Проницаемость кишечника при целиакии (спру, глютеновой энтеропатии)

Обновлено: 18.04.2024

Целиакия xe "Целиакия" — заболевание, обусловленное повышенной чувствительностью к глютену, характеризуется атрофией слизистой оболочки верхних отделов тонкой кишки.

Статистические данные. Распространённость заболевания в разных регионах составляет от 1:300 до 1:2000. Преобладающий возраст: два пика заболеваемости — в 1 год и в 30–60 лет. У женщин диагностируют на 10–15 лет раньше (ранние проявления в виде аменореи и анемии беременных).

Этиология и патогенез окончательно не изучены • Аномальная чувствительность к глютену вызывает повреждение слизистой оболочки кишечника • Значение генетических факторов доказывают изменения тонкой кишки, выявляемые путём биопсии у 10–15% близких родственников • Описаны семейные случаи заболевания (212750, 6p, ген GSE, CD, r или полигенное) • У 60–90% больных выявляют лейкоцитарные Аг В8 (HLA-B8) и HLA-DW3 (в общей популяции эти Аг выявляют у 20–30% лиц) • Добавочный В-лимфоцитарный Аг выявляют у 70–80% больных (в общей популяции — у 15%) • Общий с целиакией патогенез имеет другое глютенчувствительное заболевание — герпетиформный семейный дерматит. Оба заболевания связаны с одними и теми же лейкоцитарными Аг.

Патоморфология • Укорочение ворсинок тонкой кишки • Гиперплазия и углубление кишечных крипт • Инфильтрация плазматическими клетками и лимфоцитами собственного слоя слизистой оболочки.

Клинические проявления • Диарея — обильный пенистый зловонный стул (в 100% случаев) • Стеаторея • Вздутие живота (в сочетании с тонкими конечностями [вследствие атрофии мышц] — «вид паука») • Синдром мальабсорбции — ЖДА, отёки (вследствие гипопротеинемии), потеря массы тела при хорошем аппетите, боли в костях, парестезии, слабость, повышенная утомляемость • Бесплодие, рецидивирующий афтозный стоматит, герпетиформный дерматит как первичные проявления • У детей раннего возраста часто возникают боли в животе, тошнота, рвота • У детей — отставание в физическом развитии.

Методы исследования

• Исследование периферической крови •• Повышение содержания антиглютеновых IgA и IgG у 90% больных, снижение IgM у 33% больных •• Снижение содержания С3 и С4 компонентов комплемента у пациентов при отсутствии лечения и повышение этих фракций при назначении безглютеновой диеты •• Снижение содержания кальция, калия, натрия, железа, нейтральных жиров, холестерина, витамина А, витамина В₁₂, витамина С, фолиевой кислоты •• Уменьшение содержания общего белка •• Увеличение ПВ.

• Исследование кала на жиры: выявляют нарушение всасывания жиров, остаточное количество жиров в кале более 7% (в норме — не более 3–5%).

• Проба с нагрузкой глиадином — быстрое повышение содержания в крови глутамина после введения глиадина в дозе 350 мг/кг внутрь.

• Эндоскопическое исследование с биопсией. Диагноз считают достоверным только после трёхкратной биопсии •• Первая биопсия (в разгар заболевания) — укорочение ворсинок, углубление и расширение крипт, появление кубического эпителия, инфильтрация воспалительными клетками собственного слоя слизистой оболочки •• Вторая биопсия (на фоне исключающей глютен диеты в течение 6 мес) — восстановление нормальной структуры эпителия •• Третья биопсия (после назначении глютена 10 г/сут в течение 6 нед) — повторное возникновение изменений слизистой оболочки.

Дифференциальная диагностика • Синдром короткой кишки • Недостаточность поджелудочной железы • Болезнь Крона • Болезнь Уиппла • Спру тропическая • Лимфома кишечника • ВИЧ-инфекция и СПИД • Острый гастроэнтерит • Гиардиоз • Эозинофильный гастроэнтерит.

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения • Диета №4а •• Исключить употребление глютена (содержится в пшенице, ржи, ячмене, овсе), иногда лактозы (возможно развитие вторичной лактазной недостаточности) •• Можно принимать продукты животного происхождения, а также кукурузную, соевую и рисовую муку, картофель, овощи, фрукты, ягоды • При тяжёлом течении применяют корригирующие препараты •• Кальция глюконат 5–10 г/сут •• Эргокальциферол по 0,01–1 мг/сут (до 2,5 мг/сут при выраженной мальабсорбции) •• Железа сульфат 300 мг/сут •• Фолиевая кислота 5–10 мг/сут •• Мультивитаминные препараты •• При изменении ПВ — менадиона натрия бисульфит 10 мг/сут в/м • Инфузионная терапия — белковые препараты, жировые эмульсии, 10–20% р-р глюкозы, коррекция водно-электролитного баланса и КЩР • При крайне тяжёлом состоянии пациентов (чаще детей) переход на парентеральное питание • При рефрактерной целиакии — ГК, например преднизолон 10–20 мг 2 р/сут внутрь.

Наблюдение. Повторная эндоскопия через 6 мес после назначения безглютеновой диеты и через 6 нед дозированного назначения глютена.

Осложнения • Злокачественные опухоли развиваются у 10–15% больных (50% этих опухолей составляет лимфома тонкой кишки, часто развивается карцинома пищевода) • Рефрактерная целиакия — устойчивая к безглютеновой диете • Коллагеновая целиакия — образование толстого слоя коллагена в собственном слое слизистой оболочки • Хронический язвенный энтерит (образование множественных язв, кишечных кровотечений, стриктур, перфораций, обструкций, перитонита) — смертность достигает 7% • Вторичный остеопороз вследствие снижения всасывания витамина D и кальция • Эксикоз и электролитный дисбаланс.

Течение и прогноз благоприятные при своевременной диагностике и строгом соблюдении диеты. Улучшение наступает в течение нескольких дней после исключения из пищи глютена. Все симптомы обычно проходят через 4–6 нед. Основная причина смерти — развитие лимфоретикулярной патологии (особенно лимфомы кишечника). До сих пор не найдено чёткой корреляции между частотой возникновения злокачественных опухолей ЖКТ и соблюдением диеты.

Сопутствующая патология • Вторичная недостаточность лактазы • Герпетиформный дерматит.

Возрастные особенности • Дети. Симптомы целиакии возникают в грудном возрасте при введении в рацион ребёнка продуктов, содержащих глютен • Пожилые. Целиакия часто возникает повторно • В юношеском возрасте возможно исчезновение повышенной чувствительности к глютену.

Профилактика. Необходимо избегать употребления в пищу продуктов, содержащих глютен.

Синонимы • Спру нетропическая • Глютеновая энтеропатия • Спру европейская • Целиакия взрослых • Стеаторея идиопатическая • Болезнь глютеновой недостаточности • Целиакия глютенчувствительная.

МКБ-10 • K90.0 Целиакия

Приложение. Энтеропатия xe "Энтеропатия:с потерей белка" с потерей белка (энтеропатия экссудативная xe "Энтеропатия:экссудативная" ) — сочетание диспептических расстройств с гипопротеинемией, онкотическими отёками, общим истощением; синдром развивается при болезнях и состояниях, характеризующихся потерей белков плазмы крови через кишечную стенку. Причины • Изъязвления слизистой оболочки •• Злокачественные опухоли ЖКТ •• Множественные пептические язвы •• Негранулематозный илеоеюнит •• Псевдомембранозный колит •• Неспецифический язвенный колит • Поражения слизистой оболочки без изъязвления часто связаны с нарушениями метаболизма или процессами обновления эпителия, что приводит к увеличению его проницаемости для белка. К подобным заболеваниям относят: болезнь Менетрие, целиакия, болезнь Уиппла, инфекционный энтерит • Обструкции лимфатического оттока вызывают увеличение давления и выпот белка; сопровождают следующие состояния: лимфомы, лимфоангиэктазии, заболевания сердца (например, констриктивный перикардит и поражения трёхстворчатого клапана), инфекции Capillaria philippinensis. МКБ-10–10. K90 Нарушения всасывания в кишечнике.

Проницаемость кишечника при целиакии (спру, глютеновой энтеропатии)

Целиакия, также называемая спру или глютен-чувствительной энтеропатией, считается одним из наиболее распространенных генетически детерминированных заболеваний (0,5-1% общей популяции). Классически целиакию считают заболеванием раннего детства, но в настоящее время признается более частое ее возникновение (до 1:100 в некоторых регионах) с широким спектром клинических проявлений, которые могут быть диагностированы в любом возрасте. Болезнь развивается в результате иммуноопосредованного воспаления кишечника, вызванного глютеном (белковым компонентом некоторых зерновых, в том числе пшеницы, ячменя, ржи).

Возникает у людей, имеющих генетическую предрасположенность, которая тесно связана с лейкоцитарным антигеном человека (HLA) генотипов DQ2 и DQ8.

Нарушение барьерной функции кишечника считается ранним симптомом патогенеза целиакии. При биопсии у детей с активными формами целиакии найдены структурные изменения плотных контактов эпителиальных клеток тонкой кишки, связанные с увеличением ионной проницаемости.

Предложенный механизм предусматривает увеличение экспрессии зонулина, обратимого медиатора, разламывающего TJ на части. Энтероциты секретируют зонулин в значительном количестве в ответ на глиадин-пептиды глютена, затем зонулин индуцирует полимеризацию актина, после чего происходят изменения скелета клетки, ведущие к «вскрытию» плотных контактов. Это дает возможность глиадину перемещаться в lamina propria, где он химически изменяется (деамидируется) с помощью тканевой трансглютаминазы, продуцируя антигенные эпитопы.

Они связываются с HLA-рецепторами на поверхности антигенпрезентирующих клеток, которыми являются специфические Т-лимфоциты, что ведет к нарушению адаптивного иммунного ответа и высвобождению цитокинов и зонулина, постоянно травмирующих эпителий. Сам глиадин был признан агентом, оказывающим прямой эффект на TJ в клеточной культуре Сасо-2, реорганизующим актиновые нити, а также изменяющим экспрессию окклюдина, клаудина-3 и клаудина-4.

Целиакию трудно диагностировать из-за ее многогранных проявлений и ограниченных возможностей и доступности скрининговых тестов (до недавнего времени). Иммуноглобулины класса А к тканевой трансглютаминазе имеют чувствительность 91%, специфичность 97% и положительную прогностическую ценность 97%.

«Золотым стандартом» диагностики является биопсия тонкой кишки, при которой выявляются атрофия ворсинок и внутриэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация. Полезность скрининговых тестов на проницаемость кишечной стенки для диагностики целиакии еще изучается, но эти тесты не могут быть широко использованы. Единственным лечением целиакии с доказанной эффективностью остается строгое соблюдение безглютеновой диеты, которую следует рекомендовать с учетом отдаленных последствий, включающих повышенный риск малигнизации кишечника, рефрактерную анемию, остеопороз, поражение печени и неврологический дефицит.

В течение 2 мес после начала безглютеновой диеты барьерная функция тонкой кишки, измеряемая с помощью углеводной пробы на проницаемость, восстанавливается, чему предшествует ее гистологическое и морфометрическое улучшение. Кроме того, безглютеновая диета меняет вызванное глиадином снижение регуляции TJ-компонента ZO-1.

Недавнее проспективное исследование когорты пациентов с целиакией при строгом исключении глютена показало, что проницаемость кишечника пришла к норме в 87% случаев после 1 года лечения и что лучше проводить тест на проницаемость с использованием следов глютена, чем серологические исследования. Строго соблюдать безглютеновую диету трудно, поэтому продолжаются поиски альтернативных, более приемлемых способов лечения целиакии — целевых молекул, влияющих на измененную проницаемость.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Проницаемость кишечника при целиакии (спру, глютеновой энтеропатии)

ГБУЗ "Московский клинический научно-практический центр" Департамента здравоохранения Москвы

Современные подходы к диагностике и лечению энтеропатий

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(2): 4‑12

Парфенов А.И. Современные подходы к диагностике и лечению энтеропатий. Терапевтический архив. 2014;86(2):4‑12.
Parfenov AI. Current approaches to the diagnosis and treatment for enteropathies. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(2):4‑12. (In Russ.).

ГБУЗ "Московский клинический научно-практический центр" Департамента здравоохранения Москвы

Аннотация. Энтеропатии (ЭП) - общее название болезней, объединяемых патологическими (воспалительными, геморрагическими, эрозивно-язвенными и атрофическими) изменениями тонкой кишки. В статье приведены нозологические формы ЭП и значение лабораторно-инструментальных методов, применяемых для их диагностики. Изложены принципы этиотропной и патогенетической терапии.

ГБУЗ "Московский клинический научно-практический центр" Департамента здравоохранения Москвы

Энтеропатии (ЭП) - общее название болезней, объединяемых патологическими (воспалительными, геморрагическими эрозивно-язвенными и атрофическими) изменениями тонкой кишки. Современные методы исследования позволяют получить информацию о патоморфологических и функциональных изменениях кишки, однако из-за их сходства при многих нозологических формах дифференциальная диагностика ЭП остается одной из сложнейших в клинике внутренних болезней.

Цель настоящей статьи заключается в нозологической систематизации ЭП, изложении принципов дифференциальной диагностики и лечения.

Наиболее известные ЭП и вызывающие их этиологические факторы представлены в табл. 1.

Таким образом, ЭП могут быть: 1) известной и неизвестной этиологии; 2) первичными и вторичными, т.е. связанными с патологией других органов и систем; 3) острыми (инфекционные, токсические, аллергические) и хроническими.

Этиология. К ЭП известной этиологии (специфическим) относятся глютенчувствительная целиакия (ГЦ), ЭП, вызываемые бактериями, вирусами, грибами и паразитами, лекарствами (НПВП, антибиотики и др.), пищевыми аллергенами. ЭП могут вызывать физические факторы (радиация), аномалии развития и приобретенные нарушения проходимости артериовенозных и лимфатических сосудов (МФ), васкулиты, болезни печени, почек, крови, соединительной ткани, эндокринной и иммунной систем. Правильно установленный нозологический диагноз при ЭП известной этиологии дает возможность добиться выздоровления с восстановлением структуры слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) или глубокой клинико-морфологической ремиссии при исключении влияния этиологического фактора и выполнении оптимальной программы лечения [1].

Наиболее тяжелыми и прогностически сомнительными являются ЭП неизвестной этиологии, т.е. неспецифические. К ним относятся целиакия, не чувствительная к глютену (рефрактерная), гипогаммаглобулинемическая спру (ГГГС), коллагеновая спру, аутоиммунная ЭП с образованием антител к энтероцитам, гранулематозный энтерит (БК), идиопатический негранулематозный еюноилеит, эозинофильный гастроэнтерит, ЭП, развивающаяся при РТПХ. Хотя причины этих ЭП остаются неизвестными, но механизмы понимания патологического процесса находятся на молекулярном уровне, а биологическая терапия оказалась настолько эффективной в подавлении воспаления, что конечной точкой ремиссии может быть достижение полного восстановления структуры и функции тонкой кишки.

Патоморфологическая картина ЭП не имеет патогномоничных нозологических критериев. Тем не менее патогистологическая картина ГЦ, болезни Уиппла, ГГГС, коллагеновой спру, гранулематозного илеита Крона и некоторых других позволяет установить нозологический диагноз.

Для ГЦ характерны снижение высоты ворсинок (атрофия), углубление (гиперплазия) крипт, инфильтрация лимфоцитами и плазмоцитами собственной пластинки и эпителиоцитов (межэпителиальные лимфоциты - МЭЛ). Исключение из рациона растительного белка глютена, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене, приводит к постепенному восстановлению СОТК. Если лечение не оказывает заметного влияния на СОТК, то речь должна идти о рефрактерной форме целиакии. Различают 2 типа рефрактерной целиакии. При 1-м типе СОТК инфильтрирована нормальным лимфоплазмоцитарным фенотипом. При 2-м типе МЭЛ представлены аберрантным клоном лимфоцитов, предрасположенных к развитию Т-клеточной лимфомы.

При ГГГС структура СОТК сходна с таковой при ГЦ, но отличается почти полным отсутствием в инфильтрате плазматических клеток, продуцирующих основные классы иммуноглобулинов - ИГ (рис. 1). Рисунок 1. ГГГС. Ворсинки СОТК сглажены, крипты глубокие, поверхностный эпителий уплощен, бокаловидные энтероциты отсутствуют, много МЭЛ, в инфильтрате почти нет плазматических клеток. Микрофото. Окраска гематоксилином и эозином. При коллагеновой спру СОТК также атрофирована, а под базальной мембраной энтероцитов образуется слой коллагена, существенно нарушающий пищеварительно-транспортную функцию тонкой кишки (рис. 2). Рисунок 2. Коллагеновая спру: пласт коллагеновых волокон под базальной мембраной. а - поверхностный эпителий; б - пласт коллагеновых волокон; в - крипта. Микрофото. Окраска по Ван-Гизону. Лечение больных ГГГС и коллагеновой спру с помощью аглютеновой диеты (АГД) не влияет на СОТК.

К редким формам относится аутоиммунная ЭП. Для нее характерны хроническая диарея, тяжелый синдром нарушенного всасывания, сходная с целиакией атрофия ворсинок и гиперплазия крипт, лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК с повышенным количеством МЭЛ. У некоторых больных снижено содержание ИГ А. Патогенез аутоиммунной ЭП связан с появлением антител к собственным энтероцитам. Больные не отвечают на АГД, течение болезни отличается неблагоприятным прогнозом.

При болезни Уиппла в макрофагах собственной пластинки СОТК поселяются бактерии Уиппла (Tr. whippelii), маркерами которых служат PAS-положительные включения (рис. 3). Рисунок 3. Болезнь Уиппла. Отечная ворсинка слизистой оболочки тонкой кишки с PAS-включениями. Микрофото. PAS-реакция. Их находят также в лимфатических сосудах тонкой кишки и других органов у пациентов с нарушенной функцией макрофагов, не отвечающих на присутствие бактерий выработкой специфических антител. В результате развиваются синдром экссудативной ЭП, поражение суставов, нервной системы и других органов.

БК характеризуется развитием воспаления стенки кишки с формированием гранулем в подслизистом слое, содержащих гигантские эпителиоидные клетки Пирогова-Лангханса (см. рис. 4, а на цв. вклейке). Рисунок 4. БК тонкой кишки. а - гранулема с клетками Пирогова-Лангханса. Уже на ранней стадии появляются поверхностные язвы (афты) (см. рис. 4, б на цв. вклейке), которые не являются специфическими и отражают лишь тяжесть воспалительной реакции и ее продолжительность. Рисунок 4. БК тонкой кишки. б - афты СОТК. В редких случаях язвенный еюнит (илеит) развивается без гранулематозного воспаления и классифицируется как негранулематозный еюноилеит неизвестной этиологии.

Экссудативная ЭП может быть первичной (вследствие аномалии развития) и вторичной. Вторичный синдром экссудативной ЭП развивается в результате механической или функциональной блокады лимфатических сосудов тонкой кишки воспалительной или опухолевой природы. Он может сопутствовать болезни Уиппла, васкулитам, правожелудочковой сердечной недостаточности. Гистологическими признаками экссудативной ЭП служат ворсинки, заполненные лимфой. В собственной пластинке СОТК видны расширенные лимфатические сосуды, приобретающие вид лимфатических «озер» (рис. 5). Рисунок 5. Лимфангиэктазия. Объяснение в тексте. Микрофото. Окраска гематоксилином и эозином.

Клиническая картина ЭП характеризуется хронической диареей, симптомами мальабсорбции (МА) и аутоиммунными нарушениями. Болевой синдром отсутствует или выражен незначительно, но при нарушении проходимости тонкой кишки может быть ведущим в клинической картине.

В табл. 2 приведены основные типы диареи при ЭП и механизмы, лежащие в их основе.

При инфекционной ЭП отмечается водянистая диарея, которая является следствием избыточной секреции воды и электролитов в просвет кишки. Основными активаторами секреции служат бактериальные токсины, вирусы, лекарственные и биологически активные вещества.

В механизме диареи при МА ведущую роль играет повышение осмотического давления неабсорбированного химуса, вызывающего задержку воды в просвете кишки. Стул становится обильным с большим количеством продуктов гидролитического расщепления нутриентов. При исследовании крови часто выявляется микроцитарная или В 12 -дефицитная анемия, причиной которой служит снижение всасывания железа, витамина В 12 и фолиевой кислоты. Снижение в сыворотке крови концентрации ионов калия, кальция, магния и хлора, белка и холестерина указывает на плохое всасывание их в тонкой кишке.

В патогенезе диареи при БК, инфекционных и других ЭП с повреждением СОТК преобладает экссудация воды, электролитов и белка в просвет кишки. Стул жидкий, часто с кровью и гноем. Характерны боли в животе, лихорадка, анорексия, похудение и отеки. В анализах крови наблюдаются лейкоцитоз, повышение СОЭ, уровня С-реактивного белка, фекального кальпротектина, гипоальбуминемия и гипопротеинемия.

БК характеризуется прогрессирующим течением. Различают 3 ее фенотипа, или формы: воспалительную (люминальную), cтенозирующую и пенетрирующую (экстралюминальную), осложняющуюся межкишечными и иными свищами, абсцессами и инфильтратами в брюшной полости. В отличие от БК негранулематозный неспецифический еюноилеит не имеет склонности к стенозам и экстралюминальным осложнениям.

Основным проявлением ЭП, ассоциированной с артериовенозными МФ кровеносных и лимфатических сосудов, могут быть рецидивирующие кровотечения, источником которых служат повреждения (изъязвления) артериовенозных ангиоэктазий. На рис. 6 представлена серозная оболочка тонкой кишки при лапароскопии (а) и микрофото (б) СОТК (операционная биопсия) больного с МФ (гемангиоэндотелиоматозом) тонкой кишки с рецидивирующими кровотечениями. Рисунок 6. Артериовенозная МФ. а - выраженная инъекция сосудов серозной оболочки тонкой кишки (эндофото); б - конгломерат расширенных недифференцированных сосудов в подслизистом слое с неравномерно утолщенной и истонченной стенкой; набухший эндотелий, местами слущен; структура слизистой оболочки сохранена (микрофото, операционная биопсия).

При лимфангиоэктазиях возникает избыточная потеря белка в просвет кишки.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Нозологическая диагностика болезней тонкой кишки улучшается по мере усовершенствования иммунологических, рентгенологических и особенно эндоскопических методов [2]. На рис. 7 показаны возможности каждого из них в распознавании энтеропатий. Рисунок 7. Лабораторные и инструментальные методы, применяемые для диагностики ЭП. УЗИ - ультразвуковое исследование; УЗДГ - ультразвуковая допплерография; КТ - компьютерная томография; МРТ - магнитно-резонансная томография.

Основное значение для установления нозологического диагноза целиакии, коллагеновой и тропической спру, болезни Уиппла, ГГГС, эозинофильного гастроэнтерита имеет гистологическое исследование биоптатов СОТК, полученных из дистального отдела двенадцатиперстной кишки. Тем не менее надо иметь в виду, что сходная с целиакией атрофия ворсинок слизистой оболочки вблизи луковицы двенадцатиперстной кишки развивается у некоторых больных с кислотозависимыми заболеваниями вследствие влияния на нее пептического фактора. Диагностике ГЦ в этих случаях помогают иммунологические исследования на антитела к тканевой трансглутаминазе (АТтТГ), и антитела к диамидированному пептиду глиадина (АТДПГ), которые отсутствуют при пептических дуоденитах [3].

Атрофию ворсинок, напоминающую таковую при ГЦ, можно также увидеть у больных с общим вариабельным иммунодефицитом, особенно при наличии симптомов МА. В этом случае речь идет о ГГГС [1]. Для эозинофильного гастроэнтерита характерна эозинофильная инфильтрация стенки кишки, не имеющая отношения к аллергии пищевого или паразитарного происхождения (рис. 8). Рисунок 8. Эозинофильный гастроэнтерит (микрофото). а - массивная инфильтрация эозинофилами; б - фибриноидный отек подслизистого слоя с умеренной лейкоцитарной инфильтрацией. Окраска эозином и гематоксилином.

Сложности диагностики ГЦ объясняются следующими факторами: 1) атрофия ворсинок распределяется неравномерно, поэтому требуется исследовать не менее 3-5 биоптатов, полученных из дуоденальной слизистой оболочки; 2) АТтТГ, характерные для ГЦ, на момент постановки диагноза могут отсутствовать [4]; 3) СОТК восстанавливается под влиянием АГД иногда очень медленно; 4) у некоторых больных рефрактерной целиакией 2-го типа с клональной экспансией МЭЛ с аберрантным фенотипом, не отвечающих на лечение АГД, развивается Т-клеточная лимфома, ассоциированная с ЭП. Правильный диагноз в этих случаях устанавливают при гистохимическом исследовании биоптатов, полученных из патологически-измененной СОТК, а также с помощью УЗИ, КТ, МРТ или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

К ЭП, не связанной с глютеном, относится ее аутоиммунная форма. Диагноз аутоиммунной ЭП является правомочным, если пациент с клинической картиной целиакии и аутоиммунными манифестациями не отвечает на АГД. Диагностике помогают первоначальные результаты серологических тестов на ГЦ, определение антител к энтероцитам или бокаловидным клеткам, тестирование на HLA DQ2/DQ8, повторная биопсия и сравнение гистологической картины с ранее выполненной биопсией СОТК.

Современные методы, хотя и расширили возможности распознавания ЭП, не решили многих проблем дифференциальной диагностики. Это связано с тем, что патоморфологические признаки ЭП (изменения слизистой оболочки, формы и высоты складок, просвета кишки, ее тонуса) не являются специфическими для конкретной нозологической формы. Так, афты СОТК, подобные обнаруженным у больного гранулематозным илеитом Крона (см. рис. 4), можно увидеть у больных с энтеропатией, ассоциированной с НПВП, и другими заболеваниями тонкой кишки.

Результаты исследования пораженного участка кишки, осуществляемого с помощью эндоскопического, рентгенологического и ультразвукового методов, дополняют друг друга. Глубокая эндоскопия тонкой кишки и капсульная эндоскопия высоко чувствительны и специфичны в обнаружении воспалительных проявлений СОТК. Более глубокие слои кишечной стенки доступны оценке при изображении кишки в поперечном сечении, позволяющем обнаружить стриктуры, свищи и абсцессы. Поэтому при БК одинаково большое значение имеют как осмотр поверхности кишки, позволяющий увидеть афты, изменение рельефа и диаметра просвета кишки, доступные эндоскопическому методу, так и оценка толщины всей стенки кишки с помощью УЗИ, КТ и МРТ, особенно с использованием контрастных растворов, введенных внутривенно.

ПЭТ с использованием меченной фтором-18 фтор-2-дезокси-D-глюкозы (ФДГ) является функциональным методом визуализации, который чувствителен к метаболизму глюкозы. ФДГ накапливается в местах активного воспалительного процесса в связи с гиперэкспрессией лейкоцитов в зоне переносчиков глюкозы и увеличением метаболической активности. С помощью ПЭТ можно определить воспаленные участки кишки и, что особенно важно, объективно оценить степень активности энтеропатии и определить конечную точку ремиссии, необходимую для оценки качества лечения. ПЭТ позволяет различить воспалительные и фиброзные стриктуры, т.е. связать результаты с адекватностью лечения, а также осуществить скрининг рака [6].

Особенные трудности представляет распознавание ЭП, причиной которой служит випома, гастринома, карциноид и другие НЭО. Основным клиническим проявлением ЭП при НЭО служит хроническая диарея, преимущественно водянистая, резистентная к терапии. При диффузном типе распределения нейроэндокринных опухолевых клеток в СОТК диагноз особенно труден и основан на выявлении в крови повышенной концентрации хромогранина А, соответствующего гастроинтестинального гормона (гастрина, вазоактивного интестинального пептида, серотонина и др.) и последующей верификации самой опухоли в кишечнике или поджелудочной железе.

На рис. 9 представлен алгоритм дифференциальной диагностики ЭП. Рисунок 9. Алгоритм дифференциальной диагностики энтеропатий. В его основу положено исследование чувствительности к глютену. Больному с патогистологическими признаками ЭП проводят серологические тесты на целиакию. Повышенный уровень АТ тТГ и/или АТ ДПГ позволяет установить диагноз ГЦ и назначить лечение с обязательным соблюдением АГД. Положительный ответ на лечение, наступающий обычно уже через 10-15 дней, подтверждает диагноз ГЦ и больному пожизненно назначается АГД. В отсутствие улучшения необходимо провести генетическое исследование на HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Положительные результаты типирования у больного с атрофией ворсинок и гиперплазией крипт дают основание для диагностики целиакии, не связанной с глютеном, т.е. рефрактерной спру. У больного без гаплотипов DQ2 или DQ8 необходимо оценить иммунный статус. При снижении ИГ А нужно провести тест на АТ к ДПГ и при положительных значениях антител можно подтвердить у больного ГЦ, а в их отсутствии - ЭП, не связанную с глютеном. Окончательный диагноз устанавливают после повторной оценки гистологических препаратов с целью исключения коллагеновой спру, тропической спру, болезни Уиппла, эозинофильного гастроэнтерита и аутоиммунной ЭП. Обследование больных рефрактерной целиакией следует проводить, памятуя о высоком риске развития у них Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с ЭП.

При выявлении у больного с атрофией ворсинок СОТК общего вариабельного иммунодефицита с нормальным уровнем альбуминов правомерным является диагноз ГГГС.

Дифференциальную диагностику со специфическими ЭП инфекционной этиологии осуществляют с применением бактериологических исследований. ЭП, связанную с дефицитом лактазы или других ферментов тонкой кишки, верифицируют с помощью биохимических тестов с определением их в биоптатах СОТК.

В заключение отметим, что только после исключения ЭП у больного с нормальной СОТК допустимо установить функциональное нарушение кишечника - функциональную диарею или синдром раздраженного кишечника в соответствии с Римскими клиническими критериями 2006 г.

Лечение больных ЭП может быть этиотропным, патогенетическим и симптоматическим. Ниже приведены принципы такой терапии.

Проницаемость кишечника при целиакии (спру, глютеновой энтеропатии)

Целиакия – энтеропатия, обусловленная развитием неадекватной иммунной реакции в ответ на поступление глютена – белка, содержащегося в злаковых, – в просвет тонкой кишки. Распространенность заболевания составляет 0,5-1,0 % в популяции. Большинство больных являются носителями мутировавшего лейкоцитарного гена DQ2/DQ8. В обзоре обсуждаются современные представления о патогенезе целиакии и классификация Marsh, дополненная Oberhuber. «Золотым стандартом» диагностики целиакии является биопсийное исследование. Диагностически значимыми морфологическими критериями целиакии являются атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, гиперплазия крипт увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов, лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки. В плане лечения наиболее эффективна строгая аглютеновая диета, обсуждается возможность применения заместительной ферментной терапии.

Целиакия (глютеновая энтеропатия, спру европейская, спру нетропическая, идиопатическая стеаторея) - заболевание, сопровождающееся атрофией ворсин слизистой оболочки тонкой кишки, развитием мальабсорбции на фоне употребления в пищу глютенсодержащих продуктов.

Заболевание описано во II веке нашей эры греческим врачом Аретеем (Aretaeus of Cappadocia) и было названо "koeliakos" (греч. - "страдание кишечника") [3], классическое описание клинической картины представил S. Gee [8]. W.K. Dicke впервые связал целиакию с дефицитом пшеничного хлеба (наблюдения выполнены в годы Второй мировой войны) и предложил бесхлебную диету для этих больных [5].

Распространенность целиакии существенно отличается в разных странах мира, в среднем составляя 0,5-1,0% от общего числа населения планеты. Значительный разброс показателей объясняется высокой частотой скрытых и атипичных форм заболевания - 7-10 случаев на 1 диагностированный [10].

Главным инициирующим фактором целиакии являются глютены (группа растительных белков фракций проламинов и глютелинов, содержащихся в злаковых). У генетически предрасположенных людей эти протеины вызывают неадекватную реакцию слизистой оболочки тонкой кишки. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Чаще всего (91%) повреждаются аллели HLA-DR3 и HLA-B8 (dq6) [20].

Механизмы манифестации заболевания остаются невыясненными. В литературе активно обсуждаются две теории развития болезни - иммунная и токсическая.

По данным J. Gass [7] у больных целиакией наблюдается недостаток ферментов: глутамин-специфической цистеин эндопротеазы и пролил эндопептидазы. Полагают, что в результате нарушения метаболизма в просвете кишки накапливается глютен и его недоращепленные продукты (фракции глиадина), оказывающие прямое токсическое действие на энтероциты, следствием чего является атрофия слизистой тонкой кишки и развитие симптомов целиакии. Эта теория подтверждается полным восстановлением слизистой оболочки тонкой кишки на фоне аглютеновой диеты, эффективностью применяемой в последние несколько лет ферментотерапии [19].

Другая распространенная теория - иммунологическая. После всасывания в слизистой тонкой кишки глиадины подвергаются дезамидированию (фермент - тканевая трансглутаминаза).

В результате мутации в гене HLA-1, дезамидированный глиадин как антиген способен активировать иммунный ответ организма [16].

Через Т-клеточный рецептор (TCR) активируются CD4+, CD8+ Т-лимфоциты, запускается цитокиновый каскад, индуцируется апоптоз энтероцитов [14] и продукция антител (рис 1).

Рис. 1. Стадии развития иммунного ответа при целиакии [8]

Пусковыми цитокинами целиакии являются NF-kB, INF-γ, IL-15. Глиадин опосредованно вызывает фосфолирирование ингибитора NF-kB (Nuclear Factor kappaB), что приводит к активации последнего. NF-kB запускает экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (рис 2). В результате местно развивается реакция воспаления [9].

INF-γ вызывает выброс ферментов (например, матриксной металлопротеиназы), повреждающих энтероциты, провоспалительных цитокинов, снижение синтеза иммуноглобулина А.IL-15 активирует межэпителиальные лимфоциты. Фракция представлена TCRγδ CD4+, CD8+, CD56+, CD103+ T-лимфоцитами. После активации клетки приобретают цитотоксичность, экспрессируют провоспалительные цитокины (IL-2,-7,-8,-15), индуцируют апоптоз энтероцитов [18].

Межэпителиальные лимфоциты регулируют целостность плотных контактов (tight junction) кишечного эпителия: γ,δ цепи TCR участвуют в фосфорилировании сериновых остатков окклюдина [12]. В результате перестройки цитоскелета повышается проницаемость эпителия и увеличивается проникновение глиадина в собственную пластинку слизистой.

Запускается каскад антителообразования: Т-клетки выступают в роли антиген-презентирующих клеток для В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела к глиадину. Образуются перекрестные антитела к тканевой трансглутаминазе, эндомизию.

Антитела к трансглутаминазе имеют сродство к Toll-like рецепторам 4 типа (TLR4) на поверхности межэпителиальных лимфоцитов. Комплексы антиген-антитело вызывают повреждение энтероцитов. На их поверхности начинается экспрессия MICA, MICB - рецепторов, активирующих межэпителиальные лимфоциты. Таким образом местная воспалительная реакция генерализуется. Вместе с тем запускается каскад системных аутоиммунных реакций (тиреоидит, сахарный диабет первого типа, дерматит) и развитие заболевания приобретает молниеносный характер.

Рис. 2. Запуск цитокинового каскада при целиакии [9]

Диагностика целиакии длительное время была трудна и основывалась на клинических наблюдениях. Значимые симптомы (в приоритетном порядке): хроническая диарея, атаксия, анемия, герпетиформный дерматит, повышение трансаминаз, эпилепсия, бесплодие, периферическая нейропатия, рецидивирующий перикардит, потеря веса, диабет первого типа или патологии щитовидной железы в анамнезе, семейный анамнез целиакии, недостаточность IgA, осеопороз, снижение D-ксилозы, частый кариес [1]. С развитием медицинских технологий широкое применение нашли серологические и генетические методы исследования.

Биопсийное исследование - «золотой стандарт» диагностики целиакии. В 1969 году Европейским обществом гастроэнтерологов приняты диагностически значимые морфологические критерии целиакии: высота кишечных ворсинок менее 200 мкм (норма 270-300 мкм), гипертрофия и увеличение глубины крипт до 250-600 мкм, увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов более 40 на 100 эпителиоцитов, лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки. В 1990 году при пересмотре в перечень ранее установленных критериев диагноза включена эффективность аглютеновой диеты.

Гистологическая классификация предложена Маршем [13] и предусматривает выделение четырех стадий развития болезни. В 1999 Oberhuber G. с соавт. предложили более детальную градацию III стадии [17]. Используемая в настоящее время версия классификации Marsh приводится ниже.

Marsh I (воспалительная) - структура слизистой оболочки не изменена, наблюдается лимфоцитарная инфильтрация подслизистой, увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов на верхушке ворсинок;

Marsh II (лимфоцитарный энтерит) - гиперплазия крипт, укорочение ворсинок, увеличение числа митозов, изменение соотношение крипта/ворсинка меньше 1:3-1:5;

Marsh III (деструкция) - атрофия ворсинок; Marsh IIIA - парциальная атрофия ворсинок, соотношение крипта/вор-
синка меньше 1; Marsh IIIB - субтотальная атрофия ворсинок; Marsh IIIC - тотальная атрофия ворсинок, слизистая оболочка тонкой кишки напоминает слизистую оболочку толстой кишки («кишечник-труба»);

Marsh IV (гипопластическая атрофия) - необратимая атрофия с резким истончением слизистой оболочки тонкой кишки. Наблюдается крайне редко.

В литературе обсуждается мнение, что IV стадия целиакии представлена изменениями, развившимися на фоне Т-клеточной лимфомы - редкого осложнения тяжелого течения заболевания [11, 4]. Предположительно пусковым механизмом развития лимфомы является гиперсекреция IL-15 [15]. В место воспаления привлекаются активированные межэпителиальные лимфоциты (Т-киллеры), из которых строится опухоль [21].

В 2005 г. G.R. Corazza, V. Villanacci предложена принципиально новая трехстадийная система классификации заболевания (рис. 3), в основу которой положены относительные величины (соотношение высоты ворсинок и глубинны крипт) [2]:

Рис. 3. Классификация целиакии по Corazza [2]

Классификация Corazza не отражает пато- и морфогенеза (стадийности) заболевания, однако простота, лаконичность и удобство использования ее обеспечивают постепенное вытеснение классификации Marsh.

Несмотря на активные исследования патогенеза целиакии, остается немало вопросов. Каков механизм манифестации заболевания? Почему при соблюдении аглютеновой диеты стойкая аутоиммунная реакция подвергается обратному развитию? Как происходит восстановление ультрамикроскопической структуры эпителия? Где грань между воспалительной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки и развитием Т-лимфомы? Какую роль в патогенезе заболевания играют межэпителиальные лимфоциты? Возможна ли полноценная заместительная ферментная терапия?

Целиакия

Целиакия - иммунологически опосредованное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и обусловленное непереносимостью глютена, что приводит к воспалению слизистой оболочки, атрофии ворсинок, что, в свою очередь, вызывает мальабсорбцию. К типичным проявлениям относятся диарея и дискомфорт в животе. Диагностика основывается на биопсии тонкой кишки, при которой определяются характерные, хотя и недостаточно специфичные признаки атрофии ворсин, которые претерпевают обратное развитие на фоне аглютеновой диеты.

Этиология целиакии

Целиакия – наследственное заболевание, развивающееся вследствие сенсибилизации к глиадиновой фракции глютена – белка пшеницы; сходные белки входят в состав ржи и ячменя. При наличии наследственной предрасположенности в ответ на представление пептидных антигенов в составе глютена происходит активация Т-клеточного звена. В ходе воспалительного процесса развивается характерная атрофия ворсин тонкой кишки.

Эпидемиология

Целиакия преимущественно распространена в странах Северной Европы. Частота в популяции, оценивавшаяся по результатам серологического скрининга доноров крови (в ряде случаев дополненного биопсией), достигает примерно 1/150 в Европе, особенно в Ирландии и Италии и возможно 1/250 в некоторых районах США. В части регионов распространенность составляет 1/100.

Заболевание развивается у родственников 1-й степени родства с частотой 10–20%. Соотношение женщины:мужчины составляет 2: 1. В большинстве случаев заболевание начинается в детстве.

Пациенты, у которых есть другие заболевания, такие как лимфоцитарный колит, синдром Дауна Синдром Дауна (трисомия 21) Синдром Дауна является аномалией 21-й хромосомы, может проявляться нарушением умственного развития, микроцефалией, небольшим ростом и характерным внешним видом. Диагноз предполагают на основании. Прочитайте дополнительные сведения

Симптомы и признаки целиакии

Клинические проявления вариабельны; заболевание протекает неоднотипно. У части пациентов симптомы отсутствуют или отмечаются только признаки дефицита нутриентов. У других наблюдаются выраженные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Целиакия может проявляться в младенческом возрасте или раннем детстве после введения злаков в рацион питания. Дети отстают в развитии Cнижение прибавки в весе Cнижение прибавки в весе регистрируется в случае, если масса тела ребенка постоянно не достигает 3–5-го процентиля соразмерно его возрасту и полу; при прогрессирующем снижении массы тела до. Прочитайте дополнительные сведения , апатичны, имеют пониженный аппетит; характерна бледность, гипотония, вздутие живота, гипотрофия мышц. Стул мягкий, объемный, глинистого цвета, с резким неприятным запахом. У детей более старшего возраста может отмечаться анемия и отставание в росте.

У взрослых наиболее часто отмечается повышенная утомляемость, общая слабость, анорексия. Может отмечаться мягковыраженная преходящая диарея. Стеаторея (дурно пахнущий, бледный, обильный, жирный стул) может варьировать от слабовыраженной до тяжелой (выделение жира с калом составляет от 7 до 50 г/день). У некоторых пациентов отмечается похудание, однако индекс массы тела, как правило, сохраняется в пределах нормы. У таких больных часто отмечается анемия, глоссит, ангулярный стоматит, афтозные язвы. Типичными являются проявления дефицита витамина D и кальция (например, остеомаляция, остеопения, остеопороз). Как у мужчин, так и у женщин может развиваться бесплодие; у женщин может отмечаться нарушение менструального цикла.

В 10% случаев отмечается герпетиформный дерматит Герпетиформный дерматит Герпетиформный дерматит является интенсивно зудящим хроническим аутоиммунным папуловезикулярным кожным высыпанием, непосредственно ассоциированным с целиакией. Типичными проявлениями являются. Прочитайте дополнительные сведения

Диагностика целиакии

Биопсия тонкой кишки

(См. также clinical guidelines Американской колегии гастроэнтерологов касательно диагностики и лечения целиакии).

Диагноз целиакии следует заподозрить при наличии клинических проявлений и отклонений в данных лабораторных исследований, отражающих мальабсорбцию. Ценную информацию дает семейный анамнез. У пациентов с дефицитом железа без очевидных признаков кровотечения из желудочно-кишечного тракта, высокая вероятность наличия целиакии.

Так как специфичность биопсии недостаточна, следует дополнительно исследовать серологические маркеры. Анализы на антитела к тканевой трансглутаминазе (тТГ) и на антитела к эндомизию (ЕМА – антитела к белку соединительной ткани кишечника) обладают чувствительностью и специфичностью > 90%. Данные маркеры также могут применяться для скрининга популяций с высокой распространенностью целиакии, в т.ч. родственников 1-й степени родства больных целиакией и пациентов, страдающих другими заболеваниями, которые чаще встречаются при целиакии. Если один из тестов дал положительный результат, следует провести диагностическую биопсию тонкой кишки. Если оба теста отрицательные, наличие целиакии крайне маловероятно. Титр антител снижается при соблюдении аглютеновой диеты, поэтому наблюдение за титром применяется для контроля соблюдения диеты. Все диагностические серологические тесты должны проводится пациентам после глютен-содержащей диеты.

Проба на гистосовместимость может быть полезна в отдельных клинических ситуациях. Более 95% пациентов с целиакией имеют человеческие лейкоцитарные антигены (HLA)-DQ2 или HLA-DQ8 ( 1 Справочные материалы по диагностике Целиакия - иммунологически опосредованное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и обусловленное непереносимостью глютена, что приводит к воспалению слизистой оболочки. Прочитайте дополнительные сведения

Необходимо обращать внимание на другие лабораторные отклонения. К ним относятся анемия (железодефицитная анемия у детей и фолиеводефицитная анемия у взрослых); снижение уровня альбумина, кальция, калия, натрия; повышение уровня щелочной фосфатазы и увеличение протромбинового времени.

Тесты на мальабсорбцию неспецифичны для диагностики целиакии. При проведении этих тестов часто регистрируют стеаторею в количестве 10–40 г/день и отклонения в результатах теста с D-ксилозой, а также (при тяжелом поражении подвздошной кишки) положительную пробу Шиллинга.

Здравый смысл и предостережения

При наличии дефицита железа без признаков кровотечений из желудочно-кишечного тракта крайне высока вероятность наличия целиакии.

Справочные материалы по диагностике

1. Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P: HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac disease. Am J Gastroenterol 97(3):695–699, 2002. doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.05471.x

Прогноз при целиакии

К осложнениям целиакии относятся рефрактерное течение, коллагеновая спру и лимфомы кишечника. Лимфомы кишечника развиваются у 6–8% пациентов с целиакией, как правило, после 20–40 лет течения болезни. Также повышен риск развития других злокачественных опухолей (в частности, карциномы пищевода или ротоглотки, аденокарциномы тонкой кишки [ 1 Справочные материалы по прогнозу Целиакия - иммунологически опосредованное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и обусловленное непереносимостью глютена, что приводит к воспалению слизистой оболочки. Прочитайте дополнительные сведения

Справочные материалы по прогнозу

1. Ilus T, Kaukinen K, Virta LJ, et al: Incidence of malignancies in diagnosed celiac patients: A population-based estimate. Am J Gastroenterol 109(9):1471–1477, 2014. doi: 10.1038/ajg.2014.194

Лечение целиакии

Пищевые компоненты для возмещения соответствующего дефицита

Лечение целиакии подразумевает назначение аглютеновой диеты (необходимо избегать продуктов из пшеницы, ржи и ячменя). Глютен настолько широко применяется в продуктах питания (например, входит в состав готовых супов, соусов, мороженого и хот-догов), что пациент нуждается в детальном перечне продуктов, которые нельзя употреблять. Пациента нужно настроить на консультацию с диетологом и вступление в группу поддержки больных целиакией, такую как Beyond Celiac или The Celiac Disease Foundation. Ответ на аглютеновую диету обычно наступает быстро с разрешением симптомов в течение 1–2 недель. Употребление даже небольших количеств пищи, содержащих глютен, может препятствовать наступлению ремиссии или вызывать рецидив.

Биопсию тонкой кишки следует повторить через 3–6 месяцев соблюдения аглютеновой диеты. При сохранении патологических изменений необходимо рассмотреть другие причины атрофии ворсин (в частности, лимфому). Уменьшение выраженности симптомов и улучшение морфологической картины в тонкой кишке сопровождаются снижением титров антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию.

В зависимости от дефицита тех или иных компонентов дополнительно назначают витамины, минералы и необходимые для кроветворения вещества. При нетяжелых формах дополнительное назначение этих веществ может не потребоваться, но при тяжелом течении необходимо комплексное замещение дефицита. Взрослым назначают сульфат железа 300 мг перорально 1–3 раза в день, фолаты 5–10 мг перорально 1 раз в день, препараты кальция и любой стандартный мультивитаминный препарат. У детей (редко у взрослых) при тяжелом течении болезни в ряде случаев показано создание функционального покоя кишечника и назначение полного парентерального питания.

Если ожидаемого ответа на аглютеновую диету не получено, вероятны ошибка в диагнозе или рефрактерное течение болезни. Назначение кортикостероидов при рефрактерном течении позволяет добиться улучшения.

Основные положения

При целиакии наблюдается воспалительная реакция на глютен, приводящая к атрофии ворсинок и мальабсорбции.

Наиболее часто страдают коренные жители стран Северной Европы.

Целиакию можно подозревать при выявлении серологических маркеров – антител к тканевой трансглютаминазе и антител к эндомизию, диагноз подтверждается по данным биопсии тонкой кишки.

Следует провести беседу с пациентом о необходимости соблюдения аглютеновой диеты и проведения заместительной терапии дефицита витаминов и минералов.

Дополнительная информация

Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.

Следующие сайты предоставляют информацию о целиакии для пациентов, в том числе, как с ней жить, что есть, варианты лечения и клинические испытания:

Читайте также: