Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМРЭ) в постменопаузе: тамоксифен и ралоксифен

Обновлено: 18.04.2024

Авторы Кокрейновского обзора проанализировали доказательства, касающиеся эффективности и безопасности лекарств, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена (СМРЭ), у женщин с эндометриозом, подтвержденным биопсией.

Актуальность

Эндометриоз - это заболевание, которое поражает 1 из 10 женщин репродуктивного возраста. Эндометриоз может вызывать боли в животе, менструальные боли и бесплодие. Распространение и активность заболевания зависят от гормона эстрогена. Медицинское лечение состоит из обезболивающих лекарств для облегчения симптомов, пероральных контрацептивов для подавления менструального цикла или других гормональных методов лечения, таких как прогестагенные препараты или гормональные внутриматочные спирали. Препараты СМРЭ направлены на блокирование действия эстрогена и могут стать перспективным средством лечения эндометриоза. Мы сравнили эффективность и безопасность СМРЭ по сравнению с плацебо или другим видом лечения эндометриоза.

Характеристика исследований

В этот обзор было включено только одно рандомизированное контролируемое испытание. В этом исследовании рассматривали СМРЭ "ралоксифен" в сравнении с плацебо у 93 женщин, перенесших полное хирургическое удаление всех очагов эндометриоза. Результаты действительны по состоянию на 28 марта 2020 года.

Основные результаты

Во включенном исследовании не сообщали о первичном исходе - облегчении боли. Нежелательные явления, такие как тазовая боль, киста яичника, головная боль, мигрень и депрессия, не различались между группами исследования. Мы не уверены, что ралоксифен уменьшает неблагоприятные исходы по сравнению с плацебо (1 исследование, 93 женщины; доказательства очень низкой определенности). Мы не уверены, что ралоксифен снижает частоту рецидивов эндометриоза, подтвержденных биопсией, по сравнению с плацебо (1 исследование, 93 женщины; доказательства очень низкой определенности). Это позволяет предположить, что если у 28% женщин, принимающих плацебо, возникнет рецидив тазовой боли, связанной с эндометриозом, подтвержденным биопсией, то это же произойдет у 19% - 62% женщин, принимающих ралоксифен. Таких исходов мало, поскольку на самом деле не всем женщинам была проведена вторая лапароскопия для взятия образцов биопсии. Однако авторы исследования сообщили, что у женщин в группе ралоксифена возвращение боли, вероятнее всего, происходило раньше, чем у женщин в группе плацебо. Во включенном исследовании сообщали, что показатели качества жизни не различались между группами ралоксифена и плацебо, за исключением сферы психического здоровья. По истечении 12 месяцев показатели качества жизни по шкале психического здоровья были в пользу плацебо (разность средних 11,1, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,01 до 21,19). Не было пригодных для использования данных о способности к зачатию (фертильность) и о влиянии на экономические исходы.

На основании единственного исследования, включенного в этот обзор, авторы обзора не нашли доказательств полезного влияния СМРЭ в качестве терапии для облегчения боли при эндометриозе после хирургического лечения. Напротив, исследование было преждевременно прекращено, поскольку у женщин, использовавших СМРЭ, боль вернулась раньше, чем у женщин, использовавших плацебо.

Качество доказательств

Доказательства были очень низкого качества. Основными ограничениями были включение только одного исследования с небольшим числом участников и отсутствие данных о первичных и вторичных исходах.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМРЭ) в постменопаузе: тамоксифен и ралоксифен

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМРЭ) в постменопаузе: тамоксифен и ралоксифен

Увеличилось количество полноценных альтернативных препаратов, предназначенных для профилактики хронических заболеваний, например остеопороза. Смешанный агонист-антагонистический эстрогенный эффект, который демонстрируют СМРЭ в специфических тканях, таких как кость, и их связывание с рецепторами эстрогенов делают СМРЭ препаратами выбора для некоторых женщин. Существует ряд причин, по которым СМРЭ оказывают селективное действие на ткань, например различные варианты связывания рецепторами химически родственных веществ и взаимодействие с различным коактиваторами и косупрессорами.

Тамоксифен в постменопаузе. Тамоксифен — селективный модулятор рецепторов эстрогенов (СМРЭ), который может действовать как агонист ЭР (например, в матке) или как антагонист (например, в молочной железе). В результате применение тамоксифена эффективно при остеопорозе, раке молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако тамоксифен стимулирует пролиферацию эндометрия и усиливает вазомоторную симптоматику.

В крупнейшем рандомизированном исследовании, направленном на проверку гипотезы о том, что тамоксифен уменьшает частоту рака молочной железы у женщин с высоким риском заболевания, риск переломов был определен как вторичный эффект. В рамках Национального проекта исследования хирургических вмешательств на молочной железе и кишечнике (NSABP) было проведено рандомизированное исследование 13 338 женщин для сравнения эффекта плацебо и 20 мг тамоксифена в день в течение 5 лет.

Исследование продемонстрировало значительное снижение заболеваемости инвазивным и неинвазивным раком молочной железы, а также часто ты переломов позвоночника, запястья (переломов Коллиса) и бедра в группе женщин, получавших лечение, по сравнению с группой, получавшей плацебо. По данным того же исследования, у пациенток, получавших тамоксифен, не отмечено более высокой частоты ИБС. Однако риск по раку эндометрия, особенно у женщин старше 50 лет, повышался (RR = 2,53; 95% ДИ = 1,35-4,97), что относилось ко всем видам рака эндометрия, обнаруженным на ранней (I) стадии.

рецепторы эстрогенов

Ралоксифен в постменопаузе

Формула ралоксифена была открыта более 20 лет назад, в процессе разработки антиэстрогенного препарата для лечения и/или профилактики рака молочной железы; ранее он был известен как кеоксифен. Ралоксифен, как любой СМРЭ, конкурирует с эндогенными эстрогенами за воздействие на цитоплазматический рецептор и может или включать, или выключать вызванную эстрогенами транскрипцию. Молекулярный механизм, с помощью которого эстрогены и СМРЭ осуществляют свои биологические воздействия на различные ткани, не был полностью изучен и все еще является сферой интенсивного исследования.

Ралоксифен снижает риск остеопороза у женщин с менопаузой, не повышая риска развития рака матки или гиперплазии эндометрия. В настоящее время ралоксифен в дозе 60 мг/сут назначают для профилактики и лечения остеопороза.

Некоторые клиницисты в качестве препаратов первого ряда предпочитают использовать бисфосфонаты ввиду их более мощного антирезорбционного действия по сравнению с ралоксифеном. При проведении сравнительного исследования сопоставляли два класса препаратов. В исследовании под названием «Эффективность фосамакса в сравнении с эвистой» (EFFECT; торговые названия алендроновой кислоты) в группе пациенток, получавших алендроновую кислоту, были обнаружены ббльшие плотность и минерализация костей, чем в группе пациенток, получавших ралоксифен, — при исследовании как поясничных позвонков, так и бедренных костей за 12 мес лечения.

Помимо положительного воздействия на минерализацию костной ткани, ралоксифен, как было доказано, уменьшал риск остеопорозных переломов позвоночника. В рамках исследования «Многостороннее исследование результатов воздействия ралоксифена» (MORE) — мультицентрового международного плацебо-контролируемого исследования с двойным слепым контролем — участвовали 7705 женщин в возрасте 31 -80 лет с менопаузой в течение не менее 2 лет (проведено в 25 странах).

Женщин подразделяли на три группы. В одной из групп пациентки получали 60 мг ралоксифена вдень.вдругой — 120 мг ралоксифенавдень,втретьей — плацебо. После 36 мес лечения риск перелома позвонков снизился в обеих группах пациенток, получающих ралоксифен: у получавших 60 мг/сут ОР составил 0,7, 95% ДИ = 0,5-0,8; в группе, получавшей 120 мг/сут, ОР был 0,5; 95% ДИ = 0,4-0,7. Эти исследования также продемонстрировали, что рак молочной железы реже встречался у получавших лечение, чем в группе пациенток, получавших плацебо.

Тринадцать случаев рака молочной железы были выявлены у женщин, получавших ралоксифен, по сравнению с 27 наблюдениями у женщин, получавших плацебо (ОР 0,24; 95% ДИ = 0,13-0,44). В дальнейшем исследовании под названием «Исследование тамоксифена и ралоксифена» (STAR) будет проведено сравнение эффективности этих препаратов как средств профилактики рака молочной железы.

Исследования эффективности ралоксифена показали также улучшение некоторых промежуточных показателей, таких как содержание липопротеинов низкой плотности, липопротеина (а), гомоцистеина в сыворотке крови и фибриногена в плазме крови. Чтобы проверить гипотезу о том, что ралоксифен снижает риск коронарных катастроф (летальных исходов от заболеваний сердца, инфаркта миокарда, не приведших к летальному исходу, и госпитальных случаев коронарного синдрома, не связанных с инфарктом миокарда), в 1998 г. было начато исследование «Использование ралоксифена при заболеваниях сердца» (RUTH).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Современные представления о селективных модуляторах рецепторов эстрогенов

Обложка

Существует большое разнообразие селективных модуляторов рецепторов эстрогенов разных классов соединений, которые активно применяют для лечения гормонозависимого рака молочной железы, климактерических состояний, синдрома поликистозных яичников, стимуляции овуляции, профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Несмотря на это, использование селективных модуляторов рецепторов эстрогенов сопряжено с рядом серьезных побочных эффектов, таких как тромбоэмболические расстройства, рак матки и рак эндометрия. Из селективных модуляторов рецепторов эстрогенов, применяющихся в клинической практике, стоит отметить ралоксифен (профилактика и лечение постменопаузального остеопороза и переломов позвонков), тамоксифен (лечение рака молочной железы), торемифен (лечение метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе), лазофоксифен (лечение остеопороза), базедоксифен (лечение и профилактика постменопаузального остеопороза), кломифен (лечение ановуляторного бесплодия), оспемифен (лечение умеренной и тяжелой диспареунии, связанной с постменопаузальным синдромом). В настоящее время идет поиск эффективного и безопасного селективного модулятора рецепторов эстрогенов для терапии эндометриоза.

Ключевые слова

Полный текст

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМРЭ) представляют собой соединения, оказывающие избирательное как эстроген-агонистическое, так и эстроген-антагонистическое воздействие на различные органы и ткани. Эти вещества по химическому строению не относятся к эстрогенам. Однако благодаря особенностям структуры они способны взаимодействовать с рецепторами эстрогенов (ЭР) [1]. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов интенсивно изучались в течение последних десятилетий и используются для лечения различных состояний, связанных со здоровьем женщин в постменопаузе, включая онкологические заболевания и остеопороз [2, 3]. В настоящее время активно исследуются клинические возможности применения СМРЭ для лечения широкого спектра заболеваний, включая эндометриоз, а также с целью контрацепции.

По химической структуре современные СМРЭ делят на несколько классов:

  • производные бензотиофена (ралоксифен, арзоксифен);
  • производные трифинилэтилена (кломифен, тамоксифен, торемифен, оспемифен);
  • производные бензопиранов (ормелоксифен, CHF4056);
  • производные тетрагидронафтилена (лазофоксифен, нафоксидин);
  • другие (левормелоксифен).

Тамоксифен применяют более 45 лет. Его основные метаболиты оказывают как эстрогенные, так и антиэстрогенные эффекты. Так, тамоксифен и его активный метаболит 4-гидрокситамоксифен обладает связывающей активностью к РЭ, сравнимую с 17бета-эстрадиолом [4]. Ранее тамоксифен рассматривали как неудачный контрацептив, в настоящее время используют для лечения всех стадий гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ), химиопрофилактики у женщин с высоким риском развития РМЖ, тамоксифен также благотворно влияет на минеральную плотность кости и липиды сыворотки у женщин в постменопаузе.

Ралоксифен в настоящее время является единственным одобренным на международном уровне СМРЭ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и переломов позвонков.

Несмотря на множество преимуществ, СМРЭ связаны с рядом серьезных побочных эффектов, таких как тромбоэмболические расстройства и, в случае тамоксифена, рак матки. Эти побочные эффекты представляют собой серьезную проблему, так как для предотвращения остеопороза или профилактики РМЖ необходима долгосрочная терапия [3]. Именно поэтому поиск «идеального» СМРЭ, который будет оказывать эстрогенное влияние на липиды сыворотки и костную ткань, при этом не будет воздействовать на матку и оказывать антиэстрогенные эффекты на ткани молочной железы, в настоящее время продолжается.

Осфемифен, лазофоксифен, базадоксифен и арзоксифен — новые препараты СМРЭ, характеризующиеся потенциально большей эффективностью, чем препараты предыдущего поколения. Они были разработаны для лечения и профилактики остеопороза. На моделях животных показано, что эти препараты обладают лучшим профилем безопасности в сравнении с традиционной заместительной гормональной терапией [5, 6].

Механизм действия селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов

Препараты, относящиеся к группе СМРЭ, блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани.

Когда молекула СМРЭ связывается с ЭР, рецептор претерпевает конформационные изменения, приводящие к его гомодимеризации. Только гомодимеры могут связываться со специфическими участками ДНК, так называемыми эстроген-ответными элементами (EREs) ДНК, которые присутствуют в промоторах определенного набора генов-мишеней. Регуляция гена происходит, когда гомодимер ЭР образует транскрипционный комплекс на ДНК с взаимодействующими белками, известными как корегуляторы. Рекрутирование корегуляторов зависит от индуцированного лигандом изменения конформации ЭР и положения нескольких спиралей внутри ЭР, наиболее важной из которых является спираль 12 (H12). Эти корегуляторы могут либо активировать, либо деактивировать (в случае корепрессоров) транскрипционный комплекс ЭР, тем самым непосредственно влияя на экспрессию целевого гена ЭР [7].

Транскрипционная активность ЭР может играть решающую роль в развитии рака [8].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения рака молочной железы

В настоящее время для первичной профилактики и лечения РМЖ применяют тамоксифен, ралоксифен, а также другие СМРЭ. При эстрогензависимом РМЖ антипролиферативный эффект тамоксифена объясняется его антиэстрогенным действием. В результате торможения экспрессии регулируемых эстрогенами генов, кодирующих факторы роста и ангиогенеза, клеточный цикл блокируется на фазе G1, что способствует торможению пролиферации. Лечение тамоксифеном после операции снижает риск рецидивов и увеличивает выживаемость у женщин с I и II стадиями заболевания. Тамоксифен одинаково эффективно снижает частоту рецидивов и смертей женщин с пальпируемыми и непальпируемыми опухолями молочной железы. Тамоксифен наиболее эффективен у женщин с ЭР-позитивными опухолями, а также снижает риск рака второй молочной железы. Снижение риска сопоставимо при ЭР-положительных и ЭР-отрицательных опухолях [9]. Главный побочный эффект, связанный с лечением тамоксифеном, — повышение риска рака эндометрия. На сегодняшний день тамоксифен одобрен в более чем 120 странах, включая Европу, Азию и США [10].

Торемифен является хлорированным аналогом тамоксифена со сходными, хотя и не идентичными физиологическими эффектами, характеризуется эстрогенной активностью в эндометрии и цитотоксическими эффектами в культивируемых клеточных линиях. Торемифен одобрен во многих странах для лечения метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе [15].

Лазофоксифен — производное нафталина, обладающее хорошей пероральной биодоступностью и более высоким in vivo потенциалом для лечения остеопороза, для которого в настоящее время он одобрен в Великобритании. Лазофоксифен связывается с ЭР подобно эстрадиолу и вызывает конформационные изменения, такие как ралоксифен и тамоксифен, искажающие спираль H12, чтобы предотвратить вербовку коактиваторов [16]. Лазофоксифен снижает риск развития ЭР-позитивного РМЖ [17]. Однако показано, что лечение лазофоксифеном в течение 5 лет ассоциировано с гипертрофией эндометрия [18].

Заслуживает особого внимания применение СМРЭ (антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии) в сочетании с эстрогенами для лечения РМЖ и эндометрия. На этот тканеспецифический эстрогеновый комплекс возлагают большие надежды.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения эндометриоза

Данная группа препаратов характеризуется комбинированным действием агонистов/антагонистов с учетом специфики тканей в зависимости от очага поражения [20]. Как правило, они не блокируют РЭ в костной ткани, таким образом снижая риск остеопороза, ассоциирующийся с применением других лекарственных средств. Ралоксифен оказывает на эндометрий эффект, аналогичный эффекту антагонистов. Lindsay et al. приводят данные клинического исследования, проведенного Stratton et al., в котором приняли участие 93 пациентки предменопаузального возраста, получавших ралоксифен в качестве средства послеоперационной терапии [21]. Пациентки контрольной группы принимали плацебо. У пациенток, лечившихся ралоксифеном, рецидив болевого синдрома произошел быстрее, чем у пациенток, получавших плацебо.

Базедоксифен структурно отличается от других СМРЭ тем, что его основной связывающий домен состоит из 2-фенил-3-метилиндола и содержит гексаметиленаминовое кольцо на конце боковой цепи [12]. Базедоксифен обладает высоким сродством как к ЭРα, так и к ЭРβ. По сравнению с ралоксифеном, базедоксифен имеет более низкое сродство к ЭРα [22]. Показано, что базедоксифен снижает экспрессию белка ЭРα за счет усиления деградации рецепторов и подавляет пролиферацию клеток РМЖ человека MCF-7 [23]. Базедоксифен одобрен в нескольких европейских странах, Израиле, Японии, на Тайване и в Корее для лечения постменопаузального остеопороза и одобрен в Мексике и Швейцарии для лечения и профилактики постменопаузального остеопороза.

В опытах на мышах было установлено, что при лечении базедоксифеном размеры эндометриоидных очагов существенно уменьшились, что может свидетельствовать о более высокой эффективности данной группы препаратов по сравнению с ралоксифеном. При лечении остеопороза у пациенток постменопаузального возраста некоторые клиницисты добавляют эстроген, чтобы уменьшить выраженность гипоэстрогенных побочных эффектов, таких как приливы. Поскольку нескольких исследователей заинтересовал вопрос, не повлияет ли такая комбинированная терапия на развитие гиперплазии эндометрия, был проведен ряд экспериментальных исследований на мышах. В обзоре Lindsay et al. [21] ссылаются на результаты исследования, проведенного Naqvui et al. [24], которые изучали действие комбинированной терапии базедоксифеном и эстрогенами. Целью данного исследования было выявление потенциального риска развития гиперплазии эндометрия после такой терапии. Оказалось, что комбинированная терапия не является фактором развития гипертензивной энцефалопатии, однако позволяет добиться уменьшения размеров эндометриоидных очагов. Действительно, комбинация базедоксифена и конъюгированного лошадиного эстрогена в терапии эндометриоза у женщин постменопаузального возраста не вызывает ни пролиферации эндометрия, ни маточных кровотечений. Несмотря на неудачный опыт применения ралоксифена, базедоксифен может быть более перспективным СМРЭ, однако необходимы дальнейшие клинические исследования.

Ни один из СМРЭ не связан с повышенным риском развития РМЖ, и в большинстве случаев они оказывают антипролиферативное действие в молочной железе [25, 26]. Многие из них одобрены для лечения или профилактики РМЖ. При этом некоторые СМРЭ, в частности тамоксифен, характеризуются эстрогенными агонистическими или частичными агонистическими эффектами в эндометрии, которые могут вызывать неблагоприятные события, такие как полипы матки, а также гиперплазия эндометрия и рак [27, 28]. Торемифен, ралоксифен, базедоксифен и оспемифен обеспечивают разумную безопасность эндометрия с низким риском развития рака эндометрия [29]. Будучи антагонистом ЭР и SERD (selective estrogen receptor downregulator), фульвестрант не стимулирует эндометрий [30].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для стимуляции овуляции

У тамоксифена также обнаружена способность стимулировать фолликулогенез, поэтому тамоксифен используют в качестве индуктора овуляции. Только спустя десятилетия обнаружили благоприятное действие тамоксифена при РМЖ, что и послужило основанием для его применения при лечении этого заболевания. Несмотря на структурное сходство с кломифеном, тамоксифен в значительно меньшей степени неблагоприятно влияет на эндометрий и цервикальный канал. В ходе исследования [36] преимущества тамоксифена над кломифеном не подтвердились. Тамоксифен оказывает благоприятный эффект на липидный обмен, снижая уровень липопротеинов низкой плотности в крови, но в отличие от эстрогенов не вызывает повышения уровня липопротеинов высокой плотности. Кратковременное использование тамоксифена в качестве индуктора овуляции клинически значимо не воздействует на снижение минеральной плотности костной ткани. При лечении ановуляторного бесплодия частота индукции овуляции тамоксифеном составляет 57–95 %, частота наступления беременности — 10–20 %, что сопоставимо с результатами при использовании кломифена. Совместное применение тамоксифена и кломифена было более эффективным по сравнению с монотерапией кломифеном [37].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения климактерических состояний

Постменопаузальный период у женщин характеризуется возрастными особенностями нейроэндокринной регуляции, создающими предпосылки для гиперпластических изменений в эндометрии [38]. В период менопаузы даже низкие дозы эстрогенов, синтезируемых в надпочечниках и метаболизируемых в периферических тканях, способствуют развитию относительной эстрогенизации эндометрия и при резком снижении прогестерона вызывают пролиферативные процессы с развитием гиперплазии и, в ряде случаев, неоплазии. Различия в спектре клинических проявлений и их выраженности в некоторой степени объясняют конституциональными особенностями плотности распределения РЭ в органах и тканях.

В клинической практике до сих пор отсутствует единое мнение по тактике ведения женщин, принимающих тамоксифен. Исследования показали, что среди женщин в постменопаузе с ЭР-позитивными вариантами опухоли применение тамоксифена позволяет статистически значимо увеличить безрецидивную выживаемость, общую выживаемость, а также значительно уменьшить частоту возникновения контрлатерального РМЖ [39, 40]. Несмотря на антиэстрогенное действие на ткань молочной железы, тамоксифен оказывает слабое эстрогеноподобное действие на ряд тканей, прежде всего на эндометрий в постменопаузальном периоде [41, 42].

При применении тамоксифена отмечено увеличение частоты развития полипов, гиперплазии эндометрия, а в некоторых случаях — аденокарциномы эндометрия [40, 43], поэтому женщины, принимающие тамоксифен, должны находиться под постоянным наблюдением гинеколога. В исследовании MORE установлено, что ралоксифен в дозе 120 мг/день снижает риск развития когнитивных нарушений в постменопаузе на 33 % [44]. Ралоксифен применяют в лечении постменопаузального остеопороза, он обладает защитными свойствами в отношении молочной железы, но вызывает приливы, поэтому не может быть использован для лечения симптомов менопаузы.

Оспемифен представляет собой новое производное трифенилэтилена, структурно подобное тамоксифену, но без 2-(диметиламино)-этокси-области. Он оказывает эстрогенные эффекты в костной ткани, частичные ЭР-агонистические эффекты в тканях матки и влагалища, а также антипролиферативные эффекты в молочной железе [45]. Оспемифен доступен в США для лечения умеренной и тяжелой диспареунии, связанной с постменопаузальным синдромом. 20 ноября 2014 г. Комитет по лекарственным средствам для использования человеком рекомендовал одобрить применение оспемифена в Европейском союзе для лечения умеренного и тяжелого симптоматического постменопаузального синдрома у женщин в постменопаузе [46].

Фулвестрант эффективен при лечении резистентных к тамоксифену заболеваний и, в отличие от тамоксифена, не обладает свойствами агонистов эстрогена. Ежемесячные внутримышечные инъекции фульвестранта столь же эффективны и так же хорошо переносятся, как и пероральный анастрозол при ежедневном приеме, в случае лечения женщин в постменопаузе. Фулвестрант обеспечивает эффективный и хорошо переносимый вариант лечения гормонально-положительного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии [20].

Таким образом, поиск «идеального» СМРЭ — альтернативы заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе — при противопоказаниях для назначения эстрогенов продолжается. Такой препарат должен не только быть эффективным в лечении постменопаузального остеопороза и обладать защитными свойствами в отношении ткани молочной железы, но и оказывать благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, успешно лечить климактерический синдром с минимумом побочных эффектов [47].

Заключение

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов широко применяют в качестве гормональной терапии для лечения рака молочной железы, климактерических состояний, синдрома поликистозных яичников, для стимуляции овуляции, профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Селективность их действия на рецепторы с различным профилем агонистического/антагонистического действия в эстрогензависимых тканях организма определяет перспективность их применения в качестве адъювантной терапии. До настоящего времени остаются не совсем ясными вопросы безопасности селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, поэтому необходимы дальнейшие наблюдательные исследования в этой области.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ)

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) — это химические соединения, напоминающие эстрогены, но не являющиеся стероидами. Тем не менее они могут связываться с рецепторами эстрогенов [1].

В зависимости от ткани СМРЭ могут действовать как агонист или антагонист эстрогена. Они могут работать как эстроген в одной ткани или антиэстроген — в другой [2]. Например, СМРЭ могут оказывать эстрогенное действие на костную и сосудистую системы, но подавлять его в отношении молочных желез и матки [3]. Следовательно, СМРЭ отличаются от эстрогенов, которые могут работать только как агонисты, и антиэстрогенов, которые работают только как антагонисты [1].

В химических терминах СМРЭ можно разделить на пять групп следующим образом: трифенилэтилены (тамоксифен и кломифен), бензотиофены, тетрагидронафталины, индолы и бензопираны [3]. Согласно постановлению правительства Финляндии тамоксифен и кломифен классифицируются как стимулирующие вещества [4].

Медицинское применение и механизм действия

Употребление эстрогена во время менопаузы у женщин часто приводит к многочисленным побочным эффектам, действие которых перевешивает их полезные свойства. СМРЭ обеспечивают большинство полезных свойств эстрогена, нанося при этом меньше вреда [1]. Помимо терапии менопаузы у женщин СМРЭ также применяется для лечения рака груди, остеопороза и мужского бесплодия.

Кломифен применяется для лечения яичникового бесплодия, а также для стимулирования тестикулярной активности у мужчин [3]. Кломифен подавляет отрицательную обратную связь от гипоталамуса и мозгового придатка у мужчин. Это приводит к повышенной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в мозговом придатке. ЛГ и ФСГ способствуют повышению тестостерона и улучшению образования сперматозоидов. При лечении низкого уровня тестостерона кломифен может приносить пользу, если у мужчины низкий уровень тестостерона, но нормальное соотношение тестостерона/эстрадиола (Т/Э) [5].

В целом тамоксифен применяется для лечения вызванного эстрогеном рака [3].

Функциональное назначение в качестве допинга

Тестостерон и анаболические андрогенные стероиды могут преобразовываться в эстроген и другие агонисты эстрогена. У мужчин с высоким уровнем анаболических андрогенных стероидов в кровотоке может содержаться объем эстрогена, сопоставимый с объемом у женщин репродуктивного возраста. Это может привести, например, к увеличению груди (гинекомастия) или проявлению других женственных признаков у мужчин, а также низкому уровню гонадотропина и тестостерона [6, 7, 8].

Лица, употребляющие СМРЭ, стремятся предотвратить или уменьшить гинекомастию, а также увеличить уровень тестостерона в организме. Тамоксифен и кломифен являются наиболее распространенными СМРЭ, используемыми мужчинами в данных целях. Кломифен часто применяется после цикла приема анаболических андрогенных стероидов для подавления отрицательной обратной связи от эстрогена с целью производства гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Тамоксифен чаще применяется для самолечения гинекомастии, чем для самолечения пониженного уровня тестостерона [6, 7].

Так как механизм производства тестостерона у женщин отличается от такового у мужчин, тамоксифен и кломифен не приводят к повышению уровня тестостерона у женщин [9].

Побочные эффекты

Среди побочных эффектов тамоксифена у мужчин встречаются: ослабление либидо, импотенция, повышение температуры, перемены настроения, набор веса и утомляемость. Тамоксифен также увеличивает риски флеботромбоза [10]. В ходе приема тамоксифена рекомендуются регулярные осмотры для контроля состава крови, содержания кальция в крови и контроля функций печени [11].

Кломифен является безопасным препаратом, который переносится довольно хорошо. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся: расстройство желудочно-кишечного тракта, головокружения, выпадение волос, гинекомастия и набор веса. Употребление кломифена также связано с небольшим риском нарушения зрения, но зрение часто восстанавливается после прекращения приема препарата. При употреблении крупных доз препарата наблюдалось снижение качество семенной жидкости. [5, 12].

Кроме того, по сравнению с эстрогенами СМРЭ равным образом увеличивают риск флеботромбоза [3].

Некоторые известные торговые наименования (8/2019): ТАДЕКС, ТАМОФЕН, КЛОМИФЕН.

Другие модуляторы рецепторов эстрогена

Другие модуляторы рецепторов эстрогена

Препараты, относящиеся к группе селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани, в том числе – на ткани молочной железы. Они «занимают» собой рецептор и фиксируются в нем. Если такой препарат соединился с рецептором эстрогена, то для самого эстрогена уже нет места в этом рецепторе, и он не может взаимодействовать с клеткой. Если таким образом занимаются все рецепторы на поверхности клетки, она теряет способность получать от гормонов какие-либо сигналы для роста и деления. Этот принцип лег в основу действия данной группы препаратов.

Как отмечалось в разделе «Гормонотерапия», рецепторы эстрогена есть в различных тканях и клетках организма, в том числе, они есть в молочной железе, в матке, костях, сосудах и т. д. Тем не менее, эстрогеновые рецепторы в разных тканях несколько отличаются по своей структуре. Так, рецепторы эстрогена молочной железы немного отличаются от таковых в костной ткани, и оба этих типа рецепторов отличаются от рецепторов эстрогена в матке. Это приводит к тому, что применение модуляторов этих рецепторов может оказывать разное действие на разные ткани. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов блокируют действие эстрогена в ткани молочной железы, но могут активировать его действие эстрогена в таких тканях, как кости, печень и матка.

В настоящее время существуют три селективных модулятора эстрогеновых рецепторов:

  • Тамоксифен;
  • Ралоксифен;
  • Торемифен.

Все указанные препараты выпускаются в виде таблеток, применяются 1 раз в день и доступны на фармацевтическом рынке под множеством торговых названий. Тамоксифен – наиболее старый и распространенный представитель данной группу препаратов и наиболее часто назначается для лечения рака молочной железы. Тамоксифен и подобные ему препараты, в отличие от ингибиторов ароматазы, может быть использован для лечения, как до менопаузы, так и после.

Преимущества применения тамоксифена

В связи с тем, что тамоксифен – это наиболее часто используемый препарат группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, в большинстве проведенных исследований проводилось сравнение именно этого препарата с другими видами гормонотерапии, например с применение ингибиторов ароматазы. В нескольких исследованиях сравнили тамоксифен и ингибиторы ароматазы, чтобы понять, какие из препаратов более эффективны при лечении гормон-рецептор-позитивного рака молочной железы на ранней стадии у женщин после менопаузы. Основные их результаты были следующими:

Ингибиторы ароматазы – лучший выбор для гормонотерапии для начала лечения женщин в постменопаузе. При лечении гормонозависимого рака на ранней стадии ингибиторы ароматазы продемонстрировали наилучшие результаты лечения и меньший риск развития побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном;

Переход на терапию ингибиторами ароматазы после 2-3 лет применения тамоксифена даёт лучший результат по сравнению с терапией тамоксифеном в течение 5 лет;

Приём ингибитора ароматазы на протяжении 5 лет после 5-летнего приёма тамоксифена снижает риск развития рецидива (возвращения) рака, по сравнению с отказом от дальнейшего лечения после тамоксифена завершения приема тамоксифена.

Тем не менее, тамоксифен является достаточно эффективным препаратом для лечения в постменопаузе с диагностированным гормонозависимым раком молочной железы. Тамоксифен является стандартом гормональной терапии для женщин в пременопаузе.

Побочные эффекты тамоксифена

Наиболее характерными побочными эффектами, возникающими на фоне применения тамоксифена, являются: повышение риска развития тромбоза вен («закупорки» просвета вен сгустками крови), усугубление течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (включая приступы стенокардии), а также появление новообразований эндометрия. Риск развития тромбоза и заболеваний сердечно-сосудистой системы повышается на фоне курения или на фоне наличия исходных заболеваний сердца и сосудов. К другим частым побочным эффектам терапии тамоксифеном относится повышенная утомляемость, «приливы», ночная потливость, выделения из влагалища, перемены настроения. Следующие симптомы могут быть признаками развития побочных эффектов на фоне лечения тамоксифеном:

  • Обильные выделения или кровотечение из влагалища;
  • Болезненность в области таза;
  • Резкое нарушение зрения, острая головная боль, боль в области сердца, болезненность в ногах и их отек;
  • &Нарушение дыхания, внезапное появление отечности лица.

В случае развития этих и других симптомов следует обратиться к лечащему врачу.

  • О раке
    • Рак и его типы
      • Рак головы и шеи
      • Рак желудка
      • Рак кишечника
      • Рак легкого
        • Диагностика рака лёгкого
        • Методы лечения рака лёгкого
        • Разновидности рака молочной железы
        • Симптомы рака молочной железы
        • Тройной негативный рак молочной железы
        • Лечении рака молочной железы. Анти-HER2 терапия
        • Химиотерапия
          • О лекарственных препаратах
          • Анти-HER2 терапия в лечении рака молочной железы
          • Иммунотерапия
          • Ингибиторы ангиогенеза
          • Хирургическое лечение
          • Новые методы лечения рака
          • Набор в клинические исследования
          • Что такое клинические исследования и для чего они проводятся?
          • Кто может принять участие в клиническом исследовании?
          • Как проводятся клинические исследования?
          • Что такое информированное согласие?
          • Для чего используется плацебо при проведении клинических исследований?
          • Где проводятся клинические исследования и как я могу получить информацию об исследованиях, в которых я могу принять участие?
          • Ингибиторы ароматазы
          • Препараты, подавляющие рецепторы эстрогена
          • Другие модуляторы рецепторов эстрогена
          • Обезболивание: что важно знать
          • В Москве стартовала программа обучения психоонкологической помощи
          • Алгоритм действий для эффективного обезболивания
          • Анемия
          • Инфекционные осложнения, лейкопения и нейтропения
          • Кровотечения и тромбоцитопения
          • Тошнота и рвота
          • Выпадение волос
          • Повреждение кожи и её придатков
          • Стоматит
          • Видео для пациентов
          • Симптомы рака
          • Диагностика
            • Анализы крови
              • Общий (клинический) анализ крови
              • Биохимический анализ крови
              • Мутации BRCA
              • В каких случаях стоит проходить генетическое тестирование?
              • Генетическое тестирование в России: национальная программа
              • СА-125
              • Возраст и наследственность
              • Вредные привычки и образ жизни
              • Хроническое воспаление и инфекции
              • Гормоны
              • Ультрафиолетовое и радиоактивное излучение
              • Реабилитационные учреждения
              • Денис Смоляков
              • Психологическая помощь
                • Проект СО-действие
                • Психотерапевтическое отделение ГКБ №5
                • Эмоционально-образная терапия онкологических пациентов
                • Проект "О.П.О.Р.А"
                • Установление инвалидности онкологическим больным
                • Как оформить инвалидность
                • Как получить льготные лекарства
                • Как вернуть деньги за голосообразующий аппарат
                • Инструкция о порядке прохождения и обжалования медико-социальной экспертизы (МСЭ) при установлении инвалидности
                • АльфаСтрахование