных и анаболических стероидов. Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). Можно выявить транзиторное увеличение показателей печеночных аминотрансфераз. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).

Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

Возникает при применении хлорпромазина, сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов, макролидов, блокаторов гистаминовых рецепторов, пероральных сахароснижающих препаратов - производных сульфанилмочевины. У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

Внутрипротоковый холестаз.

Возникает при применении беноксипрофена. У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность. В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

Возникает при применении цефалоспоринов. Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики. В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения - результат нарушения физико-химических свойств желчи.

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

Возникает при введении химиотерапевтических средств в печеночную артерию. У пациентов возникает стойкий холестаз.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Возникает при применении гормональных препаратов ( эстрогены , андрогены,гестагены ) и их антагонистов. Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома.

Этиология лекарственных поражений

Тип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов.

Характеристики препарата.
Физико-химические свойства.
Лекарственная форма.
Доза.
Путь введения.
Состояние пациента.
Генетическая предрасположенность.
Характер фармакокинетики.
Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста).
Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин).
Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С).
Другие факторы.
Беременность.
Идиосинкразия.
Прием алкоголя.
Экологические факторы.

Патогенез лекарственного поражения печени

Можно выделить три механизма лекарственного поражения печени:

Прямое токсическое действие препарата на клетки печени.
Токсическое действие метаболитов лекарственных средств.
Иммуноаллергические поражения печени.

Классификация гепатотоксических лекарственных препаратов

Лекарственные препараты можно классифицировать от степени предсказуемости их токсического действия.

Препараты, оказывающие дозозависимый эффект.

Токсическое действие препаратов этой группы зависит от их дозы, времени приема, пути выведения организма. Поэтому побочные эффекты этих лекарственных средств предсказуемы.

Антидепрессанты .
Седативные средства .
Противоязвенные средства.
Гормоны .
Антибиотики .
Противотуберкулезные препараты .
Цитостатики .
Препараты, вызывающие идиосинкразию.

Идиосинкразия - это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или возникающая в результате воздействия токсичных метаболитов, которые обнаруживаются в процессе его биотрансформации. Поэтому побочные эффекты этих препаратов не предсказуемы.

Нестероидные противовоспалительные препараты.
Противодиабетические средства.
Диуретики.
Тиреостатические препараты.
Антипаразитарные средства.

Лекарственные препараты подразделяют на группы в зависимости от механизма их повреждающего действия на печень:

Препараты, воздействующие на паренхиму печени (гепатоцеллюлярный механизм действия).
изониазид (изониазид табл ).
метилдопа.
парацетамол ( Эффералган ,Панадол , Парацетамол табл. ) .
диклофенак ( Вольтарен , Ортофен , Диклофенак табл. ).
Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия).
хлорпромазин ( Аминазин).
эритромицин ( Эритромицина табл ).
Анаболические стероиды.
Тиабендазол.
имипрамин (Мелипрамин).
амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).
Препараты со смешанным механизмом действия на печень.
Сульфонамиды.
Нитрофурантоины.

Клиника

Основным клиническим проявлением лекарственных поражений печени является желтуха .

В некоторых случаях отмечается безжелтушное течение заболевания. В дальнейшем (при продолжении приема лекарственного препарата) у таких пациентов наблюдаются тяжелые лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой и печеночной энцефалопатией.

Клиническая картина будет определяться типом поражения печени.

Диагностика

Лекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазы в 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата.

Цели диагностики

Установить лекарственное поражение печени.
Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение.
Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение.
Исключить другие возможные причины поражения печени.

Методы диагностики

Сбор анамнеза
Физикальное исследование
Лабораторные исследования
Инструментальные методы диагностики
Алгоритм диагностики
Диагностика лекарственных поражений печени основана на данных анамнеза, а именно:
Информации о препарате, который принимал пациент.
Дозе препарата.
Длительности приема препарата.
Информации о приеме того же препарата ранее и реакциях на него.

Кроме того, важно установить временную связь между выявлеными клинико-лабораторными данными и приемом лекарственного препарата.

Необходимо оценить динамику выявленных клинико-лабораторных данных после отмены препарата, а также изучить состояние больного после повторного (случайного) приема того же препарата.

Для подтверждения диагноза и проведения дифференциальной диагностики важно провести морфологическое исследование печеночного биоптата.

Кроме того, проводится дополнительное обследование пациента для исключения других заболеваний печени.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз лекарственных поражений печени следует проводить со следующими заболеваниями:

Вирусными гепатитами.
Алкогольной болезни печени.
Аутоиммунным гепатитом.
Механической желтухой.
Первичным склерозирующим холангитом.
Гранулематозами.
Первичным билиарным циррозом печени.

Профилактика

Профилактика заключается в назначении медикаментозной терапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента.

Перед применением гепатотоксичных лекарственных препаратов необходимо оценить функциональное состояние печени.

Прогноз

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике лекарственных поражений печени и отмене вызвавших их препаратов.

Читайте также: