Рецепторы их агонисты и антагонисты в токсикологии

Обновлено: 24.04.2024

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) или иначе антагонисты рецепторов альдостерона относятся к группе калийсберегающих диуретиков и имеют свою нишу применения. Представляют данную группу два препарата: спиронолактон и эплеренон. Блокаторы альдостерона обладают слабыми диуретическими свойствами и применяются не только и не столько в качестве мочегонных средств. После того как было обнаружено патологическое влияние альдостерона на сердечно-сосудистую систему, стало ясно, что антагонисты альдостерона скорее стоит рассматривать как нейрогуморальные регуляторы нежели диуретические средства, а сами препараты получили иное применение. В частности, они обнаружили свое особенное действие при выраженной хронической сердечной недостаточности.

Зачем блокировать альдостерон?

Альдостерон — ключевой гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), вырабатываемый преимущественно в клубочковой зоне коры надпочечников. Кроме этого, альдостерон локально продуцируется в сердечной мышце, эндотелиальных и гладкомышечных стенках сосудов.

Рецепторы к альдостерону расположены в разных органах и тканях, как эпителиальных, так и неэпителиальных, включая почки, толстый кишечник, сердце, сосуды, ЦНС, жировую ткань. В норме альдостерон играет основную роль в поддержании натрий-калиевого баланса в организме: он удерживает ионы натрия и способствует выведению ионов калия, тем самым поддерживая внеклеточный гомеостаз и АД.

Повышение концентрации альдостерона в организме может наблюдаться при разных патологиях. Избыточная продукция альдостерона может быть следствием опухоли или гиперплазии надпочечников (первичный гиперальдостеронизм), а может быть реакцией на активацию РААС или повышение уровня калия при ряде клинических состояний.

Патологические эффекты альдостерона

Альдостерон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, стимулирует реакции свободнорадикального окисления, что приводит к развитию воспаления, ремоделированию миокарда и сосудов, апоптоза и фиброза. Длительное повышение концентрации АС способствует развитию артериальной гипертензии, осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, фибрилляции предсердий, ХСН), болезней почек и метаболических нарушений. Ведущая роль в патогенезе сердечной недостаточности принадлежит альдостерону. Установлена связь между повышением содержания альдостерона и смертностью у больных с ХСН.

Рис.1 Роль дисрегуляции альдостерона в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (A.D.Struthers, T.M. MacDonald с дополнениями)

Альдостерон

1. Фиброз миокарда и ремоделирование

2. Протромбогенные эффекты (↓ИАП1)

3. Реабсорбция натрия и задержка воды

4. Потеря калия и магния

5. Прогрессирование почечной дисфункции

6. Желудочковые аритмии

7. ↓снижение вариабельности ритма сердца

8. сосудистое повреждение и фиброз

9. ↓податливости сосудов

10. Угнетение барорефлекторной функции

11. Эндотелиальная дисфункция

12. Потенцирование катехоламинов

• Cердечная недостаточность (↑ГЛЖ)

• Финальная стадия заболевания почек

ИАП1 — ингибитор активатора плазминогена 1 типа
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

Блокирование негативных биологических эффектов альдостерона в условиях гиперальдостеронизма способствует уменьшению его неблагоприятного воздействия в первую очередь на сердечно-сосудистую систему. Блокаторы АКР предотвращают структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего повышения уровня альдостерона.

Исследования

В исследовании RALES (спиронолактон) достоверно доказано снижение общей смертности у пациентов с ХСН, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, от прогрессирования ХСН, риск внезапной смерти при приеме антагонистов альдостерона. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда достоверно снижалась общая и сердечно-сосудистая смертность при приеме антагонистов альдостерона (эплеренон), что показано в исследовании EPHESUS. Исследование EMPHASIS-HF выявило снижение частоты повторных госпитализаций и относительного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с умеренными проявлениями ХСН при приеме эплеренона. В целом, эплеренон имеет более обширную доказательную базу, однако при сравнении эффективности спиронолактона и эплеренона в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смертности преимуществ эплеренона не выявлено. Если сравнивать способность препаратов к ингибированию минералокортикоидных рецепторов (МКР), то здесь эплеренон уступает спиронолактону: in vivo эффекты эплеренона составляют 60% от таковых спиронолактона.

Таблица 1. Эффекты антагонистов альдостерона

Эффекты, продемонстированные в эксперименте

Эффекты, продемонстрированные в КИ

— увеличение NO-зависимой вазодилатации

— снижение уровня проколлагена III типа

— снижение образования супероксида

— снижение реактивного интерстициального фиброза миокарда

— снижение синтеза коллагена фибробластами

— отсутствие неблагоприятного влияния на растяжение участка некроза при инфаркте миокарда

— снижение апоптоза миокардиоцитов

— снижение массы миокарда, объемов ЛЖ

— снижение активации тромбоцитов

— увеличение захвата норадреналина миокардом, улучшение параметров вариабельности сердечного ритма, особенно в утренние часы, снижение риска аритмий

— снижение депонирования коллагена в здоровых участках миокарда, снижение интерстициального фиброзирования миокарда;

— увеличение барорефлекторной чувствительности

— снижение напряжения стенок ЛЖ

— улучшение систолической функции ЛЖ у постинфарктных больных

— снижение уровней норадреналина в плазме

— улучшение диастолической функции ЛЖ

— снижение «электрической нестабильности» миокарда

— снижение общей смертности, частоты госпитализаций и риска внезапной сердечной смерти у постинфарктных больных с систолической дисфункцией ЛЖ и клиническими проявлениями СН

Препараты АМР. Отличия и применение

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов используют для лечения таких заболеваний как: первичный альдостеронизм, резистентная артериальной гипертензия, обструктивное апноэ во время сна, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), с целью снижения сосудистой смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

В настоящее время в России используется два блокатора АМР: спиронолактон и эплеренон.

Эплеренон более селективно действующий препарат, производный метаболита спиронолактона, созданный в 2002 году. Хотя сродство эплеренона к АМР ниже, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности к этим рецепторам.

Аффинность к рецепторам прогестерона и андрогенов у эплеренона ниже в 500 раз, чем у спиронолактона. Поскольку эплеренон имеет гораздо меньшее перекрестное сродство к рецепторам половых гормонов, он не вызывает столь выраженных гендерных побочных реакций как спиронолактон.

Эплеренон не имеет активных метаболитов и биотрансформируется главным образом с помощью изофермента CYP3A4, что стоит учитывать при назначении с препаратами-ингибиторами CYP3A4 (его концентрация может увеличиваться при совместном применении с эритромицином, кларитромицином, кетоконазолом, верапамилом).

Применение:

Спиронолактон в настоящее время используется как мочегонное средство в комбинациях с другими диуретиками для усиления их действия и сберегания калия (в дозах до 400 мг). Спиронолактон показан при состояниях, сопровождающихся гиперальдостеронизмом: лечении эссенциальной артериальной гипертензии (особенно при гипокалиемии, в комбинированной терапии), ХСН, циррозе печени, нефротическом синдроме. Последнее время акцент применения спиронолактона смещается в сторону сердечно-сосудистых патологий. Небольшие дозы, практически не имеющие диуретического эффекта (25-50 мг.) преследуют цель снизить миокардиальный и сосудистый фиброз, улучшить наполнение ЛЖ, предотвратить повреждение сосудистой стенки и назначаются в дополнение к стандартной терапии ХСН. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Также спиронолактон применяется в терапии и диагностике первичного гиперальдостеронизма.

Эплеренон имеет два официальных показания. Это профилактика сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов, перенесших инфаркт миокарда со стабильной дисфункцией ЛЖ и клиническими признаками сердечной недостаточности и дополнение к стандартной терапии у пациентов с ХСН II функционального класса для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Противопоказания: Общими противопоказаниями к назначению антагонистов АМР будут гиперкалиемия, одновременный прием калийсберегающих диуретиков, тяжелая почечная недостаточность.

Выводы: Понимание патогенетической роли альдостерона в развитии различных патологических состояний позволяет обоснованно использовать блокаторы МКР спиронолактон и эплеренон для их коррекции. Показания к применению спиронолактона более широкие, однако у кардиологических пациентов эплеренон выигрывает благодаря селективности действия и более низкому риску гендерных побочных эффектов. В целом по эффективности, а также по основному общему побочному действию — гиперкалиемии- препараты сопоставимы. Выбор терапии тем или иным препаратом при сходных показаниях будет зависеть от опыта врача, соотношении стоимость/эффективность и иных факторов.

Основы токсикологии

На проявление зависимости "доза-эффект" оказывает существенное влияние внутри- и межвидовая изменчивость организмов. Действительно, особи, относящиеся к одному и тому же виду, существенно отличаются друг от друга по биохимическим, физиологическим, морфологическим характеристикам. Эти отличия в большинстве случаев обусловлены их генетическими особенностями. Еще более выражены, в силу тех же генетических особенностей, межвидовые различия. В этой связи дозы конкретного вещества, в которых оно вызывает повреждение организмов одного и того же и, тем более, разных видов, порой очень существенно различаются. Следовательно, зависимость "доза-эффект" отражает свойства не только токсиканта, но и организма, на который он действует. На практике это означает, что количественную оценку токсичности, основанную на изучении зависимости "доза-эффект", следует проводить в эксперименте на различных биологических объектах, и обязательно

Самым простым объектом, необходимым для регистрации биологического действия токсиканта, является клетка. При изучении механизмов токсического действия это положение не редко опускают, концентрируя внимание на оценке характеристик взаимодействии химического вещества с молекулами-мишенями (см. выше). Такой упрощенческий подход, оправданный на начальных этапах работы, совершенно не допустим при переходе к изучению основной закономерности токсикологии - зависимости "доза-эффект". На этом этапе необходимо изучить количественные и качественные характеристики реакции всего эффекторного аппарата биообъекта на возрастающие дозы токсиканта, и сопоставить их с

Рецепторная концепция действия токсикантов на клетку или орган предполагает, что в его основе лежит реакция вещества с определенной биологической структурой - рецептором (см. раздел "Механизм действия"). Наиболее глубоко эти представления развивались в ходе исследований на моделях взаимодействия ксенобиотиков с селективными рецепторами эндогенных биорегуляторов (нейромедиаторов, гормонов и др.). Именно в такого рода опытах установлены базовые закономерности, лежащие в основе зависимости "доза - эффект". Общепризнанно, что процесс образования комплекса вещества с рецептором подчиняется закону действующих масс. Однако гипотетичными до настоящего времени остаются представления, позволяющие связать количественные и качественные характеристики этой первичной реакции и выраженность эффекта со стороны целостной биологической системы. Для преодоления возникающих сложностей принято выделять две токсикометрические

1. Афинность - отражает степень сродства токсиканта

к рецептору данного типа;

2. Эффективность - характеризует способность веществ вызывать определенный эффект после взаимодействия с рецептором. При этом ксенобиотики, имитирующие действие эндогенного биорегулятора, называются его агонистами. Вещества, блокирующие действие

Измерение афинности токсиканта к рецептору, по сути, представляет собой экспериментальное изучение зависимости между количеством вещества, добавляемого в инкубационную среду, и количеством образующегося в результате взаимодействия токсикантрецепторного комплекса. Обычный методический прием - радиолигандные исследования (см. выше).

При использовании закона действующих масс для определения афинности необходимо учитывать, что исследователю известны количественные характеристики содержания в среде только одного из участников процесса - токсиканта [P]. Количество рецепторов [R] T , участвующих в реакции, всегда не известно. Существуют методические приемы и допущения, позволяющие в ходе эксперимента и на этапе анализа обработки полученных результатов преодолеть эту сложность.

2.3.1. Описание взаимодействия "токсикант-рецептор" в соответствии с законом действующих масс

В простейшем случае для описания процесса образования комплекса вещества и рецептора применяют кинетические характеристики реакции второго порядка.

K D - константа диссоциации комплекса "токсикант-рецептор". 1/K D - константа ассоциативного процесса, является мерой сродства токсиканта к рецептору. Поскольку общее количество рецепторов в изучаемой системе (культура клеток, изолированный орган и т.д.) есть сумма свободных [R] и вступивших во взаимодействие с веществом [RP] рецепторов, то:

С учетом уравнений (2) и (3), имеем

[RP]/[R] T = y = [P]/([P] + K D ) (4)

Степень насыщения рецептора токсикантом "у" есть отношение связавшегося с веществом рецептора к общему количеству рецепторов. Поскольку количество образовавшегося комплекса [RP] может быть определено экспериментально появляется возможность рассчитать значение К D в соответствии с уравнением (4). В графическом представлении зависимость насыщения рецептора от концентрации токсиканта в среде имеет вид гиперболы, что также может быть использовано для определения значения константы диссоциации.

Экспериментально получаемые кривые связывания токсиканта на рецепторах не редко более крутые или более пологие, чем следует ожидать, исходя из закона действующих масс. Иногда выявляются кривые со сложной зависимостью степени насыщения рецептора токсикантом от его концентрации. Эти отклонения обычно объясняют тремя обстоятельствами: 1. Реакция между веществом и рецептором не является бимолекулярной. В этом случае требуется иная форма задания зависимости, чем представленная уравнением (4):

y = [P] n /([P] n + K D ) (5)

где n (константа Хила) - формально отражает число молекул токсиканта, принимающих участие в образовании одного комплекса "токсикант-рецептор". 2. Популяция рецептора, с которым взаимодействует токсикант, гетерогенна. Так, если в биологическом объекте в равных количествах содержатся два подтипа рецептора, различающихся в 3 раза величиной константы ассоциации комплекса "токсикант-рецептор", то суммарное значение константы Хила, исследуемой зависимости будет равно 0,94. При больших различиях значений констант ассоциации интегральная её величина в ещё большей степени будет отличаться от 1,0. 3. Определенное влияние на процесс образования комплекса "токсикант-рецептор" оказывают такие явления, как изменение конформации рецептора, кооперативности его отдельных

субъединиц, различные аллостерические эффекты. Так, нередко кривая связывания токсиканта с рецептором имеет S-образный вид. Это свидетельствует о взаимном влиянии соседних участков связывания токсиканта с макромолекулой (например, образование комплекса с одной субъединицей рецептора приводит к изменению его сродства к другим, свободным субъединицам). Подобный эффект наблюдается при изучении связывания ацетилхолина препаратом тканевых мембран, содержащих холинорецептор. Увеличение концентрации свободного [ 3 Н]-ацетилхолина в инкубационной среде сопровождается возрастанием афинности вещества к рецепторным протеинам (рисунок 1). Местный анестетик прилокаин при добавлении в инкубационную среду нарушает явление кооперативности рецепторов и, тем самым, ограничивает увеличение сродства к ним ацетилхолина. Об этом свидетельствует изменение формы кривой зависимости "связывание - концентрация токсиканта" и превращение её из S-образной в обычную гиперболическую.

Рисунок 1. Влияние прилокаина на процесс связывания ацетилхолина с холинорацептором

В многочисленных опытах показано, что между способностью вещества образовывать комплекс с рецептором определенного вида и выраженностью формирующегося при этом биологического эффекта (например, сокращение гладкомышечных волокон стенки кишечника, изменение сердечного ритма, выделение секрета железой и т.д.) далеко не всегда прослеживается прямая зависимость. Для описания результатов экспериментальных исследований, в которых эта зависимость изучалась, предложен ряд теорий. Как указывалось ранее, все токсиканты, взаимодействующие с рецептором условно могут быть подразделены на агонисты и антагонисты. В этой связи ниже, при обозначении концентрации токсиканта в среде, будут использоваться соответственно символы: [А] - концентрация

Самая первая из предложенных теорий принадлежала Кларку (1926), который предположил, что выраженность наблюдаемого эффекта линейно связана с количеством рецепторов,

[RA]/[R] T = [A]/([A] + K A ) = E A /E M (6)

действия агониста в примененной концентрации;

Е М - максимально возможный эффект

со стороны исследуемой биологической системы;

Согласно теории Кларка 50% выраженности эффект развивается при такой дозе агониста, при которой оккупировано 50% рецепторов ([А] 50 ). Эта доза вещества называется

Аналогично, в соответствии с законом действия масс, с рецептором взаимодействует и антагонист, не вызывая при этом эффекта

Если агонист и антагонист действуют на рецептор одновременно, то, естественно, количество рецепторов, способных связаться с агонистом понижается. Общее количество рецепторов в

[R] T = [R] + [RA] + [RB] (9)

В соответствии с рассматриваемой теорией токсикант может быть либо агонистом, либо антагонистом. Однако результаты многочисленных исследований указывают на то, что подобная классификация веществ оказывается недостаточной для описания наблюдаемых эффектов. Так установлено, что максимальный эффект, вызываемый различными агонистами, действующими на одну и туже рецепторную систему, не одинаков. Для преодоления этого противоречия Стефенсоном (1956) были предложены три допущения: - максимальный эффект может быть вызван агонистом даже в том случае, если оккупирована

эффект не линейно

связан с количеством

- токсиканты обладают неодинаковой эффективностью (относительной возбуждающей активностью), т.е. способностью вызывать эффект, взаимодействуя с рецептором. Следовательно, вещества с различной эффективностью для того, чтобы вызвать одинаковый по выраженности эффект, должны оккупировать различное количество рецепторов. В соответствии с этими представлениями сила эффекта зависит не только от числа занятых рецепторов, но и от величины некоего стимула "S", формирующегося при образовании

где е - безразмерная величина, характеризующая эффективность агониста. По Стефенсону - это мера способности токсиканта вызывать эффект, при образовании комплекса с рецептором. Количественно Стефенсон определил е = 1, при условии, что максимальный эффект от действия вещества на биосистему составляет 50% от теоретически возможной ответной реакции этой биосистемы на возбуждающий стимул. Фурхготт (1964) предположил, что значение "е" прямо зависит от общей концентрации рецепторов в биологической системе [R] Т , и ввел дополнительное понятие "внутренняя эффективность" вещества (

Если концентрация готовых к взаимодействию с агонистом рецепторов уменьшается в q раз (при необратимой блокаде рецепторов антагонистом), то реальная эффективность изучаемого вещества становится равной qе, тогда уравнение (13) принимает вид

Рисунок 2. Действие гистамина на препарат тонкой кишки морской свинки в условиях возрастающей блокады рецепторов дибенамином (ЕД 50 = 0,24мкМ; К А = 10мкМ; е = 21) (R.F.

Еще одна концепция, позволяющая описать зависимость между действующей концентрацией вещества и выраженностью развивающегося эффекта, предложена Ариенсом (1954). Автор предлагает характеризовать исследуемое вещество величиной, обозначаемой как "внутренняя

( Е ) = Е А.MAX /E M (15)

Поскольку теоретически возможный максимальный эффект можно определить в эксперименте

лишь при использовании сильного агониста, обычно значение

Е для большинства веществ

1, Е антагониста равна 0.

Таким образом, максимально возможный биологический эффект может развиться при оккупации токсикантом части рецепторов. В этом случае необратимое связывание некоторого количества рецепторов должно приводить лишь к смещению кривой "доза-эффект" вправо, без снижения величины максимального эффекта. Только при переходе определенной границы связывания рецепторов с антагонистом начинает снижаться и величина максимального эффекта.

Обычно в ходе исследований зависимости "доза-эффект" с позиций оккупационных теорий для характеристики токсикантов определяют следующие параметры: 1. К А - константу ассоциации комплекса "агонист-рецептор" (рК А = -lgК А ). Так как значение этой величины часто оценивают непрямым методом (т.е не по количеству образовавшегося комплекса "токсикант-рецептор", а по величине развившегося эффекта при добавлении в среду определенного количества токсиканта) на основании концепции "стимулов", лучше говорить о "кажущейся" константе ассоциации. 2. ЕС 50 или ЕД 50 - такие концентрации или дозы токсиканта, при действии которых формируется ответная реакция биологического объекта равная по интенсивности 50% от

максимально возможной (рД 2 = -lgЕД 50 ). 3. К В - константу диссоциации комплекса "рецептор-антагонист". Сила действия конкурентного

антагониста может быть выражена лишь с помощью одного параметра - сродства к рецептору. Этот параметр оценивается при обязательном внесении в инкубационную среду агониста.

2.4.2. Теория "скорости взаимодействия"

Для объяснения данных, выявляемых в процессе изучения зависимости "доза-эффект", которые не могут быть поняты с позиций оккупационной теории, Пэтоном (1961) была предложена теория "скорости взаимодействия". Пэтон предположил, что выраженность ответной реакции биологической системы на действие вещества определяется не только числом оккупированных им рецепторов, но и скоростью, с которой вещество вступает во взаимодействие с рецептором, а затем отсоединяется от него. Автором было использовано такое сравнение: рецептор, это не клавиша органа, на которую чем дольше нажимаешь, тем дольше извлекаешь звук, но это клавиша фортепиано - здесь звук извлекается в момент удара, а затем, даже если долго держишь клавишу нажатой, звук все равно затухает.

В соответствии с теорией Пэтона, сильные агонисты - это вещества, быстро оккупирующие и быстро покидающие рецептор; антагонисты - это вещества, на долго связывающие рецептор.

Для многих веществ кривая "доза-эффект" существенно отклоняется от гиперболической функциональной зависимости. Коэффициент Хила для этих кривых не равен 1 (см. выше). Как уже указывалось, эти особенности, а также S-образный характер кривых "доза-эффект" иногда может быть объяснен явлением кооперативного взаимодействия рецепторных белков. Показано также, что многочисленные химические модификаторы рецепторов (например дитиотреитол - восстановитель сульфгидрильных групп), необратимые блокаторы холинорецепторов (например

Для объяснения этих и других феноменов, трудно интерпретируемых с позиций оккупационных теорий (сенсибилизация и десенсибилизация рецепторов при действии агонистов), Катцем и Теслефом еще в 1957 году, на примере изучения действия миорелаксантов, была выдвинута циклическая (конформационная) модель взаимодействия токсиканта с рецептором. В основе модели лежит представление, согласно которому как рецептор [R], так и комплекс "токсикант-рецептор" [RP] могут находиться в активном (R A , RP A ) и неактивном состоянии (R I , RP I ). Схематически это представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Схема взаимодействия токсиканта с рецептором в соответствии с моделью Катца - Теслефа.

Эта модель позволяет объяснить действие на рецептор агонистов и конкурентных антагонистов.

Агонист, например ацетилхолин, взаимодействует с R A , поскольку имеет более высокое сродство к R A , чем к R I , при этом образуется комплекс RP A . Равновесие между RP A и RP I сдвинуто в сторону RP A , так как R I имеет низкое сродство к агонисту, а комплекс RP I диссоциирует с образованием свободного R I . Развитие эффекта формируется на этапе конформационного превращения RP A в RP I . Интенсивность стимула, возникающего в биологической системе, зависит от количества таких превращений в единицу времени. Конкурентные антагонисты, например d-тубокурарин, имеют большее сродство к R A и снижают эффект агониста, выключая часть рецепторов из процесса взаимодействия с последним. Основываясь на этой модели, практически не возможно экспериментально определить значение соответствующих констант превращений или внутреннюю активность агонистов. Поэтому до настоящего времени в эксперименте по-прежнему широко используют

Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором

Рецепторы – это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками, так и внутри одной клетки; они могут находится на поверхности клеточной мембраны или в цитоплазме (см. таблицу Некоторые типы физиологических рецепторов и рецепторов лекарственных препаратов Влияние возраста на особенности клинических эффектов некоторых лекарственных препаратов ). Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфорилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность).

Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание может быть специфическим и обратимым. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора; активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Почти не существует препаратов, абсолютно специфичных к одному рецептору или его подтипу, но большинство из них имеет относительную селективность. Селективность – это степень, с которой лекарственное средство действует на определенный участок относительно других участков; селективность относится в основном к физико-химическому связыванию препарата с клеточными рецепторами. (См. также Обзор фармакодинамики Обзор фармакодинамики (Overview of Pharmacodynamics) Фармакодинамика (под которой понимают то, как препарат действует на организм) - это изучение биохимических, физиологических и молекулярных эффектов лекарственных средств на организм, в том числе. Прочитайте дополнительные сведения ).

Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что ЛС займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.

Фармакологический эффект определяется также длительностью сохранения комплекса "препарат-рецептор" (время удержания). На продолжительность существования комплекса "препарат-рецептор" влияют динамические процессы (изменения конформации), которые контролируют скорость ассоциации и диссоциации лекарственных веществ от своей мишени. Большее время удержания служит объяснением продолжительному фармакологическому действию. К препаратам с длительным временем удержания относятся финастерид и дарунавир. Длительное время удержания может быть потенциальным недостатком, если за этот счет продлевается и токсический эффект препарата. Для некоторых рецепторов транзиторное связывание производит нужный фармакологический эффект, в то время как длительное связывание провоцирует токсичность.

Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т. д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине один и тот же желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.

На способность препарата связываться с рецептором оказывают влияние внешние факторы, а также внутриклеточные регуляторные механизмы. Исходная плотность рецепторов и эффективность механизмов ответа на стимул варьируют от ткани к ткани. Лекарственные средства, старение, мутации и заболевания могут повышать (активировать) или снижать (подавлять) число и аффинность рецепторов. Например, клонидин снижает активность альфа-2-адренорецепторов; по этой причине быстрая отмена клонидина может спровоцировать гипертонический криз Неотложные состояния К неотложным состояниям относят поражения органов-мишеней (головной мозг, сердечно-сосудистая система и почки) на фоне выраженного повышения АД. Диагностика производится посредством измерения. Прочитайте дополнительные сведения . Длительная терапия бета-блокаторами повышает плотность бета-рецепторов, в связи с чем резкое прекращение приема данного класса препаратов может вызвать развитие тяжелой гипертензии или тахикардии. Стимуляция и ингибирование рецепторов влияют на механизмы приспособления организма к лекарственному средству (например, в виде гипосенсибилизации, тахифилаксии, толерантности, приобретенной резистентности и гиперчувствительности после отмены).

Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими участками, например, связывание с белками сыворотки крови, препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.

Агонисты и антагонисты

Агонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам. Многие гормоны, нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин ) и лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин, бензодиазепины, барбитураты) действуют как агонисты рецепторов.

Антагонисты препятствуют активации рецептора. Предотвращение активации оказывает множество эффектов. Антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная закомерность: антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.

Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые – образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.

При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста.

При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию.

При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие последнего. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.

Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.

научная статья по теме БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КОНСТИТУТИВНОЙ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ Биология

Текст научной статьи на тему «БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КОНСТИТУТИВНОЙ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2015, том 135, № 3, с. 252-271

УДК 615.216 + 615.217 + 615.9:613.81

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КОНСТИТУТИВНОЙ АКТИВНОСТИ

1Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург

Обсуждается биологическая роль конститутивной (базальной) активности 5-НТ2С-серотониновых, ц-опиоидных и CBj-каннабиноидных рецепторов. Представлены современные данные о нейрохимических, нейрофизиологических и поведенческих эквивалентах базальной активности и способах ее оценки. Приводятся многочисленные примеры вовлечения конститутивной активности в регуляцию различных функций ЦНС. Изменение базальной активности рецепторов с помощью обратных агонистов является перспективным направлением для дальнейшего понимания биологической роли рассматриваемого феномена. Препараты с подобными свойствами можно считать самостоятельной и весьма ценной группой фармакологических средств, представляющих определенный интерес для различных направлений биологических и медицинских наук.

Ключевые слова: рецепторы, конститутивная активность рецепторов, биологическая роль конститутивной активности рецепторов, обратные агонисты.

Конститутивная (базальная, спонтанная) активность означает способность рецептора к возбуждению и передаче (трансдукции) сигнала в отсутствие агониста (Bond, Ijzerman, 2006; Khilnani, Khilnani, 2011; Meye et al., 2014). Концепция конститутивной активности (КА), в свою очередь, базируется на представлениях о том, что некоторая популяция рецепторов распределяется в два пула: активные рецепторы -R* и неактивные - R. Между этими совокупностями существует равновесие (Bond, Ijzerman, 2006).

Активная форма связана с гуаниннуклеотид-связывающим белком (G-белком), формируя комплекс рецептор - G-белок. После присоединения агониста к рецептору комплекс диссоциирует. G-белок вовлекается в механизмы трансдукции, взаимодействуя с различными эффекторами: аде-нилатциклазой, гуанилатциклазой, фосфолипаза-ми А, С, D, ионными каналами и пр., обеспечивая последующую передачу информации (Monczor et al., 2013; Raehal et al., 2005; Sadee et al., 2005).

Интенсивность включения G-белка в процессы передачи сигнала чаще оценивают с помощью ра-диолигандного анализа по скорости присоединения ГТФ к мембранным препаратам (обычно используют негидролизуемый аналог - 35S-GTPyS, ), поскольку ГТФ необходим для активации G-белка (Monczor et al., 2013; Raehal et al., 2005; Rouleau et al., 2002; Sadée et al., 2005). В тех же случаях, когда специфическое связывание 35S-GTPyS имеет место в отсутствие агониста, и подразумевается наличие конститутивной активности рецептора.

Лиганды по-разному влияют на активную и неактивную формы рецепторов. Агонисты связываются с активными рецепторами ^*-фор-мой) и сдвигают равновесие в системе R-—-R* вправо, инициируя тем самым последующую трансдукцию. Антагонисты устраняют эффекты агонистов и не влияют на состояние равновесия. Однако некоторые антагонисты тормозят конститутивную активность рецепторов, сдвигая влево равновесие R—R*. Такие соединения принято называть обратными (инверсивными) агониста-ми, или антагонистами с внутренней негатив-

ной активностью. Нейтральные антагонисты не влияют на конститутивную передачу, поскольку они лишены внутренней активности (Bond et al., 1995; Monczor et al., 2013). Нередко свойства антагониста у конкретного соединения сочетаются с признаками обратного агониста. В таком случае говорят о смешанных антагонистах/обратных агонистах1. Большинство известных к настоящему времени антагонистов различных рецепторов (более 80%) на самом деле являются смешанными антагонистами/обратными агонистами (Bond, Ijzerman, 2006; Kenakin, 2004). Появление селективных обратных агонистов стало решающим фактором разработки концепции конститутивной активности рецепторов.

Бензодиазепиновые рецепторы стали первыми, для которых было установлено присутствие КА (Ehlert et al., 1983). В дальнейшем список рецепторов непрерывно пополнялся: опиоидные ц и 8, аденозиновые, серотониновые 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, адренергические a1A, a1B, a2A, в2, гистами-новые H1-3, каннабиноидные CB1, дофаминовые D, 3 и другие (Arrang et al., 2007; Bond, Ijzerman, 2006; Corder et al., 2013; Khilnani, Khilnani, 2011; Meye et al., 2014; Morisset et al., 2000; Rouleau et al., 2002; Vezzi et al., 2013). Стало понятным, что КА не только обеспечивает определенный уровень активности конкретной нейромедиаторной системы, но что этот феномен может рассматриваться как элемент патогенеза ряда заболеваний. Кроме того, в спектре фармакологической активности многих лекарственных средств присутствуют свойства обратных агонистов (Bond, Ijzerman, 2006; Khilnani, Khilnani, 2011; Meye et al., 2014). Это и предопределило интерес биологов, фармакологов, нейрохимиков, врачей к проблемам ба-зальной активности рецепторов.

В настоящем обзоре основное внимание уделяется конститутивной активности серотониновых 5-HT2C, ц-опиоидных и каннабиноидных СТгре-цепторов, поскольку перечисленные рецепторные системы вовлечены в регуляцию важных функций: эмоций, памяти, внимания, локомоций и т.д.

КОНСТИТУТИВНОЙ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ

Биологические корреляты базальной активности рецепторов включают нейрохимические, электрофизиологические и поведенческие показатели. Как

1 В данной работе термины "смешанный антагонист/обратный агонист" и "обратный агонист" будут носить одинаковый смысл.

правило, сравниваются сведения, полученные на интактной биологической системе с результатами модификации показателя обратными агонистами. Разница между данными этих параллельных опытов отражает вовлечение конститутивной активности в регуляцию конкретного процесса (Bond, Ijzerman, 2006; Meye et al., 2014; Strange, 2002).

Среди нейрохимических эквивалентов наиболее часто используется величина специфического связывания негидролизуемого аналога ГТФ 35S-GTPyS с мембранами, содержащими нативные или экспрессированные в какой-либо клеточной системе рецепторы. Как уже отмечалось ранее, данный показатель отражает интенсивность вовлечения G-белка в трансдукторные пути, свойственные рецепторам конкретного типа (Monczor et al., 2013; Raehal et al., 2005; Rouleau et al., 2002; Sadée et al., 2005). Другими важными нейрохимическими коррелятами конститутивной активности являются характеристики трансдукторных систем до и после воздействия обратными агонистами. К таковым относят: активность аденилатциклазы, различных фосфолипаз, митоген-активируемых протеинкиназ (mitogen activated protein kinases -MAPKs) (Meye et al., 2014; Seely et al., 2012; Strange, 2002). Могут использоваться сведения о влиянии обратных агонистов на процессы десенситизации (т.е. утраты способности рецепторов к взаимодействию с агонистами), интернализации (т.е. перемещения десенситизированных рецепторов в цито-золь) и рециклизации (т.е. возвращения молекулы рецептора из цитозоля и встраивания его в нейро-нальную мембрану) (Chavkin et al., 2001; D'Antona et al., 2006a; Ellis et al., 2006; Fioravanti et al., 2008; Turu et al., 2007). Важными нейрохимическими коррелятами базальной активности некоторых рецепторов являются показатели интенсивности высвобождения (экзоцитоза) нейромедиаторов, например, дофамина (ДА) (Alex, Pehek, 2007; De Deurwaerdère et al., 2004; Meye et al., 2014).

Электрофизиологические эквиваленты КА представлены данными о модификации обратными агонистами ионных токов мембран, изменениях возбудимости нейронов и пр. (Alex, Pehek, 2007; De Deurwaerdère et al., 2004; Meye et al., 2012, 2014; Walwyn et al., 2007).

Существуют также поведенческие корреляты базальной активности рецепторов. О них судят по способности обратных агонистов изменять болевую чувствительность, наркогенный потенциал некоторых психоактивных веществ (ПАВ), проявления абстинентного синдрома (Bohn et al., 2002; Craige, Unterwald, 2013; Lam et al., 2011; Shoblock, Maidment, 2006; Wang et al., 2004).

Наиболее эффективным способом оценки биологической роли КА рецепторов считается, как уже упоминалось, сравнительное исследование показателя (показателей) до и после экспозиции к обратным агонистам, подавляющим базальную активность. Однако существуют и иные способы модификации КА: использование мутантных рецепторов, нокаутных грызунов, длительное фармакологическое воздействие на биологическую систему (чаще агонистом конкретных рецепторов) (Bohn et al., 2002; D'Antona et al., 2006a; Fioravanti et al., 2008; Nie, Lewis, 2001; Seely et al., 2012; Wang et al., 2004). Учитывая, что некоторые рецепторы имеют низкую базальную активность, часто применяют метод их избыточной экспрессии в клеточной системе (over-expression) (Bond, Ijzerman, 2006; Console-Bram et al., 2012; Marion et al., 2004).

СЕРОТОНИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ 5-HT2C

Серотониновые рецепторы (5-НТ-рецепторы) делятся на 7 типов, некоторые из которых, в свою очередь, включают несколько подтипов (5-HT1AF, 5-HT2A-c, 5-НТ4, 5-HT5A, 5-HT6 и 5-HT7). Насчитывается не менее 14 подтипов. С учетом полиморфизма генов 5-HT-рецепторов, альтернативного сплайсинга и посттранксрипционного редактирования мРНК общее число изоформ рецепторов значительно больше (Alex, Pehek, 2007; Donaldson et al., 2013; Marin et al., 2012; Nichols, Nichols, 2008). Все 5-HT-рецепторы относятся к метаботропным, за исключением рецепторов типа 5-HT3. Следовательно, нейропередача с участием большинства серотониновых рецепторов протекает с вовлечением G-белков и различных трансдукторных систем (аденилатциклазных, фосфоинозитидных, кальциевых, каскада арахи-доновой кислоты и пр.). 5-HT3-рецепторы являются ионотропными, поскольку обеспечивают трансдукцию посредством изменения катионных токов (Marin et al., 2012; Thomp

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Средства, влияющие на опиатные рецепторы

Несмотря на все достижения науки, ученые так и не доказали, что болит сильнее у третьекурсников душа или попа. В любом случае боль испытывал каждый из нас. Она достаточно разнообразна и оценивается по шкале от «ладно потерплю» до «помогите…».

Боль – это эволюционно выработанная защитная реакция. С одной стороны, она помогает нам не умереть от полученных повреждений и вовремя обратиться к врачу. С другой, формирует отношение к внешним факторам. Именно благодаря боли у вас выработался стереотип, что не нужно совать руки в пламя, например.

К тому же боль – это еще и стресс. Поэтому параллельно с ноцицепцией (формированием болевого импульса) организм запускает механизмы, чуть подавляющие ощущение боли, чтобы ты смог и сформировать свои стереотипы, и не умереть. Все эти механизмы объединятся под названием антиноцицептивная система.

Работает все это дело так:

Происходит повреждение. Из развалившихся клеток выделяется куча веществ (АДФ, брадикинин и т.п.); формируется очаг воспаления, в котором работает еще куча веществ – медиаторов воспаления (простагландины и т.п.). Все это возбуждает свободные нервные окончания, некоторые из которых являются ноцицепторами. Ноцицептор несет сигнал в спинной мозг, где находятся специфические синапсы, ответственные за передачу болевого импульса. Основные медиаторы боли – субстанция P, стимулирующая нейрокиновые рецепторы, и глутамат, стимулирующий специфический NMDA-рецептор. По восходящим путям сигнал идет сначала в таламус, а из него - в лимбическую систему, которая ответственна за формирование эмоций. Так боль приобретает негативную эмоциональную оценку.

От таламуса сигнал идет еще и в средний мозг, где находится околоводопроводное серое вещество. Оно запускает нижележащие структуры, подавляющие ноцицепцию. Это голубое пятно на уровне моста и ядро шва в продолговатом мозге. Эти структуры пускают свои волокна на протяжении ноцицептивных путей, выпускают шквал эндогенных опиоидных веществ. Эти вещества связываются с опиоидными рецепторами, которые блокируют проведение болевого импульса и выделение медиаторов боли.

Знания о механизмах работы ноцицептивной и антиноцицептивной систем помогают находить пути фармакологического влияния на интенсивность болевых ощущений.

Как работают наркотические анальгетики?

Как мы уже выяснили, на структурах ноцицептивной системы раскиданы опиоидные рецепторы, воздействуя на которые организм пытается приглушить интенсивность боли.

Наркотические анальгетики (самый популярный представитель – морфин) являются структурными аналогами эндогенных опиоидных веществ. Они могут не менее эффективно глушить активность ноцицептивной системы.

На молекулярном уровне это выглядит следующим образом: морфин связывается с опиоидным рецептором. Это приводит к угнетению действия аденилатциклазы и снижению концентрации цАМФ в клетках. Этот товарищ обычно дает пинка протеинкиназам, фосфорилирующим различные белки-транспортеры в клетках. Но в этом случае протеинкиназа продолжает спать, происходит 2 принципиально важных момента: К-каналы остаются открытыми, калий вызывает гиперполяризацию мембран, а это означает - никаких вам потенциалов действия; Ca-каналы не открываются. А Ca2+ необходим, для того, чтобы везикулы выкинули медиатор в синаптическую щель. То есть, физиологически морфин тормозит распространение ноцицептивного импульса по волокну (из-за гиперполяризации) и снижает выброс нейромедиаторов боли.

Есть несколько точек приложения наркотических анальгетиков. Стимуляция опиоидных рецепторов в ноцицептивной системе приведет к угнетению передачи нервного импульса. Но есть эти рецепторы и в антиноцицептивной системе. Морфин действует на околоводопроводное серое вещество и заставляет усиленно выделять уже эндогенные опиаты.

Плюсом к этому, морфин способен подействовать и на лимбическую систему. Изменяется эмоциональное восприятие боли, пациент начинает такую боль игнорировать, ощущать, что не все так плохо.

В итоге, общефизиологическое действие наркотических анальгетиков:

1) Угнетение передачи нервных импульсов по болевым путям;
2) Усиление действия нисходящих путей антиноцицептивной системы;
3) Изменение эмоциональной оценки боли.

Но это было бы слишком просто, опиатных рецепторов насчитывают несколько штук. Стимуляция каждого вызывает свои неповторимые эффекты (хотя все они очень похожи и пересекаются друг с другом).

Первый тип в организме стимулируется преимущественно бета-эндорфином. Их называют μ-рецепторы (мю). Они раскиданы в большей мере в ЦНС. μ1-рецепторы отвечают за центральное восприятие боли и развитие супраспинальной анальгезии, то есть связанной с центральными механизмами (например, активацией антиноцицептивной системы).

Есть еще μ2-рецепторы, которые вызывают кучу нежелательных эффектов: угнетение дыхания, эйфорию, изменение моторики ЖКТ. Именно с ними связано развитие физической зависимости от морфина.

δ-рецепторы (дельта) стимулируются преимущественно энкефалинами. Они слабенькие, вызывают незначительную анальгезию, в меньшей степени играют роль в развитии физической зависимости.

κ-рецепторы (каппа) стимулируются динорфином. Они, как правило, не лезут далеко и раскиданы в спинном мозге и стволе. Они вызывают спинальную анальгезию (на уровне проведения импульса по рефлекторной дуге), могут угнетать дыхание. А также вызывают ряд интересных эффектов: седацию, миоз и дисфорию (антоним слову «эйфория»).

Классификация средств, влияющих на опиатные рецепторы:

Полные агонисты – вещества, стимулирующие все виды опиатных рцепторов.

Их можно разделить на природные или опиаты – алкалоиды, содержащиеся в растениях:

И синтетические – опиоиды. По структуре они напоминают природные вещества, но модифицированные, которых на самом деле ни в каком растении не встретишь.

2. Частичные агонисты - вещества, стимулирующие только определенные подтипы опиатных рецепторов:

3. Агонисты-антагонисты – вещества, стимулирующие одни подтипы рецепторов и угнетающие другие:

4. Антагонисты – вещества, угнетающие опиатные рецепторы.

5. Вещества смешанного действия (опиатный + неопиатный)

Полные агонисты опиатных рецепторов.

Эффекты наркотических анальгетиков.

Немного препаратов могут похвастаться таким арсеналом эффектов.

Напомню 3 основных момента в механизме обезболивания наркотиками:
Снижение болевой импульсации;
Активация антиноцицептивной системы;
Изменение эмоциональной окраски боли.

Этот эффект основной. Он имеет терапевтическое значение и развивается всегда. Все остальные эффекты побочные. Они носят мозаичный характер, то есть могут быть, а могут и не быть.

2. Эйфория
Возникают приятные ощущения, немотивированное состояние свободы и т.п. Этот эффект – причина наркотической зависимости.
Кстати, при первом приеме нередко возникает обратный эффект – дисфория. Он связан со стимуляцией каппа-рецепторов.

3. Седативный
Угнетается реакция на любые внешние раздражители. Проявляется сонливостью, заторможенностью, угнетением когнитивных функций.

4. Подавление кашля
Развивается за счет угнетения кашлевого центра в продолговатом мозге.

5. Гипотермия
Морфин угнетает центр терморегуляции в гипоталамусе. Важной особенностью наркотических анальгетиков является снижение температуры ниже нормы человеческого тела. Ненаркотические анальгетики (НПВС) вещества так делать не умеют, они снижают только изначально высокую температуру до нормы и все.

6. Угнетение дыхания
Есть такой дыхательный центр, который стимулируется углекислым газом. Смысл этой реакции в том, что повышение концентрации CO2 означает недостаточное количество кислорода. Вот он и стимулирует дыхание, чтобы подышать сильнее.

Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к CO2 через мю2-рецепторы. Дыхательный центр не видит рост парциального напряжения углекислого газа в крови и бездельничает. А человек постепенно задыхается…

7. Тошнота и рвота
Наркотические анальгетики стимулируют триггерную зону рвотного центра.

8. Миоз
Связан с возбуждением центра глазодвигательного нерва. Так что история про расширенные зрачки наркоманов явно не про морфин.

9. Возбуждение центра вагуса
Проявлется брадикардией и бронхоспазмом.

10. Повышение тонуса скелетных мышц

11. Стимуляция выделения гистамина
Не очень понятно, но в ответ на стимуляцию опиоидных рецепторов в кровь поступает гистамин. Может даже возникнуть аллергическая реакция, которая в сочетании с бронхоспазмом может быстро вынести пациента.

12. Снижение моторики ЖКТ
Есть в кишках периферические опиоидные рецепторы. Их возбуждение приводит к снижению высвобождения ацетилхолина, который управляет процессом перистальтики. Кишка останавливается вплоть до запора.

Кстати, противодиарейные средства работают именно так (но об этом еще не скоро).

13. Повышение тонуса сфинктера мочевого пузыря и мочеточников
Есть правило, которое сохраняется всегда. Гладкая мускулатура полого органа и его сфинктер – антагонисты. Когда один сокращен, другой расслабляется.

Морфин снижает перистальтику, а сфинктеры наоборот сжимает. В мочевыделительной сфере это проявляется задержкой мочеиспускания и эпизодами почечной колики.

Показания и противопоказания.

Для того, чтобы мед. работникам было еще тяжелее жить, наркотики таскать домой запретили. В учреждениях ведется строгий учет наркотических анальгетиков и за каждую ампулу с Промедолом или морфином врач или мед. сестра отвечают свободой…

Поэтому стоит понимать, когда можно такое использовать, а когда лучше воздержаться.

Есть понятие адекватной анальгезии, что подразумевает под собой использование анальгетика такой силы, которая будет покрывать выраженность болевого синдрома.

Градация такая: слабо выраженный болевой синдром – ненаркотические анальгетики (они же НПВС); средний – слабенькие наркотики (например, Промедол), сильный – мощные наркотики (Морфин).

Когда в стационар поступает пациент по скорой, вы не будете подсовывать ему опросники и шкалы по оценке боли. Поэтому ловите примерный список показаний для применения наркотических анальгетиков:

1) Переломы, травмы, при которых пациентов госпитализируют;

2) Массивные ожоги;

3) Онкологические боли;

4) Операции
Может использоваться и как премедикация, и как средство для снижения интенсивности боли в послеоперационном периоде;

5) Инфаркт миокарда;

6) Отек легких
Здесь смысл даже не в обезболивании, а в том, что Морфин снижает давление в малом круге кровообращения и успокаивает пациента, которого мучает сильная одышка на фоне отека. (Кстати, другие наркотические анальгетики скорее нагружают малый круг, чем его разгружают, так что не надо их использовать).

Существуют моменты, когда боль высокой интенсивности, но использовать морфин не стоит. Речь о почечной колике.

Колика возникает из-за обструкции верхних мочевых путей, при которой нарушается пассаж мочи. Моча не может пройти вниз, поэтому она идет наверх. Давление в чашечно-лоханочной системе растет, возникают гемодинамические нарушения и отек паренхимы почки, почку раздувает и она уже не помещается в своей капсуле, давит на нее и сильно болит.
Боли как правило высокой интенсивности, но не стоит спешить с наркотиками. Морфин вызывает спазм сфинктеров и сам нарушает пассаж мочи. В итоге вы попадаете в ловушку Джокера и только усиливаете боль.

Частичные агонисты и агонисты-антагонисты.

Частичные агонисты стимулируют только определенные подтипы опиатных рецепторов. Бупренорфин является частичным агонистом мю-рецепторов. Стимулирует преимущественно мю1-рецепторы, поэтому реже вызывает угнетение дыхания и развитие зависимости. Но так как стимулирует не все рецепторы, анальгетический эффект менее выражен.

Агонисты-антагонисты стимулируют одни подтипы рецепторов и угнетающие другие. Буторфанол агонист каппа-рецепторов, но антагонист мю-рецепторов. Так как именно мю-рецепторы отвечают за респираторную депрессию, агонисты-антагонисты в меньшей степени угнетают дыхание. Меньше они влияют на сердечно-сосудистую систему, так как не вызывают выделение гистамина, который влияет на гемодинамику.

По сути они просто являются более «мягкими» аналогами морфина. Менее выраженный анальгетический эффект, менее выраженные побочки.

Также могут использоваться в качестве анальгетиков у больных наркоманией, так как классические опиаты будут вызывать абстинентный синдром при отмене.

Антагонисты опиатных рецепторов.

Налоксон — антагонист всех опиатных рецепторов. Всегда помним правило: литик сильнее миметика. Поэтому налоксон легко вытесняет морфин из связи с рецепторами. Антагонисты опиатных рецепторов не относятся к наркотическим анальгетикам, они наоборот предотвращают, ослабляют или устраняют эффекты морфина. Поэтому основное применение этой группы лекарственных средств — острое отравление морфином.

Токсикология морфина.

Острое отравление морфином возникает из-за передозировки наркотическими анальгетиками в стационарах либо из-за передозировки у наркоманов.

Типичный фенотип пациента с морфиновым передозом:

1) Сознание угнетено, с седативным эффектом перестарались;

2) Болевые рефлексы отсутствуют из-за выраженной анальгезии;

3) Спинномозговые рефлексы сохранены или даже усилены

Особенность отравления наркотическими анальгетиками — отсутствие болевой импульсации, но усиленные соматические рефлексы, так как опиоиды почти не влияют на общую проводимость импульсов в нервной системе и действуют избирательно на ноцицепцию. Это будет отличать их, например, от отравления барбитуратами;

4) Кожные покровы холодные, синюшные

Это связано с тем, что наркотические анальгетики угнетают центр терморегуляции и способны снизить температуру тела ниже нормы. При отравлении морфином этот показатель стремится к 35 градусам;

5) Резко суженные зрачки (точечные), так как вызывает миоз;

6) Угнетение дыхания: отсутствие или патологическое дыхание типа Чейна-Стокса

Связано в большей степени с мю1-рецепторами, в меньшей с каппа-рецепторами;

Угнетается перистальтика ЖКТ, вплоть до динамической непроходимости;

8) Мочевой пузырь переполнен

Из-за повышения тонуса сфинктеров и мочеточников нарушается пассаж мочи;

9) Снижение ЧСС и АД.

Общие рекомендации по ответу на вопрос: «тактика лечения» стандартные. Основным лекарственным средством при остром отравлении морфином является полный антагонист опиатных рецепторов — налоксон, который восстанавливает дыхание, уменьшает седативное и эйфоризирующее действие, ослабляет гипотензию.

Читайте также: