Петлевые диуретики. Фуросемид

Обновлено: 19.04.2024

Медикаментозная и немедикаментозная терапия при хронической сердечной недостаточности (ХСН); диуретики, классификация и принципы использования.

Эта статья в формате видеолекции здесь.

Рассмотрим основные звенья патогенеза ХСН
Первоначальное повреждение миокарда (перегрузка давлением или объемом, инфаркт миокарда, миокардит и др.) приводит к снижению сердечного индекса и повышению конечного диастолического давления в левом желудочке, что провоцирует активацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (норадреналин, ангиотензин II, повышение напряжения стенок желудочков, эндотелин-1, провоспалительные цитокины, радикалы кислорода). Повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (вазоконстрикция), происходит задержка Nа и воды (возникает гиперволемия и электролитные нарушения), в результате чего возникает аритмия, прямое повреждение миокарда, усугубляются процессы ремоделирования миокарда (его гипертрофия и апоптоз, экспрессия фетальных генов, изменение межклеточного вещества), что приводит к прогрессированию сердечной недостаточности (ухудшение самочувствия, осложнения, смерть).
В рамках данной темы рассмотрим именно вопрос задержки жидкости в структуре патогенеза.

Клинические проявления задержки жидкости в организме при ХСН представлены одышкой при небольшой нагрузке или в покое (специфичность 51%), положением ортопноэ (специфичность 89%), набуханием шейных вен (специфичность 70%), периферическими отеками (специфичность 72%), влажными хрипами в легких (специфичность 81%), увеличением печени (специфичность 97%).

Методы лечения ХСН
- Немедикаментозные: диета (ограничение поваренной соли), режим физической активности, психологическая реабилитация, врачебный контроль, школы для больных ХСН.
- Медикаментозная терапия.
- Хирургические, механические, электрофизиологические методы (используются при неэффективности медикаментозной и немедикаментозной терапии).

Рассмотрим подробнее немедикаментозный метод, в частности, диету.
Диета подразумевает ограничение поваренной соли (1 молекула Na связывает 400 молекул воды). Избыток Na стимулирует образование антидиуретического гормона (АДГ), что способствует задержке воды в организме и развитию отечного синдрома.

I ФК – до 3 г. Na = до 7,5 г. поваренной соли (не употреблять солёную пищу).
II ФК – до 1,5 г. Nа = до 3,8 г. соли (не употреблять солёную пищу и не досаливать домашнюю еду при приготовлении).
III ФК – менее 1 г. Na = менее 2,5 г. поваренной соли (употреблять продукты с уменьшенным содержанием соли, домашнюю еду готовить без соли).

Что касается медикаментозной терапии, лекарственные препараты для лечения ХСН (в первую очередь с фракцией выброса менее 40%) делятся на два класса:
- Доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости именно при ХСН (основные и применяемые в определенных клинических ситуациях);
- Не доказавшие влияния на прогноз при ХСН, улучшающие симптоматику в определенных клинических ситуациях.

Диуретики относятся к группе препаратов, доказавших свою эффективность и применяемых в определенных клинических ситуациях, к которым относится, например, наличие отечного синдрома.
В развитии отечного синдрома задействованы сложные нейрогормональные механизмы. Отеки представляют собой накопление жидкости во внеклеточном пространстве, и её выведение складывается из 3 этапов:
1. Перевод жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло: возможно путем применения активных диуретиков, ингибиторов АПФ (ИАПФ), сартанов, антагонистов минералокортикоидов (АМКР) в диуретических дозах, введением плазмы или альбумина.
2. Доставка жидкости к почкам и её фильтрация (усиление почечной фильтрации): при фибрилляции предсердий (ФП) – дигоксин, при синусовом ритме – допамин, при систолическом артериальном давлении (САД) выше 100 мм рт. ст. – эуфиллин.
3. Блокада реабсорбции первичной мочи в почечных канальцах: диуретики.

Диуретики применяются у больных ХСН с признаками задержки жидкости и застоя для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитализаций. При сохраненной или промежуточной сократимости миокарда (по уровню фракции выброса) диуретики используют с осторожностью, чтобы чрезмерно не снизить наполнение левого желудочка и уровень артериального давления. АМКР в дозировке 25–50 мг/сутки вместе с ИАПФ и бета-адреноблокаторами назначают в качестве нейрогуморального регулятора.

Классификация диуретиков, применяемых при ХСН

1. Действующие на проксимальные канальцы: ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) усиливают выделение бикарбоната натрия (моча становится щелочной), что способствует выведению калия и воды. Диурез усиливается на 10-15%. Эффект в данном случае выше при метаболическом алкалозе (препараты подкисляют внутреннюю среду организма).

2. Действующие на восходящую часть петли Генле:
- Тиазиды и тиазидоподобные (гидрохлортиазид, оксодолин, метолазон, клопамид, циклометиазид, индапамид): увеличивают диурез на 30-50% (только при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/минуту), уменьшают выведение кальция с мочой, в результате чего также замедляют остеопороз.
- Петлевые (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид): эффект наиболее сильный, т.к. данная группа препаратов действует на всем протяжении восходящей части петли Генле; могут вызывать дизлипидемию (редко).

К основным недостаткам препаратов тиазидного ряда и петлевых диуретиков относится гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к «рикошетной» задержке жидкости, гипо-К- и гипо-Мg-емии и задержке мочевой кислоты (в результате чего возможно обострение подагры). Также повышается уровень глюкозы, особенно при обильном диурезе (что следует учитывать для больных сахарным диабетом).

3. Действующие на дистальные канальцы (диурез слабый, замедляют выделение К, вызывают ацидоз):
- Конкурентные антагонисты альдостерона (АМКР) (спиронолактон, эплеренон): уменьшают фиброзирование и ремоделирования сердца, что приводит к уменьшению объемов сердца, повышению его функциональной активности. Не показаны при СКФ менее 50 мл/минуту/м² (эплеренон) и менее 30 мл/минуту/м² (спиронолактон).
- Неконкурентные антагонисты альдостерона (триамтерен).

I ФК (нет проявлений застоя жидкости): мочегонные препараты не используются.
II ФК с признаками застоя жидкости: применяются петлевые (или тиазидные) диуретики + спиронолактон 100–150 мг (2 препарата).
II ФК без клинических признаков застоя: малые дозы торасемида 2,5–5 мг (1 препарат).
III ФК (декомпенсация): петлевые (лучше торасемид) + тиазидные + спиронолактон в дозировке 100–300 мг/сутки + ацетазоламид (предупреждает развитие алкалоза) - (4 препарата).
III ФК (поддерживающее лечение): петлевые (лучше торасемид) ежедневно в дозировках, достаточных для баланса диуреза + АМКР (25–50 мг/сутки) + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) по 0,25мг 3 раза/сутки 4–5 дней 1 раз в 2 недели (3 препарата).
IV ФК (активная разгрузочная терапия должна проводиться постоянно): петлевые (торасемид однократно или фуросемид 2раза/сутки или внутривенно капельно в высоких дозах) + тиазидные + АМКР + ацетазоламид 0,25 мг 3 раза/сутки 3–4 дня 1 раз в 2 недели.
IV ФК при тяжёлых, полостных и рефрактерных отёках: возможна дополнительная механическая эвакуация жидкости (парацентез (при напряженном асците), плевральная пункция (при гидротораксе со смещением средостения) или перикардиоцентез (при гидроперикарде с угрозой тампонады) или изолированная ультрафильтрация. Всего - 5 препаратов/воздействий.

1. Торасемид - самый эффективный и безопасный петлевой диуретик. Создан в 1988 г. (в России используется с 2006 г.), препарат 1-го выбора при лечении ХСН. Начальная доза составляет 5-10 мг, максимальная дозировка - 100-200 мг/сутки, время действия 14-18 час. Активнее фуросемида в 4 раза, а усвояемость не зависит от приема пищи; метаболизирует в печени (на 80%).
Дополнительные эффекты: блокада РААС (на 23% снижает уровень альдостерона, что уменьшает фиброзирование мокарда и улучшает его диастолическую функцию; имеются сведения и об антиадренергических эффектах препарата.

2. Фуросемид: начальная дозировка - 20–40 мг, максимальная дозировка - 500–600 мг (до 1800 мг/сутки). Длительность диуретического эффекта составляет 6-8 часов. Для тяжелых больных применяют 2раза/сутки, в критических состояниях используют длительную инфузию (до 24 часов), как альтернативу увеличению однократной дозы.
Двукратное применение фуросемида для лечения ХСН на практике затруднительно (активный диурез в ночные часы после второй дозы препарата) и выполнимо лишь у больных с сердечной недостаточностью III–IV ФК с рефрактерным отечным синдромом.

3. Гипотиазид: необходимо аккуратное и правильное применение во избежание серьезных нежелательных явлений и для достижения оптимального эффекта (нежелательно применение у больных с сахарным диабетом).

4. Индапамид и хлорталидон можно применять в начальными стадиях ХСН при сохранной фильтрационной функции почек.

5. Эплеренон в сравнении со спиронолактоном:
- более селективно блокирует минералокортикоидные рецепторы и значительно реже вызывает побочные эффекты;
- не вызывает гинекомастии, аменореи, гирсутизма;
- реже вызывает ухудшение функции почек;
- менее активно увеличивает риск гипер-К-емии.

Тактика лечения диуретиками:
- 1фаза – активная разгрузочная терапия: форсированный диурез (но не превышающий 1,5 л/сутки). Контроль осуществляется по массе тела путем взвешивания (должна быть потеря 0,75-1кг/сутки). Дозы диуретиков: торасемид 2,5-200мг/сутки, гидрохлортиазид 25-100мг/сутки, фуросемид 20-500 мг/сутки, этакриновая кислота 25-50 мг/сутки.
- 2 фаза – поддерживающая: поддержание стабильного диуреза и массы тела, путем взвешивания (увеличение массы тела на 2 кг за 3 дня обычно является результатом задержки жидкости, в этом случае необходимо разобраться с причинами).

Рефрактерность к диуретикам подразделяется на раннюю и позднюю. Ранняя рефрактерность (торможение эффекта) является результатом гиперактивности нейрогормонов и пропорциональна интенсивности дегидратации. Лечение в этом случае представлено ограничением поваренной соли, адекватным диурезом, добавлением ИАПФ и спиронолактонов. Поздняя рефрактерность проявляется при длительном лечении диуретиками. Лечение в такой ситуации: каждые 3-4 недели менять активные диуретики.

Напомним, что применение салуретиков всегда должно сочетаться с приемом блокаторов РААС (ИАПФ, сартанов, АМКР) и К-сберегающих препаратов (АМКР, реже – триамтерен). Обильный диурез значительно повышает активность РААС. Опасность гиперактивации РААС должна быть «демпфирована» нейрогормональными модуляторами.
Подробно данную тему мы рассматриваем также на курсах повышения квалификации по кардиологии, терапии и функциональной диагностике.

Петлевые диуретики. Фуросемид

ОР — относительный риск

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

PICP — С-концевой пропептид проколлагена I типа

Повышение эффективности лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) остается важнейшей проблемой. По данным Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца, СН страдают примерно 15 млн европейцев и более 5 млн американцев [1].

По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в РФ (ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН), известно, что распространенность в популяции хронической СН (ХСН) I—IV функционального класса (ФК) составляет 7% (7,9 млн человек), а клинически выраженная ХСН (II—IV ФК) имеется у 4,5% населения (5,1 млн человек) [2, 3]. При этом средняя годовая смертность пациентов с ХСН I—IV ФК составляет 6% [4], а годичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% [5].

Задержка жидкости в организме и формирование отечного синдрома широко известные и типичные проявления ХСН, начиная со II ФК [6]. По данным британского исследования, включавшего 542 пациента с ХСН III и IV ФК, у 54% из них отмечались одышка и утомляемость, у 28% имелись ночные приступы удушья и у 34% — отеки голеней и стоп [7].

Одним из основных компонентов лечения пациентов с декомпенсацией ХСН является дегидратация в основном с помощью диуретических препаратов, цель которой — скорейшее достижение эуволюмического состояния с помощью положительного диуреза при минимуме побочных реакций.

Из 747 пациентов, включенных в Европейский регистр (Euroheartfailure survey), 74% с ХСН получали диуретическую терапию: 36% петлевые диуретики, 34% тиазидные диуретики, 17% спиронолактон [10]. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, диуретики принимали 24,2% больных с ХСН [11, 12].

Петлевые диуретики занимают ведущее место в лечении больных с клинически проявляющейся СН. В настоящее время большое внимание уделяется внедрению в клиническую практику новых эффективных диуретических препаратов, оказывающих минимальное негативное влияние на нейрогуморальные механизмы и обмен электролитов.

Торасемид — наиболее эффективный и безопасный петлевой диуретик с оптимальным фармакокинетическим профилем [13]. Препарат превосходит фуросемид по длительности эффекта (18 ч), имеет лучшую биодоступность (90% против 50% у фуросемида) [14]. Основной механизм действия обусловлен обратимым связыванием торасемида с контранспортером Na + /2Cl – /K + , расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле. В результате снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия, что приводит к уменьшению осмотического давления внутриклеточной жидкости и реабсорбции воды. Главное преимущество торасемида — наличие дополнительных свойств, связанных с одновременной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антиадренергическими эффектами препарата. Так, в исследовании A. Fortuno и соавт. [15] получены доказательства способности торасемида ингибировать вазоконстрикторный эффект ангиотензина II благодаря активации механизмов, препятствующих увеличению содержания свободного внутриклеточного кальция. Имеются также доказательства способности торасемида в отличие от других диуретиков уменьшать симпатическую активность [16, 17]. Торасемид в отличие от фуросемида благодаря антиальдостероновым эффектам в меньшей степени увеличивает экскрецию калия и препятствует развитию гипокалиемии [18—20]. В ряде исследований подтверждено достоверное уменьшение фиброза миокарда и улучшение его диастолической функции при применении торасемида [21].

Несмотря на доклинические и клинические данные, подтверждающие преимущества торасемида, и имеющиеся доказательства ассоциации фуросемида с повышенным риском госпитализаций и смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [22], последний и широко используется в лечении СН.

В известном открытом нерандомизированном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive Heart Failure), включавшем 1377 пациентов с ХСН II—III ФК, торасемид продемонстрировал способность не только значительно уменьшать клинические проявления ХСН, но и оказывать благоприятное влияние на прогноз у пациентов этой категории. Торасемид имел более благоприятный, чем фуросемид и другие диуретики, профиль безопасности и достоверно реже вызывал гипокалиемию менее 3,5 мэкв/л. При применении торасемида потребность в дополнительном использовании препаратов калия составила лишь 3%, тогда как в группе фуросемида и других диуретиков достигала 30%. Логистический регрессионный статистический анализ показал, что применение торасемида для диуретической терапии по сравнению с фуросемидом и другими мочегонными способно уже в течение года снижать относительный риск смерти от всех причин на 51,5% (p<0,05), от ССЗ на 59,7% (p<0,05) [23].

Имеющиеся данные демонстрируют способность торасемида снижать частоту повторных госпитализаций по сравнению с другими диуретиками. Число случаев повторных госпитализаций у пациентов с СН в открытом рандомизированном исследовании M. Murray и соавт. [24] на фоне терапии торасемидом на 56,4%меньше, чем на фоне фуросемид (17 и 32% соответственно; р<0,01). Кроме того, авторы выявили уменьшение частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями на 29,9% (44 и 59% соответственно; р=0,03) и снижение длительности пребывания в стационаре (106 и 296 дней; р=0,03) у пациентов, получающих торасемид.

В одном из первых крупных российских исследований ДУЭЛЬ-ХСН [25], в котором оценивались эффективность и безопасность лечения пациентов с декомпенсированной СН, показано, что лечение торасемидом быстрее приводит к достижению компенсации пациентов (динамика снижения массы тела, оценка по Шкале оценки общего самочувствия, тест с 6-минутной ходьбой). На фоне терапии торасемидом отмечалось более выраженное, чем при применении фуросемида, уменьшение размеров сердца.

Сходные результаты получены в небольших клинических работах, в которых также сравнивались различные петлевые диуретики [26, 27]. В выполненном J. DiNicolantonio [27] метаанализе 2 рандомизированных исследований, сравнивающих торасемид с фуросемидом у 471 пациента с СН и сниженной фракцией выброса (ФВ), продемонстрированы преимущества торасемида в снижении частоты повторной госпитализации по поводу декомпенсации СН и ССЗ. Кроме того, применение торасемида было связано с тенденцией снижения смертности от всех причин.

В перекрестном анализе G. Dominik и соавт. [28], в котором участвовали 22 239 пациентов, показано, что поступившие в реанимационное отделение пациенты, принимавшие петлевой диуретик (в частности, торасемид) до госпитализации, имеют такой же прогноз, как пациенты без мочегонной терапии. Одним из ограничений этого исследования является отсутствие информации о приеме других препаратов, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сартаны, β-адреноблокаторы, что могло нивелировать конечные результаты исследования. Авторы пришли к выводу, что терапия торасемидом не является независимым фактором риска смерти у пациентов, поступивших в реанимационное отделение.

Нельзя также не упомянуть исследование PROTECT, в котором авторы оценивали взаимосвязь приема петлевого диуретика при выписке и смерти или госпитализации через 30 и 150 дней наблюдения [29]. Торасемид был связан с аналогичными 30-дневными исходами по сравнению с фуросемидом (p=0,93), но оставался ассоциированным с увеличением смертности через 150 дней (относительный риск — ОР 2,26 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,40 до 3,66; р<0,001). Однако необходимо отметить ряд особенностей этой работы. Из 1004 пациентов 83,5% получали фуросемид и только 16,5% торасемид. Пациенты, принимавшие торасемид, имели более высокий уровень мочевой кислоты и худшее течение СН, поэтому результаты этого исследования не стоит оценивать как определяющие.

Способность торасемида оказывать антифибротическое действие одним из первых продемонстрировало исследование M. Yamato и соавт. [18]. После 6 мес лечения торасемидом у 50 пациентов с СН II—III ФК отмечено снижение конечного диастолического диаметра левого желудочка — ЛЖ (р<0,05), индекса массы ЛЖ (р<0,05) и снижение уровня натрийуретического пептида (р<0,01), в то время как на фоне приема фуросемида показатели не изменились.

В литературе антифибротический эффект торасемида представлен тремя механизмами. Первый — подавление синтеза коллагена I типа в фибробластах и интерстициальной ткани, который продемонстрирован в небольшой пилотной работе В. Lopez и соавт. [31]. По данным гистологического исследования миокарда до и после лечения торасемидом отмечены замедление прогрессирования фиброза миокарда и снижение синтеза коллагена I типа у пациентов с С.Н. Второй механизм — подавление карбокситерминальной протеиназы коллагена I типа и уменьшение гипертрофии гладких мышечных клеток в сосудистой стенке на фоне терапии торасемидом, что продемонстрировано в более поздней работе этих же авторов [32]. Дальнейшее изучение антифибротических механизмов торасемида позволило определить третий механизм — коррекцию чрезмерной экспрессии лизилоксидазы и формирования перекрестных связей между молекулами коллагена I типа, что обеспечивает нормализацию жесткости миокарда ЛЖ у больных с СН [33].

Цель многоцентрового, рандомизированного открытого исследования в параллельных группах TORAFIC состояла в оценке влияния препарата с длительным высвобождением торасемида (торасемид-PR) и фуросемида на фиброз миокарда у пациентов с гипертонической болезнью и хронической СН [34]. Между группами пациентов, получавших торасемид-PR и фуросемид, не обнаружено различий по концентрации С-концевого пропептида проколлагена I типа (PICP) (p=0,75). Скорректированная разница для базовой концентрации между обеими группами составила –1,2 (при 95% ДИ от –8,9 до 6,4). Однако следует обратить внимание на особенности структуры исследования и анализа его результатов. Первоначально в исследование включались пациенты с СН II—IV ФК по классификации NYHA, но в окончательный анализ вошли пациенты преимущественно с СН II ФК (96,1% в группе торасемид-PR и 89,7% в группе фуросемида) с сохранной ФВ (>40%). Таким образом, пациенты в исследовании TORAFIC имели менее тяжелую СН и более низкий исходный уровень концентрации PICP.

Постоянно накапливаются экспериментальные и клинические данные о снижении риска развития угрожающих жизни нарушений ритма сердца при применении торасемида, в том числе у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [34—37].

Существует две формы торасемида: замедленного и немедленного высвобождения. Торасемид замедленного высвобождения имеет матриксную форму, содержащую натуральный водорастворимый полимер гуаровую камедь, которая в водной среде набухает и образует защитный гель, что обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества. Пролонгированный торасемид оказывает сходное с препаратом немедленного высвобождения системное воздействие, но скорость его абсорбции существенно ниже, что обеспечивает уменьшение колебаний концентрации препарата в плазме, более высокую натрийуретическую эффективность и более постоянный диурез. Торасемид пролонгированного действия приводит к снижению частоты императивных позывов к мочеиспусканию, улучшая качество жизни пациентов и полноту соблюдения ими схемы назначенного лечения [38, 39].

Удлинение периода циркуляции действующего вещества в крови приводит к уменьшению пикового натрийуреза и таким образом предотвращает «рикошетный» обратный захват натрия и гиперактивацию нейрогормональных систем [40].

В небольшой пилотной работе Г.П. Арутюнова и соавт. [41] показано, что у торасемида пролонгированного действия по сравнению с торасемидом немедленного высвобождения отмечался безпиковый плавный натрийурез. Исследователями выдвинута гипотеза об отсутствии «рикошетной» задержки натрия и отложении его в сосудах на фоне приема торасемида пролонгированного действия. В результате это приводит к снижению жесткости сосудов у пациентов с артериальной гипертонией 1—2-й степени и ХСН I—II Ф.К. Маркеры поражения канальцев почек (микроглобулины), а также центральное артериальное давление, индекс аугментации, скорость пульсовой волны имели тенденцию к снижению к 40-му дню приема пролонгированной формы препарата.

Теми же авторами выполнено исследование по оценке эффективности разных форм торасемида в остром периоде декомпенсации СН с использованием перекрестного метода (смена препарата на 3-и сутки лечения) [42]. В ходе этого исследования получено достоверное снижение индекса аугментации, начиная с 30-го дня приема с дальнейшим снижением к 60-му дню приема пролонгированной формы препарата, по сравнению с формой, с немедленного высвобождения (р=0,01). В работе также отмечена тенденция к снижению уровня ангиотензина II и увеличению скорости клубочковой фильтрации при применении пролонгированной формы торасемида.

Таким образом, торасемид имеет несомненные преимущества перед фуросемидом: более высокую биодоступность, более длительный период полувыведения, наличие дополнительных свойств, связанных с блокадой РААС и уменьшением симпатической активности, минимальный риск развития гипокалиемии и нарушения функции почек. Препарат способен влиять на миокардиальный фиброз и предупреждать прогрессирование дисфункции миокарда Л.Ж. Форма торасемида с замедленным высвобождением улучшает качество жизни пациентов с СН и способствует точному соблюдению пациентами схемы назначенного лечения.

Петлевые диуретики. Фуросемид

Петлевые диуретики представлены химически разнообразными соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. Наиболее часто применяемыми препаратами являются фуросемид, торасемид и этакриновая кислота.

Механизм действия

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики ЛС этой группы заключается в способности блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибирование транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфонамидные ЛС способны блокировать карбоангидразу (диакарб), повышая экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Однократное применение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.

ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Данный эффект опосредуется действием простациклина, синтез которого увеличивается при приеме петлевых диуретиков. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

Фармакокинетика

Петлевые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. ЛС относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация ЛС ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия.

Место в терапии

Показаниями к назначению петлевых диуретиков могут служить тяжелая артериальная гипертония, наличие сердечной или почечной недостаточности. По сравнению с тиазидными диуретиками препараты этой группы реже вызывают метаболические нарушения. Кроме того их используют для лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени, при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуреза при острых отравлениях химическими веществами, при гиперкальциемии). Мочегонное действие ЛС не зависит от сдвигов кислотно-основного состояния. ЛС сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении скорости клубочковой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией выработки ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретического эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом режиме.

Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного русла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца. Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются ЛС выбора для длительного лечения АГ. Однако их можно назначать для купирования гипертензивного криза или больным с недостаточным гипотензивным эффектом других диуретиков. Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения экскретируемых почками ЛС в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) применение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигурическую. Благодаря способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения гиперкальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов.

Переносимость и побочные эффекты

Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. При назначении фуросемида возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, гипокалиемического метаболического алкалоза, диспепсических расстройств. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться артериальной гипотонией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями и у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагниемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко становится причиной судорог. Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парестезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения, снижение слуха, головная боль, головокружение, аллергические реакции.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к назначению петлевых диуретиков являются состояния, сопровождающиеся выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфонамидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.

Механизм действия

Фуросемид (Furosemidum)

Петлевой диуретик. Белый или почти белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, трудно растворим в этаноле, свободно растворим в разбавленных растворах щелочей и нерастворим в разбавленных растворах кислот.

Фармакологическое действие

Фармакология

Действует на всем протяжении толстого сегмента восходящего колена петли Генле и блокирует реабсорбцию 15–20% профильтровавших ионов Na + . Секретируется в просвет проксимальных почечных канальцев. Увеличивает выведение бикарбонатов, фосфатов, ионов Ca 2+ , Mg 2+ , K + , повышает pH мочи. Обладает вторичными эффектами, обусловленными высвобождением внутрипочечных медиаторов и перераспределением внутрипочечного кровотока. Быстро и достаточно полно всасывается при любом пути введения. Биодоступность при приеме внутрь составляет обычно 60–70%. Связывание с белками плазмы — 91–97%. T_1/2 0,5–1 ч. В печени подвергается биотрансформации с образованием неактивных метаболитов (в основном — глюкуронида). Экскретируется на 88% почками и на 12% — с желчью.

Диуретический эффект характеризуется значительной выраженностью, кратковременностью и зависит от дозы. После перорального назначения он наступает через 15–30 мин, достигает максимума спустя 1–2 ч и длится 6–8 ч. При в/в инъекции проявляется через 5 мин, пик — через 30 мин, продолжительность — 2 ч. В период действия экскреция ионов Na + значительно возрастает, однако после его прекращения скорость выведения ионов Na + уменьшается ниже исходного уровня (феномен «рикошета» или отдачи). Феномен обусловлен резкой активацией ренин-ангиотензинового и других антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции в ответ на массивный диурез. Стимулирует аргининвазопрессиновую и симпатическую системы, уменьшает уровень предсердного натрийуретического фактора в плазме, вызывает вазоконстрикцию. Вследствие феномена «рикошета» при приеме 1 раз в день может не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов Na + . Эффективен при сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), улучшает функциональный класс сердечной недостаточности, т.к. снижает давление наполнения левого желудочка. Уменьшает периферические отеки, застойные явления в легких, сосудистое легочное сопротивление, давление заклинивания легочных капилляров в легочной артерии и правом предсердии. Сохраняет эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, поэтому используется для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью.

Применение вещества Фуросемид

Внутрь: отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, заболеваниях печени (включая цирроз печени), отечный синдром при нефротическом синдроме (при нефротическом синдроме на первом плане стоит лечение основного заболевания), острая почечная недостаточность (включая таковую при беременности и ожогах, для поддержания экскреции жидкости), артериальная гипертензия.

Парентерально: отечный синдром при хронической сердечной недостаточности II–III ст., острой сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени; отек легких, сердечная астма, отек мозга, эклампсия, артериальная гипертензия тяжелого течения, некоторые формы гипертонического криза, гиперкальциемия; проведение форсированного диуреза, в т.ч. при отравлении химическими соединениями, выводящимися почками в неизмененном виде.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам), почечная недостаточность с анурией, тяжелая печеночная недостаточность, печеночная кома и прекома, тяжелое нарушение электролитного баланса (в т.ч. выраженные гипокалиемия и гипонатриемия), гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация, резко выраженное нарушение оттока мочи любой этиологии (в т.ч. одностороннее поражение мочевыводящих путей), дигиталисная интоксикация, острый гломерулонефрит, декомпенсированный митральный или аортальный стеноз, повышение давления в яремной вене свыше 10 мм рт. ст., гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гиперурикемия, детский возраст до 3 лет (для таблеток).

Ограничения к применению

Артериальная гипотензия; состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (стенозирующее поражение коронарных и/или мозговых артерий), острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока), сахарный диабет или нарушение толерантности к углеводам, подагра, гепаторенальный синдром, гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме — риск развития ототоксичности фуросемида), нарушение оттока мочи (гипертрофия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз), системная красная волчанка, панкреатит, диарея, желудочковая аритмия в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно только в течение короткого времени и лишь в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (проходит через плацентарный барьер). В случае применения фуросемида в период беременности необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (фуросемид проникает в грудное молоко, а также может подавлять лактацию).

Побочные действия вещества Фуросемид

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): снижение АД , в т.ч. ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия, снижение ОЦК , лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны водно-электролитного обмена: гиповолемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокальциемия, гиперкальциурия, метаболический алкалоз, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, подагра, повышение уровня холестерина ЛПНП (при больших дозах), дегидратация (риск развития тромбоза и тромбоэмболии, чаще у пациентов пожилого возраста).

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, тошнота, рвота, запор/диарея, холестатическая желтуха, панкреатит (обострение).

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, парестезия, апатия, адинамия, слабость, вялость, сонливость, спутанность сознания, мышечная слабость, судороги икроножных мышц (тетания), поражение внутреннего уха, нарушение слуха, затуманивание зрения.

Со стороны мочеполовой системы: олигурия, острая задержка мочи (у больных с гипертрофией предстательной железы), интерстициальный нефрит, гематурия, снижение потенции.

Аллергические реакции: пурпура, фотосенсибилизация, крапивница, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, васкулит, некротизирующий ангиит, анафилактический шок.

Прочие: озноб, лихорадка; при в/в введении (дополнительно) — тромбофлебит, кальциноз почек у недоношенных детей.

Взаимодействие

Аминогликозиды, этакриновая кислота и цисплатин повышают ототоксичность (особенно при нарушенной функции почек). Усиливает опасность поражения почек на фоне амфотерицина B. При назначении высоких доз салицилатов увеличивается риск развития салицилизма (конкурентная почечная экскреция), сердечных гликозидов — гипокалиемии и связанной с ней аритмии, кортикостероидов — электролитного дисбаланса. Уменьшает миорелаксирующую активность тубокурарина, потенцирует эффект сукцинилхолина. Снижает почечный клиренс (и повышает вероятность интоксикации) лития. Под влиянием фуросемида возрастает эффект ингибиторов АПФ и антигипертензивных средств, варфарина, диазоксида, теофиллина, ослабляется — противодиабетических препаратов, норадреналина. Сукральфат и индометацин (за счет ингибирования синтеза ПГ , нарушения уровня ренина в плазме и экскреции альдостерона) снижают эффективность. Пробенецид увеличивает концентрацию в сыворотке (блокирует экскрецию).

Передозировка

Симптомы: гиповолемия, дегидратация, гемоконцентрация, выраженная гипотензия, снижение ОЦК , коллапс, шок, нарушение сердечного ритма и проводимости (в т.ч. AV-блокада, фибрилляция желудочков), острая почечная недостаточность с анурией, тромбоз, тромбоэмболия, сонливость, спутанность сознания, вялый паралич, апатия.

Лечение: коррекция водно-электролитного баланса и КЩС , восполнение ОЦК , симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных функций. Специфический антидот неизвестен.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/м или в/в. Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента. В процессе лечения режим дозирования корректируют в зависимости от величины диуретического ответа и динамики состояния пациента.

Внутрь (утром, до еды), взрослым: в начальной дозе 20–40 мг; при необходимости возможно увеличение дозы на 20–40 мг через каждые 6–8 ч (большие дозы разделяют на 2–3 приема); разовая доза при необходимости может быть увеличена до 600 мг. Детям: начальная разовая доза — 1–2 мг/кг, максимальная — 6 мг/кг. В/м или в/в — однократно, 20–40 мг (при необходимости — повышение дозы на 20 мг каждые 2 ч). Струйное в/в введение производят медленно, в течение 1–2 мин. В высоких дозах (80–240 мг и более) вводят в/в капельно, со скоростью не выше 4 мг/мин. Для детей начальная суточная доза для парентерального применения — 1 мг/кг.

Для разведения следует использовать изотонические растворы натрия хлорида или глюкозы с pH не ниже 5,5.

Меры предосторожности

При наличии асцита без периферических отеков рекомендуется применять в дозах, обеспечивающих дополнительный диурез в объеме не более 700–900 мл/сут во избежание развития олигурии, азотемии и нарушений электролитного обмена. С целью исключения феномена «рикошета» при лечении артериальной гипертензии назначают не менее 2 раз в сутки. Следует иметь в виду, что длительный прием может привести к появлению слабости, усталости, снижению АД и сердечного выброса, а чрезмерный диурез при инфаркте миокарда с застойными явлениями в малом круге кровообращения может способствовать развитию кардиогенного шока. Необходима временная отмена (на несколько дней) перед назначением ингибиторов АПФ . Во избежание развития гипокалиемии целесообразно комбинировать фуросемид с калийсберегающими диуретиками, а также одновременно назначать препараты калия. При лечении фуросемидом всегда рекомендуется придерживаться диеты, богатой калием.

На фоне курсового лечения рекомендуется контроль АД , уровня электролитов (особенно калия), CO₂, креатинина, азота мочевины, мочевой кислоты, периодическое определение активности печеночных ферментов, уровня кальция и магния, содержания глюкозы в крови и в моче (при сахарном диабете). Пациенты с гиперчувствительностью к производным сульфонилмочевины и сульфаниламидам могут иметь перекрестную чувствительность к фуросемиду. При сохранении олигурии в течение 24 ч фуросемид следует отменить.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Фуросемід

Фуросемід (INN фуросемід) — високоактивний діуретичний препарат із групи сульфаніламідів. Фуросемід активно секретується проксимальними канальцями у сечу, перш ніж досягне місця реалізації свого ефекту у висхідному відділі петлі Генле. Саме концентрація фуросеміду в сечі визначає його сечогінний ефект (Ho K.M., Power B.M., 2010). Він інгібує пасивну реабсорбцію іонів натрію, хлору, посилює секрецію калію, а також виведення кальцію та магнію (Heo J.H. et al., 2018). Фуросемід інгібує здатність нирок концентрувати сечу та, відповідно, призводить до збільшення діурезу. Додатково фуросемід чинить слабку інгібуючу дію щодо карбоангідрази. Лікарські препарати, що інгібують карбоангідразу, збільшують виведення із сечею HCO₃ – та фосфатів (Pacifici G.M., 2013). Окрім того, фуросемід збільшує кровотік у корковому шарі нирок. Вірогідно, це пояснюється активацією калікреїн-кінінової системи та збільшенням утворення простагландинів (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).

Фуросемід застосовується у лікуванні різних захворювань, що супроводжуються затримкою рідини та набряками, у тому числі гострої та хронічної ниркової недостатності, нефротичного синдрому, захворювань печінки (асцит при цирозі), артеріальній гіпертензії. При виражених та/або рефрактерних набряках фуросемід може застосовуватися у комплексній терапії із діуретиками інших груп.

За хімічною будовою фуросемід — це похідне антранілової кислоти; 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5-сульфамоїл-антранілова кислота є слабкою органічною кислотою (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003). Він був синтезований на початку 1960-х років та вже у 1963 р. вперше використаний у клінічній практиці (Кириченко А.А., 2016).

Фуросемід у терапії серцевої недостатності

Серцева недостатність (СН) — клінічний синдром, при якому порушується здатність серця забезпечувати необхідну величину хвилинного об’єму крові (ХОК) та, відповідно, достатню перфузію тканин та органів. При СН відбувається цілий ряд гемодинамічних реакцій, спрямованих на підтримання ХОК, перш за все підвищення тиску наповнення камер серця. Найважливіша роль у патогенезі СН належить активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС) (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Застосовуються різні класифікації СН за ступенем тяжкості, загальною рисою більшості із них є вираженість застійних явищ, тобто набрякового синдрому. У більшості випадків терапія СН включає застосування діуретичних засобів. Їх призначення за рахунок стимуляції діурезу дозволяє досягти зменшення ОЦК та вираженості застійних явищ у периферичних тканинах (перш за все нижніх кінцівках) та легенях. У разі вираженої декомпенсації СН препарати даної групи сприяють як зниженню тиску заповнення порожнин серця, так і активності симпатоадреналової системи та РААС. Петльові діуретики, перш за все фуросемід, є препаратами вибору при гострій серцевій недостатності (ГСН) (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Фуросемід є петльовим діуретиком, що найбільш часто призначають у світі, це можна пояснити великим клінічним досвідом застосування даного препарату та більш низькою вартістю лікування порівняно з іншими препаратами цієї групи (у тому числі торасемідом). У великому міжнародному дослідженні ГСН автори виявили, що у більшості країн ЄС та США фуросемід призначається у 85% випадків усіх призначень петльових діуретиків, у той час як у Німеччині та Україні у більш ніж 60% випадків застосовується торасемід (Mentz R.J. et al., 2015). У дослідженнях було показано, що ранній початок в/в діуретичної терапії при гострій СН знижує ризик внутрішньолікарняного летального наслідку. Це свідчить про те, що ключовим фактором, який визначає прогноз лікування у хворих данної категорії, є усунення застійних явищ (Ward M.J. et al., 2018).

У дослідженні, в яке було включено 1004 пацієнти із СН, не виявлено переваг торасеміду порівняно із фуросемідом. Навпаки, при аналогічних наслідках на 30-й день лікування відмічено, що до 150-го дня терапії зростав ризик летального наслідку у групі торасеміду (Mentz R.J. et al., 2015).

Фуросемід: загальні принципи діуретичної терапії СН

Принципи застосування діуретиків у лікуванні СН:

— рекомендованими препаратами для початку сечогінної терапії є петльові діуретики;

— підбір початкової дози виконується виходячи із клінічного стану хворого, вираженості застійних явищ;

— у подальшому проводиться титрування дози з урахуванням клінічної відповіді;

— при зменшенні вираженості набрякового синдрому дозу знижують;

— обмеження вживання харчової солі (до 1,5 г/добу), може рекомендуватися обмеження кількості загальної рідини, що вживається (у тому числі з їжею);

— необхідним є регулярний контроль АТ, маси тіла, діурезу, лабораторних показників (електролітів у плазмі крові, креатиніну, гематокриту);

— у період активної діуретичної терапії у хворих із вираженою набряковістю здійснюється підбір дози діуретика, що забезпечує зменшення маси тіла хворого на 1 кг/добу;

— після зникнення набряків та інших симптомів затримки рідини рекомендується підтримувальна терапія сечогінним препаратом;

— зниження дози діуретика проводиться не раніше ніж через 1–2 тиж після зникнення набряків;

— у разі збільшення маси тіла хворого більш ніж на 1 кг за тиждень за відсутності інших видимих причин необхідно знову підвищити дозу діуретику.

Вибір способу введення визначається тяжкістю стану хворого. При помірній затримці рідини можливий пероральний прийом діуретиків, у тяжких випадках перевагу слід надавати в/в введенню, при цьому у міру поліпшення стану хворого можливий перехід із в/в введення на таблетовані форми (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Фуросемід: як подолати рефрактерність до діуретичної терапії

При призначенні сечогінних препаратів можливий розвиток рефрактерності до них — тобто зменшення вираженості клінічної відповіді на діуретичну терапії при збереженні ознак застійних явищ. Причинами рефрактерності, або стійкості, можуть бути зниження канальцевої секреції (внаслідок ХПН або прийому НПЗП), низький серцевий викид, що веде до зниження перфузії нирок, гіповолемія, порушення всмоктування у кишечнику (відповідно, зниження біодоступності препаратів, що застосовуються перорально), підвищене вживання натрію із їжею та ін.

Для боротьби із рефрактерністю необхідно нормалізувати вживання рідини, обмежити вживання натрію з їжею. Бажано контролювати електролітний склад крові. При гіповолемії проводиться її корекція. Також рекомендується зниження дози інгібіторів АПФ. Рекомендується підвищити дозу/кратність прийому діуретика або перейти на в/в введення.

Окрім того, для подолання стійкості до діуретика рекомендується застосування комбінованих схем терапії: наприклад, комбінацій фуросеміду та гідрохлоротіазиду, фуросеміду та спіронолактону, фуросеміду із гідрохлоротіазидом та спіронолактоном (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Біодоступність фуросеміду у здорових людей становить близько 50% із широким діапазоном 20–80%, значною мірою ця варіабельність зумовлена відмінностями в абсорбції у ШКТ, яка залежить від випорожнення шлунка та прийому їжі. Абсорбція при сублінгвальному застосуванні не залежить від цих факторів та може мати терапевтичні переваги для певних груп пацієнтів. У першу чергу, в/в введення Фуросеміду застосовується при декомпенсованій СН, коли потрібно швидко досягти сечогінного ефекту, а всмоктування фуросеміду у кишечнику може бути порушене через набряк ШКТ. Таким чином, час досягнення пікової сироваткової концентрації та концентрації препарату у сироватці крові після перорального прийому можуть бути різними у компенсованих та декомпенсованих пацієнтів при пероральному прийомі препарату, в той час як Т_½ залишається аналогічним. Було запропоновано сублінгвальне застосування таблеток Фуросеміду у випадках, коли в/в введення препарату не є доступним та існує ризик порушення всмоктування препарату у ШКТ (Haegeli L. et al., 2007).

Фуросемід

: інші сфери застосування

Асцит — найбільш часте ускладнення цирозу печінки, що розвивається у близько 50% пацієнтів, яке відмічають протягом 10 років. Виникнення асциту вважається предиктором розвитку інших ускладнень портальної гіпертензії, у тому числі кровотечі із варикозно розширених вен стравоходу та печінкової енцефалопатії і навіть летального наслідку. Асцит часто є причиною госпіталізації пацієнтів із декомпенсованим цирозом печінки. На сьогодні у разі асциту, що зумовлений цирозом печінки, зазвичай рекомендується титрування дози пероральних діуретиків. Препаратами вибору є фуросемід та спіронолактон і їх комбінації. У дослідженнях показані безпека та ефективність фуросеміду в лікуванні даної патології (Rogers A.N. et al., 2013).

Застосування петльових діуретиків та фуросеміду є невід’ємною частиною комплексної терапії ХНН. Воно необхідне для покращення якості життя та зниження ризику летального наслідку у хворих даної категорії. При цьому у пацієнтів із ХНН можливе зниження ефекту фуросеміду. Це може бути зумовлено гіпоальбумінемією, зменшенням кількості функціонуючих нефронів у нирках, зниженням клубочкової фільтрації натрію, порушенням надходження препарату у ниркові канальці. Для подолання зниження діуретичного ефекту можливе застосування фуросеміду у комбінації із тіазидними діуретиками, оскільки діючи у різних відділах нефрону, вони взаємодоповнюють та взаємопосилюють дію одне одного (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).

Задовільну діуретичну відповідь на прийом Фуросеміду у хворих із нирковою недостатністю можна розглядати як непряму ознаку збереження деякої залишкової функції нирок (Ho K.M., Power B.M., 2010).

Фуросемід може застосовуватися у пацієнтів із ризиком розвитку гострої ниркової недостатності (ГНН). Наприклад, було показано, що Фуросемід знижує портальну гіпертензію та покращує швидкість клубочкової фільтрації у пацієнтів із портальною гіпертензією та асцитом, вірогідно, за рахунок пригнічення гіперреактивності осі ренін — ангіотензин — альдостерон. Фуросемід також виявляється більш ефективним, ніж маніт, у поєднанні із в/в гідратацією із застосуванням 0,9% фізіологічного р-ну для попередження нефротоксичності, що викликана цисплатином. У пацієнтів із супутнім гострим ураженням легень без ознак гемодинамічної нестабільності, які знаходяться на ШВЛ, фуросемід показаний для попередження застійних явищ у легенях.

В експериментальних дослідженнях на моделі ізольованої перфузованої нирки було показано, що фуросемід зменшує пошкодження мозкової речовини нирок в умовах гіпоксії. Фуросемід може покращити забезпечення нефронів киснем за рахунок пригнічення активності котранспортера Na-K-Cl₂ та збільшення продукції простагландинів та ниркового кровотоку. Проте слід мати на увазі, що ці ефекти нівелюються прийомом НПЗП та зневодненням. Фуросемід сприяє збільшенню виведення води, натрію, калію, бікарбонату та кальцію із сечею та, таким чином, може застосовуватися для зниження тяжкості гіперкаліємії, ацидозу та перевантаження рідиною при ГНН легкого ступеня. Так само Фуросемід може застосовуватися для корекції гіперхлоремічного ацидозу після введення великої кількості 0,9% фізіологічного р-ну в/в, при достатній або надмірній гідратації хворого (Ho K.M., Power B.M., 2010).

Фуросемід широко застосовується у якості додаткового засобу при артеріальній гіпертензії (АГ). У нещодавньому дослідженні, що включило 184 пацієнти із АГ, оцінювалася ефективність моксонідину та комбінації моксонідин + фуросемід. Було встановлено, що моксонідин виявляв виражений гіпотензивний ефект у пацієнтів із гіперсимпатикотонією. У той же час комбінована терапія із додаванням фуросеміду дозволяла досягти зниження АТ у пацієнтів як із, так і без підвищеного тонусу симпатичної нервової системи. Підвищення тонусу симпатичної нервової системи діагностувалося із урахуванням таких критеріїв: переважне підвищення систолічного АТ, прискорення пульсу та ЧСС, нервове збудження, схильність до гіперемії шкірних покривів. При цьому слід відмітити меншу частоту розвитку побічних ефектів у групі комбінованої терапії (Руксин В.В. и др., 2014).

Фуросемід: висновки

Перші представники групи петльових діуретиків, у тому числі фуросемід, були синтезовані у 1960-ті роки (Pacifici G.M., 2013). Із тих пір препарати цієї групи стали наріжним каменем терапії набрякового синдрому. Завдяки потужному сечогінному ефекту фуросемід широко застосовується у терапії СН. Для досягнення найкращого ефекту діуретичної терапії при цьому рекомендується індивідуальний підбір дози (20–80 мг/добу та вище) залежно від вираженості вихідної затримки рідини та під щоденним контролем АТ, діурезу та зменшення маси тіла хворого.

Читайте также: