Синдром гипер-IgM

Обновлено: 23.04.2024

Е.В. Прохоров, А.С. Прилуцкий, Л.Д. Никонец, И.М. Островский, В.В. Перетятько, Т.В. Ленарт, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького МЗ Украины, Областная детская клиническая больница, г. Донецк

Гипер-IgМ-синдром (НIGМ) относится к группе первичных иммунодефицитов, характеризующихся выраженным снижением содержания IgG, IgA и IgE или полным их отсутствием при нормальном или повышенном уровне сывороточного IgМ. Нормальный уровень сывороточного IgМ имеют около половины больных с НIGМ-синдромом. Количество Т- и В-клеток, как правило, находится в пределах нормы, однако содержание В-клеток памяти IgD-СD27+ резко снижено.
В 1974 г. на совещании рабочей группы ВОЗ по иммунодефицитам это заболевание получило название «иммунодефицит с высоким уровнем IgM», или «гипер-IgM-синдром» (hyper-IgM-syndrome) [1]. На протяжении более десяти лет природа иммунологического дефекта при этом заболевании оставалась неясной. В последующем было установлено, что НIGМ является гетерогенным состоянием. К настоящему времени идентифицированы пять генетических дефектов, приводящих к развитию заболевания, в соответствии с чем выделяют пять форм HIGM-синдрома, из которых две – Х-сцепленные (НIGM 1 и NЕМО) и три – аутосомно-рецессивные (НIGМ 2, НIGМ З и НIGМ 4). НIGM 1 составляет 70% всех случаев НIGМ.
НIGM 1 характеризуется нарушением экспрессии лиганда СD40 (СD40L) активированными Т-лимфоцитами вследствие мутации соответствующего гена [1, 8].
В сыворотке больных НIGМ 1 с высокой частотой выявляются различные IgМ-аутоантитела, включая антиэритроцитарные, антитиреоидные и др. Наличие антител далеко не всегда совпадает с соответствующими клиническими проявлениями [1].

Клиника
НIGМ 1 характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. Первые клинические проявления у большинства больных развиваются в младенческом и раннем детском возрасте. Ведущим клиническим признаком НIGМ-синдрома является раннее появление бактериальных инфекций различной локализации.
По данным регистра НIGМ 1 Европейского общества иммунодефицитов за 2001 г., у 123 пациентов с НIGМ 1 инфекции были самым частым клиническим проявлением. Первое место (87%) занимали заболевания респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, причем у 25% больных отмечено развитие бронхоэктазов. В 43% случаев отмечена интерстициальная пневмония, которая у трети пациентов, особенно в грудном возрасте, была вызвана пневмоцистами. В раннем детском возрасте поражения легких вызывают также вирусы (цитомегало- и аденовирусы), криптококки, микоплазмы и микобактерии [1].
Характерным для НIGМ 1 является вовлечение в инфекционный процесс пищеварительного тракта. Диарея, развивающаяся у 50% больных, может быть как острой, так и хронической. Частым ее возбудителем являются криптоспоридии. С этой же инфекцией связана и высокая частота склерозирующего холангита. Для больных НIGМ 1 также характерно развитие опухолей печени и билиарного тракта. Поражение печени – одно из самых тяжелых осложнений НIGМ 1, определяющих течение и прогноз заболевания. Кроме криптоспоридиоза у пациентов с НIGМ 1 нередко выявляют лямблии и патогенную кишечную палочку, также отмечены случаи диссеминированного криптококкоза [1, 9].
У всех больных с НIGМ 1 выявляются те или иные гематологические нарушения, в т. ч. различные варианты анемии, чаще – гипохромной. При этом определяется повышенный уровень ферритина, что характеризует анемию как перераспределительную при наличии воспалительного процесса. Описаны также иммунная гемолитическая анемия, мегалобластная и анемия, вызванная наличием IgМ-антител к эритробластам [6].
У половины больных с НIGМ 1 имеют место различные варианты нейтропении [6]. Ее генез не совсем ясен. Одной из причин данного состояния может быть нарушение регуляции гранулоцитопоэза В-лимфоцитами в ответ на стимуляцию рецептора СD40. Однако эта версия не объясняет отсутствие нейтропении у части больных с дефицитом лиганда СD40.
У трети пациентов с НIGМ 1 наблюдаются изъязвления слизистой оболочки полости рта, гингивит. У большинства эти проявления связаны с нейтропенией, однако язвенное поражение слизистых оболочек может наблюдаться и в ее отсутствие. У многих детей с НIGM 1 выявляется системное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.
Отмечена повышенная частота злокачественных новообразований, преимущественно лимфоидной ткани [2].

Коллектив авторов выражает благодарность проф. Л. Мароди (г. Дебрецен) и Л.В. Костюченко (г. Львов) за помощь в обследовании ребенка.

Гипер-IgM синдром

Синдром гипер-IgМ связан с недостаточностью иммуноглобулина (Ig) и характеризуется нормальным или повышенным уровнем сывороточного иммуноглобулина IgM и отсутствием или сниженным количеством других сывороточных иммуноглобулинов, что приводит к повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям.

Х-сцепленные (в большинстве случаев)

Проявления, варьирующие в зависимости от мутации и ее локализации.

Х-связанный гипер-IgM-синдром

Большинство случаев являются Х-сцепленными и обусловлены мутациями гена Х-хромосомы, кодирующего белки (лиганды CD154 или CD40) на поверхности активированных Т-клеток-хелперов. В присутствии цитокинов нормальный CD40 лиганд взаимодействует с В-лимфоцитами и, таким образом, сигнализирует им о необходимости переключения продукции IgM на продукцию IgG, IgA, IgE. При сцепленном с Х-хромосомой синдроме гиперпродукции IgM на Т-лимфоцитах отсутствует функционирующий лиганд CD40, и В-лимфоциты не получают сигнал о необходимости переключения синтеза изотипов. Таким образом, В-лимфоциты продуцируют только IgM; его уровень может быть нормальным или повышенным.

У пациентов с этой формой иммунодефицита наблюдается нейтропения и часто в раннем детском возрасте – пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii pneumonia Pneumocystis jiroveciiПневмония, обусловленная Пневмоциста Каринии Pneumocystis jirovecii – частая причина пневмонии у пациентов с иммунодефицитом, особенно у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и получающих системные кортикостероиды. Прочитайте дополнительные сведения Cryptosporidium, может повышаться. Многие пациенты умирают до достижения пубертатного возраста, у тех, что живут дольше, развивается цирроз Цирроз печени Цирроз – финальная стадия печеночного фиброза, который приводит распространенному нарушению печеночной архитектоники. Цирроз характеризуется образованием узлов регенерации, окруженных плотной. Прочитайте дополнительные сведения или В-клеточные лимфомы.

Аутосомно-рецессивным гипер-IgM-синдром

При аутосомно-рецессивном гипер-IgM-синдроме с мутацией CD40, проявления сходны с Х-сцепленной формой.

По крайней мере 4 аутосомно-рецессивные формы синдрома гипериммуноглобулинемии IgM связаны с дефектами В-лимфоцитов. При обеих этих формах (недостаточность индуцированной активацией цитидиндезаминазы [AID] или урацил-ДНК-гликозилазы [UNG]) уровень сывороточного IgM значительно выше, чем при Х-сцепленной форме; отмечается лимфоидная гиперплазия (включая лимфаденопатию, спленомегалию и гипертрофию миндалин), возможно наличие аутоиммунных нарушений. Лейкопения отсутствует.

Диагностика синдрома гиперпродукции IgM

Экспрессия лиганда CD40 и генетическое исследование

Диагноз гипер-IgM-синдрома предполагают на основании клинических критериев, включая постоянные синоуснопульмональные инфекции, хроническую диарею и лимфоидную гиперплазию. Определяют уровень сывороточного Ig; диагноз подтверждают при нормальных или повышенных концентрациях сывороточного IgM и низкой концентрации или отсутствии других иммуноглобулинов. Следует провести исследование экспрессии лиганда CD40 на поверхности Т-клеток методом проточной цитометрии.

Если это возможно, диагноз подтверждается генетическим исследованием. Для женщин с подозрением на беременность может быть предложено пренатальное генетическое исследование, если у них присутствует недостаточность лиганда CD40 в семейном анамнезе. Генетическое исследование других родственников обычно не проводят.

Другие результаты лабораторных исследований включают уменьшение количества В-клеток памяти (CD27) и отсутствие изотип-переключенных В-клеток памяти (IgD-CD27).

Лечение гипер-IgM-синдрома

Профилактическая заместительная терапия иммуноглобулином (IgG), в некоторых случаях – триметоприм/сульфаметоксазол

Синдром гипер-IgM

Синдром гипер-IgM характеризуется нормальным или высоким уровнем иммуноглобулина M (IgM) и снижением уровня или отсутствием других иммуноглобулинов. Как следствие, такие люди более восприимчивы к бактериальным инфекциям.

Дети с синдромом гипер-IgM часто страдают инфекциями околоносовых пазух и легочными инфекциями.

Врачи диагностируют заболевание путем измерения уровней иммуноглобулинов в крови и генетического тестирования.

Лечение включает иммуноглобулины, антибиотики для профилактики инфекций и, по возможности, трансплантацию стволовых клеток.

В большинстве случаев синдром гипер-IgM сцеплен с X-хромосомой.

Симптомы у пациентов варьируются в зависимости от того, какой ген поражен.

Уровни IgM могут быть высокими или нормальными. Другие иммуноглобулины Антитела В одной из линий защиты организма (иммунной системе) участвуют белые кровяные клетки (лейкоциты), которые перемещаются с потоком крови в ткани, находя и атакуя микроорганизмы и других возбудителей. Прочитайте дополнительные сведения

Синдром гипер-IgM, сцепленный с X-хромосомой

При синдроме гипер-IgM, сцепленном с X-хромосомой, В-клетки вырабатывают только IgM, но не вырабатывают другие типы иммуноглобулинов. Уровни IgM могут быть нормальными или высокими.

Многие дети умирают до наступления половой зрелости, а у тех, кто живет дольше, часто развивается цирроз Цирроз печени Цирроз — обширная деформация внутренней структуры печени, которая возникает при необратимой замене большого количества нормальной ткани печени нефункционирующей рубцовой тканью. Рубцовая ткань. Прочитайте дополнительные сведения .

Аутосомно-рецессивный синдром гипер-IgM

Как правило, симптомы аналогичны симптомам формы, сцепленной с Х-хромосомой.

Существует несколько аутосомно-рецессивных форм. При некоторых из них увеличиваются лимфоузлы, селезенка и миндалины, а также могут развиться аутоиммунные нарушения.

Диагностика синдрома гипер-IgМ

Врачи подозревают синдром гипер-IgM на основании симптомов. Затем они измеряют уровни иммуноглобулинов. Высокий или нормальный уровень IgM и низкий уровень или отсутствие других иммуноглобулинов подтверждает диагноз.

По возможности для подтверждения диагноза проводится генетический анализ.

Лечение синдрома гипер-IgМ

Иногда антибиотик для профилактики инфекций

По возможности, трансплантация стволовых клеток

Пациентам с синдромом гипер-IgM обычно назначают иммуноглобулин для восполнения некоторых отсутствующих иммуноглобулинов. Иммуноглобулин состоит из антител, полученных из крови людей с нормальной иммунной системой.

Некоторым пациентам с отдельными формами этого синдрома назначают триметоприм/сульфаметоксазол (антибиотик) для профилактики инфекции, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Дополнительная информация о синдроме гипер-IgМ

Ниже приведен ресурс на английском языке, который может быть полезным. Обратите внимание, что составители СПРАВОЧНИКА не несут ответственности за содержание этого ресурса.

Фонд в поддержку лечения иммунодефицитов: Синдром гипер-IgM: Исчерпывающая информация о синдроме гипер-IgМ, включая информацию о диагностике и лечении, а также рекомендации для пораженных людей

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Гипер-IgM синдром, CD40LG м.

Иммунологическое заболевание, характеризующееся резким снижением концентраций IgG и IgA в сыворотке крови, в сочетании с нормальным или высоким уровнем IgМ и нормальным количеством циркулирующих В-клеток.

Мутации, возникающие в гене, приводят к нарушению нормального взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в организме больного и изменению регуляции выработки разных типов иммуноглобулинов. Клинически заболевание проявляется рецидивирующими пиогенными инфекциями. У больных наблюдается повышенная чувствительность к оппортунистическим инфекциям, особенно к пневмоцистным пневмониям и энтеритам, вызываемым Criptosporidium. Пациенты склонны к аутоиммунным заболеваниям: гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуре, нейтропении. Характерным признаком гипер – IgМ синдрома является повышенное содержание IgМ в сыворотке крови. Его содержание может достигать 10,0 г/л. При этом IgА и IgЕ выявляются в следовых количествах, а концентрация IgG составляет менее 2 г/л. У больных определяется нормальное количество В-клеток, экспрессирующих IgМ, и дефицит В-клеток с поверхностными IgG, IgА и IgЕ. При данной патологии высока вероятность онкологических осложнений.

Литература

Aschermann, Z., Gomori, E., Kovacs, G. G., Pal, E., Simon, G., Komoly, S., Marodi, L., Illes, Z. X-linked hyper-IgM syndrome associated with a rapid course of multifocal leukoencephalopathy. Arch. Neurol. 64: 273-276, 20071
Levy, J., Espanol-Boren, T., Thomas, C., Fischer, A., Tovo, P., Bordigoni, P., Resnick, I., Fasth, A., Baer, M., Gomez, L., Sanders, E. A. M., Tabone, M.-D., and 13 others. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J. Pediat. 131: 47-54, 1997.
Aruffo, A., Farrington, M., Hollenbaugh, D., Li, X., Milatovich, A., Nonoyama, S., Bajorath, J., Grosmaire, L. S., Stenkamp, R., Neubauer, M., Roberts, R. L., Noelle, R. J., Ledbetter, J. A., Francke, U., Ochs, H. D. The CD40 ligand, gp39, is defective in activated T cells from patients with X-linked hyper-IgM syndrome. Cell 72: 291-300, 1993.
OMIM

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Литература

Aschermann, Z., Gomori, E., Kovacs, G. G., Pal, E., Simon, G., Komoly, S., Marodi, L., Illes, Z. X-linked hyper-IgM syndrome associated with a rapid course of multifocal leukoencephalopathy. Arch. Neurol. 64: 273-276, 20071
Levy, J., Espanol-Boren, T., Thomas, C., Fischer, A., Tovo, P., Bordigoni, P., Resnick, I., Fasth, A., Baer, M., Gomez, L., Sanders, E. A. M., Tabone, M.-D., and 13 others. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J. Pediat. 131: 47-54, 1997.
Aruffo, A., Farrington, M., Hollenbaugh, D., Li, X., Milatovich, A., Nonoyama, S., Bajorath, J., Grosmaire, L. S., Stenkamp, R., Neubauer, M., Roberts, R. L., Noelle, R. J., Ledbetter, J. A., Francke, U., Ochs, H. D. The CD40 ligand, gp39, is defective in activated T cells from patients with X-linked hyper-IgM syndrome. Cell 72: 291-300, 1993.
OMIM

Иммунодефицитные состояния, сопровождающиеся повышенным уровнем IgM.

При выявлении у ребенка – мать, братьев (при наличии клинической картины) и сестер. В некоторых случаях целесообразно обследовать сестер матерей больного мальчика.

Литература

Aschermann, Z., Gomori, E., Kovacs, G. G., Pal, E., Simon, G., Komoly, S., Marodi, L., Illes, Z. X-linked hyper-IgM syndrome associated with a rapid course of multifocal leukoencephalopathy. Arch. Neurol. 64: 273-276, 20071
Levy, J., Espanol-Boren, T., Thomas, C., Fischer, A., Tovo, P., Bordigoni, P., Resnick, I., Fasth, A., Baer, M., Gomez, L., Sanders, E. A. M., Tabone, M.-D., and 13 others. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J. Pediat. 131: 47-54, 1997.
Aruffo, A., Farrington, M., Hollenbaugh, D., Li, X., Milatovich, A., Nonoyama, S., Bajorath, J., Grosmaire, L. S., Stenkamp, R., Neubauer, M., Roberts, R. L., Noelle, R. J., Ledbetter, J. A., Francke, U., Ochs, H. D. The CD40 ligand, gp39, is defective in activated T cells from patients with X-linked hyper-IgM syndrome. Cell 72: 291-300, 1993.
OMIM

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Гипер-IgM синдром

Гипер-IgM синдром – очень редкое (1 случай на 1 млн.чел.) генетическое нарушение, сильно снижающее функцию иммунитета и потенциально опасное для жизни пациента. Наиболее часто встречается Х-сцепленный гипер-IgM синдром, в основном, за редким исключением, у мальчиков. Другие формы гипер-IgM синдрома наследуются по аутосомно-рецессивному типу и могут встречаться у детей обоих полов.

Х-сцепленный гипер-IgM синдром снижает способность организма производить ответ на патогены (такие как бактерии и вирусы). В нормально функционирующей иммунной системе организм будет вырабатывать иммуноглобулины (или «антитела» – IgG, IgA, IgE) в ответ на обнаруженный патоген. Эти антитела выступают в роли специальных агентов, обученных и способных противостоять более сложному патогену. Однако, организм пациента с гипер-IgM синдром может вырабатывать только самые простые, примитивные и по сути малоэффективные антитела IgМ и не может «переключиться» на выработку более эффективных и специализированных антител чтобы противостоять патогенам и создавать долгосрочный иммунитет к данному вирусу или бактерии.

Вследствие неспособности вырабатывать нужные антитела пациенты с гипер-IgM синдромом подвергаются значительному риску оппортунистических и рецидивирующих инфекций. К тому же, дефект Т-клеток приводит к снижению способности распознавать и нейтрализовывать раковые клетки, а также к невозможности продуцировать адекватный ответ на присутствие патогенов. Совместно с повторяющимися инфекциями, со временем этот дефект Т-клеток приводит к значительному возрастанию риска развития рака.

Невозможность переключения классов иммуноглобулинов

Поскольку основным внешним признаком гипер-IgM синдрома является снижение уровня иммуноглобулинов G (IgG) до значений ниже лабораторного обнаружения, эта группа заболеваний также известен как Дефицит межклассового переключения иммуноглобулинов G. Пациенты с этим типом заболевания, или гипер-IgM синдромом, подвержены тяжелым и повторяющимся инфекциям, а при некоторых видах заболевания – оппортунистическим инфекциям и повышенному риску онкологии. Ряд различных генетических нарушений может вызвать гипер-IgM синдром. Как было сказано выше, наиболее часто встречается Х-сцепленный тип, поражающий в основном мальчиков. Хотя девочки как правило ему не подвержены, они могут быть носителями заболевания и передавать его своим сыновьям с вероятностью 50%, а в редких случаях – также иметь ослабленную иммунную систему по причине наличия двух слабых Х-хромосом.

Антитела вырабатываются В-клетками, но этот процесс строго контролируется для предотвращения избыточной выработки антител. Для активизации выработки антител В-клетка должна сперва столкнуться со своей целью (антигеном). Кроме того, В-клетка может изменить тип вырабатываемых ею антител на более подходящий, и этот процесс называется «межклассовое переключение». Однако чтобы это случилось, нужен другой активирующий сигнал. Этот сигнал поступает от Т-клеток, и иногда называется помощью Т-клеток. Белок, ответственный за подачу этого важного сигнала, называется CD40 Ligand (CD40L) и выделяется преимущественно Т-клетками. В организмах пациентов с гипер-IgM синдром присутствует мутация, проявляющаяся в нулевой выработке белка CD40L на поверхности Т-клеток или в его невозможности связаться с В-клетками. Результатом является недостаток межклассового переключения от выработки IgM на IgG, от IgA на IgE. По сути, организм пациента с гипер-IgM синдромом не может вырабатывать антитела в результате отсутствия продуцирования белка CD40L. Так что мутация, которая в основном затрагивает Т-клетки, не позволяет этим Т-клеткам «помогать» В-клеткам, и следовательно выглядит как проблема с В-клетками.

Диагностика

Пациенты с многократными и рецидивирующими инфекциями (такими как пневмоцистная пневмония) и низкими или отсутствующими IgG, IgE и IgA должны проверяться на гипер-IgM синдром. Для определения функции Т-клеток необходимо выполнить проточную цитометрию CD40L и генетический тест для подтверждения синдрома.

Необходима консультация по планированию семьи, а также необходимо проверить на носительство мутации сестер пациента, сестер и других женских родственников матери.

Лечение

Поскольку пациенты с гипер-IgM синдромом особо уязвимы по отношению к рецидивирующим инфекционным, грибковым и вирусным заболеваниям, им как правило проводят терапию антибактериальными препаратами (для предотвращения пневмоцистной пневмонии pneumocystis jirovecii – смертельного заболевания легких), наряду с еженедельной или ежемесячной заместительной инфузионной терапией иммуноглобулинами.

Единственным известным путем полного излечения является трансплантация костного мозга (ТКМ). Хотя сегодня проводятся активные исследования возможности использования новых технологий, таких как редактирование генов или терапия Т-клетками, для пациентов с установленным гипер-IgM синдромом эти исследования находятся всего лишь на самых ранних стадиях.

Ожидаемая продолжительность жизни

Несмотря на то, что методы диагностики и терапии гипер-IgM синдрома значительно продвинулись за последние десятилетия, прогноз продолжительности жизни для пациентов с гипер-IgM синдромом (без проведения успешной ТКМ) менее 30 лет.

Читайте также: