Синдромные краниосиностозы: синдром Крузона, синдром Аперта

Обновлено: 24.04.2024

Синдром Крузона - аутосомно-доминантное генетическое заболевание, известное как синдром жаберной дуги. В частности, этот синдром поражает первую жаберную (или глоточную) дугу, которая является предшественником верхней челюсти и нижней челюсти. Поскольку жаберные дуги являются важными элементами развития растущего эмбриона, нарушения в их развитии создают длительные и широко распространенные последствия.

Этот синдром назван в честь Октава Крузона, французского врача, который первым описал это заболевание. Сначала называется «черепно-лицевой дизостоз» («краниофациальный » относится к черепу и лицу, а «дизостоз » относится к порокам развития кости.) заболевание характеризовалось рядом клинических особенностей, которые можно описать рудиментарными значениями его прежнего названия. Этот синдром вызван мутацией рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2), расположенного на хромосоме 10. Череп и лицевые кости развивающегося плода рано срастаются или не могут расширяться. Таким образом, нормальный рост костей невозможен. Сращивание разных швов приводит к аномальному росту черепа.

Содержание

1 Признаки и симптомы
2 Причины
3 Диагноз
4 Лечение
5 Эпидемиология
6 История
7 См. Также
8 Ссылки
9 Внешние ссылки

Признаки и симптомы

Ребенок с синдромом Крузона с характерными чертами лица.

Определяющей характеристикой синдрома Крузона является краниосиностоз, который приводит к аномалии головы форма. Это присутствует в комбинациях: туррицефалии, лобной выпуклости, тригоноцефалии (слияние метопического шва ), брахицефалии (сращение коронарного шва), долихоцефалия (слияние сагиттального шва ), плагиоцефалия (одностороннее преждевременное ушивание лямбдоида и коронковые швы ), оксицефалия (слияние коронарных и лямбдоидных швов ) и сложный краниосиностоз (преждевременный закрытие некоторых или всех швов).

экзофтальм (выпуклые глаза из-за неглубоких глазниц после раннего сращения окружающих костей), гипертелоризм (расстояние между глазами больше нормы) и (клюв- как нос) тоже очень общие черты. Другие черты лица, которые присутствуют во многих случаях, включают внешнее косоглазие и гипоплазию верхней челюсти (недостаточный рост средней зоны лица), что приводит к относительному прогнатизму нижней челюсти (выступающий подбородок) и дает эффект вогнутого лица пациента.

Большинство симптомов вторичны по отношению к аномальному строению черепа. Примерно у 30% людей с синдромом Крузона развивается гидроцефалия. Нейросенсорная тугоухость присутствует в некоторых случаях. Аномалии расположения глаз в глазницах могут вызывать проблемы со зрением, наиболее распространенным из которых является обнажение роговицы, которое может привести к ухудшению зрения. У некоторых людей с этим заболеванием ограничены дыхательные пути и могут возникнуть серьезные проблемы с дыханием.

Общие черты - узкое / высоко арочное небо, задний двусторонний перекрестный прикус, гиподонтия (отсутствие некоторых зубов), и скученность зубов. Из-за гипоплазии верхней челюсти люди с синдромом Крузона обычно имеют значительный постоянный прикус.

Причины

Текущее исследование указывает на рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) FGFR2 и FGFR3 как ведущие факторы, вызывающие аутосомно-доминантный синдром Крузона. Эти два трансмембранных белка являются двумя из четырех рецепторов фактора роста фибробластов, участвующих в дифференцировке остеобластов во время эмбрионального развития ; мутации среди этих рецепторов участвуют в нескольких генетических нарушениях. Известно 40 мутаций, большинство из которых вызвано миссенс-мутацией. FGFR2 является наиболее часто мутированным геном, отсутствующим в цистеине 342 в экзоне 9, который создает усиление функции. FGFR2lllc изоформа, созданная посредством альтернативного сплайсинга экзона 3 гена FGFR2, использует экзон 9 и используется в мезенхимальных стволовых клетках для контроля оссификации. Однако мутация постоянно активирует трансмембранный белок через дисульфидную связь, образованную неправильно из-за потери цистеина 342. FGFR3 экспрессируется больше в лобных костях во время эмбриональное развитие, направляющее развитие черепной кости. Точечная мутация вызывает конститутивную активацию тирозина в петле активации, расположенной в цитозольной области белка, что приводит к ускоренной дифференцировке лобных остеобластов, что приводит к преждевременному слиянию лобных костей черепа..

Диагноз

Диагноз синдрома Крузона обычно может быть поставлен при рождении путем оценки внешнего вида младенца. Дальнейший анализ, включая рентгенограммы, магнитно-резонансную томографию (МРТ), генетическое тестирование, рентген и компьютерную томографию, может быть использован для подтверждения диагноза синдрома Крузона.

Лечение

Хирургия обычно используется для предотвращения закрытия швов черепа от повреждения развития мозга. Без хирургического вмешательства типичными исходами являются слепота и умственная отсталость. Чтобы переместить орбиты вперед, хирурги обнажают череп и орбиты и изменяют форму кости. Чтобы вылечить недостаточность средней зоны лица, хирурги могут переместить вперед нижнюю орбиту и кости средней зоны лица.

Людям с синдромом Крузона обычно накладывают несколько швов, в частности двусторонний коронарный краниосиностоз, и либо открытый свод. Может быть проведена операция или полосатая трепанация черепа (если ребенку до 6 месяцев). В более позднем сценарии шлем носят в течение нескольких месяцев после операции.

После лечения аномалий свода черепа пациенты Крузона обычно продолжают жить нормальной жизнью.

Эпидемиология

Заболеваемость синдромом Крузона в настоящее время оценивается у 1,6 из каждых 100 000 человек и является наиболее распространенным синдромом краниостеноза.

История

Синдром Крузона впервые был описан Октавом Крузон в 1912 году. Он отметил, что больные были матерью и ее дочерью, что подразумевает генетическую основу.

Синдромные краниосиностозы: синдром Крузона, синдром Аперта

Приблизительно 15-20% краниосиностозов входят в состав различных синдромов, большая часть которых генетически детерминирована. Имеется полный обзор синдромных краниосиностозов (Cohen, 1986, 1988) и подробное описание клинической картины и генетических аспектов (Britto и Reardon, 2004; Thompson и Britto, 2004). Некоторые из наиболее часто встречающихся синдромов представлены в таблице 5.2. Такие синдромы представлены множеством аномалий, одной из которых является краниосиностоз. В рамках одного и того же синдрома тип краниосиностоза может варьировать и не являться определяющим тяжесть заболевания фактором; аномалии органов черепа могут иметь большее значение, так как приводят к нарушениям дыхания, питания и зрения. Диагностика не должна ограничиваться исключительно определением пораженных швов.

На синдромы Крузона и Апера приходится приблизительно по трети случаев синдромных краниосиностозов, а оставшаяся треть встречается при комплексных или редких синдромах, отчасти пока не классифицированных (Le Merrer et al., 1988, Lajeunie et al., 1995).

а) Синдром Крузона. Синдром Крузона характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Более чем в половине из 61 случая (Kreiborg, 1981) отмечались вновь возникшие мутации; данный синдром объяснял наличие 3% краниосиностозов среди 370 пациентов (Hunter и Rudd, 1977). Установлено, что синдром Крузона и Аперта объясняют 4,8% и 4,5% случаев краниосиностозов при рождении (Cohen и Kreiborg, 1990). Фенотип варьирует даже внутри одной генеалогической линии; часто встречаются слабо выраженные случаи, а внешний вид взрослых может казаться нормальным, но ранние фотографии родителей могут помочь в выявлении минимальных поражений. Ген синдрома Крузона располагается на участке 10q25-q26 (Preston et al., 1994) и кодирует рецептор фактора роста фибробластов-2 (Jabs et al., 1994). Выявлено несколько мутаций данного гена (Reardon et al., 1994; Oldridge et al., 1995).

Учитывая множественные поражения лица, обструкцию дыхательных путей и верхних отделов желудочно-кишечного тракта, хирургическое лечение при раннем проведении дает удовлетворительные результаты.

Синдром Крузона

б) Синдром Аперта. Синдром Аперта практически всегда наследуется аутосомно-доминантным путем. Заболевание аллельно синдрому Крузона и вызвано мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов-2 (Wilkie et al., 1995). Синдром характеризуется краниосиностозом, мальформациями средней линии лица и симметричной синдактилией кистей и стоп с поражением второго, третьего и четвертого пальцев (Cohen, 1986) (рис. 5.6). Обычно отмечается раннее поражение венечного шва, с формированием высокого брахицефалического черепа, но синостоз имеет вариабельный характер. Распространенный открытый дефект свода черепа начинается от корня носа, продолжается до заднего родничка новорожденных и закрывается до трехлетнего возраста с формированием выпячивания черепа. Передняя черепная ямка короткая, а глазницы неглубокие.

Внутричерепной объем превышает контрольные показатели. Часто встречается расщелина неба. Задержка умственного развития встречается очень часто в очень тяжелой степени. Тем не менее, по результатам одного из исследований задержка умственного развития отмечалась только у половины пациентов (Patton et al., 1988). Достаточно часто встречается гидроцефалия, а аномалии (особенно частичный агенез мозолистого тела) отмечаются у 12% пациентов (Cohen и Kreiborg, 1990). Сращение пятого и шестого шейных позвонков отмечается в 70% случаев; часто встречается глухота и атрофия зрительного нерва. Приблизительно у 10% пациентов выявляются аномалии внутренних органов. Даже при использовании современных реконструктивных методик прогноз неблагоприятный и может быть еще более серьезным при сочетанных аномалиях, таких как аномалии сердца, сколиоз или микроофтальмия.

Синдром Аперта. Гипоплазия верхнечелюстной кости, отсутствие надбровных дуг и экзофтальм.

в) Другие синдромные краниосиностозы. Следующими по распространенности являются синдром Сетре-Чотзена (de Heer et а1., 2005) и синдром Пфайффера (Vanek и Losan, 1982; Zankl et al., 2004). Прогноз для когнитивных функций обычно благоприятный, но синдромы характеризуются заметной вариабельностью неврологических и морфологических проявлений и иногда сопровождаются тяжелыми деформациями.

При синдроме Сетре-Чотзена обычно встречается двусторонний синостоз венечного шва, часто асимметричный (Reardon и Winter, 1994). Аномалии лица, глаз (птоз), внешнего уха и пальцев рук имеют легкую степень выраженности. Синдром имеет преимущественно семейный характер с часто встречающимися малыми формами (Chun et al., 2002).

Синдром Пфайффера также является аутосомным доминантным заболеванием и представлен сочетанием краниосиностоза (преимущественно венечного шва) и характерных аномалий конечностей. Синдром включает широкие и короткие большие пальцы стоп и кистей, симфалангию кистей, частичную мягкотканную синдактилию кистей и стоп. Часто встречается проводниковая тугоухость от легкой до умеренной степени выраженности. Интеллект обычно в пределах нормы. Описано три подтипа заболевания различной степени выраженности (Cohen, 1993b).

Описано большое количество минимально выраженных синдромных краниосиностозов (Thompson и Britto 2004); в настоящее время выделено не менее 67 синдромов (Cohen, 1986), включающих краниосиностозы, и ожидается продолжение. Генетическое консультирование в таких случаях обычно носит неточный характер, но в 7 из 11 случаев недиагностированных синдромных краниосиностозов была выявлена семейная история заболевания (Le Merrer et al. 1988), таким образом, вероятность рождения больных детей достаточно высока.

г) Молекулярные аспекты и аспекты развития синдромных краниосиностозов. Последние несколько лет существенное внимание уделяется генетическим аспектам синдромных краниосиностозов (Superti-Furga et al., 2001). Синдромы Аперта, Крузона и Пфейффера связаны с мутациями гена рецептора фактора роста фибробластов-2. Синдром Пфейффера также может быть связан с мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов-1. В целом 30 синдромных краниосиностозов расцениваются как моногеные заболевания (Britto и Reardon, 2004). Несиндромные краниосиностозы, особенно венечный синостоз, также могут быть связаны с мутациями гена рецептора фактора роста фибробластов-1 (Lajeunie et al, 1995).

Причины формирования различных фенотипов при мутации в одном и том же гене неясны. Известно большое количество различных мутаций генов рецептора фактора роста фибробластов (Kannu и Aftimos, 2007); существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом, но определенное воздействие дают также эпигенетические факторы и факторы внешней среды. Мутации, являющиеся причиной заболевания, в основном представляют собой миссенс-мутации, а их воздействие основано на «усилении функции»; исключение составляет связанный с синдромом Сетре-Чотзена ген TWIST на 7-й хромосоме, гаплонедостаточность которого служит причинной развития синдрома.

д) Лечение краниосиностозов. В течение последнего десятилетия наметился явный прогресс в лечении краниосионостозов. Многие аспекты лечения невозможно обсудить в рамках данной статьи; для получения исчерпывающей информации следует обратиться к монографии по данной проблеме, вышедшей под редакцией Hayward et al. (2004). В случае сагиттального и одностороннего венечного синостоза и во многих случаях двустороннего венечного и сложного синостоза достигаются удовлетворительные косметические результаты лечения. Наилучшие результаты были достигнуты при раннем оперативном лечении в возрасте до 6 месяцев, но значимая коррекция достигалась позже. Описаны различные комплексные методы лечения (Marchac и Renier, 1982; Marsh и Schwartz, 1983), заключающиеся в обширных хирургических вмешательствах. Общепризнанно, что хирургическое лечение показано в случае повышения внутричерепного давления и/или при начальной стадии атрофии зрительного нерва. В некоторых случаях, таких как сагиттальный синостоз или плагиоцефалия, риск неврологических осложнений невысок, а целью вмешательства является только коррекция формы черепа.

При использовании современных методик лечения изолированных синостозов риск осложнений не столь высок, поэтому хирургическое лечение показано даже при таких относительно доброкачественных формах как сагиттальный синостоз, так как косметические дефекты могут приводить к значимому смущению и затруднению общения в школьном возрасте или позднее. Тем не менее, в ходе недавнего исследования с участием 30 пациентов было продемонстрировано, что у неоперированных пациентов к концу первого десятилетия (9,25 лет) отмечалось нормальное интеллектуальное и психологическое развитие, таким образом, вопрос о необходимости систематического вмешательства остается нерешенным (Boltshauser et al., 2004). Цель лечения должна быть разъяснена родителям. Синдромные синостозы могут быть причиной серьезных отклонений в связи с поражением органов черепа и множеством дефектов скелета и нервной системы. Проблема решается лишь при участии специалистов, знакомых с такими специфическими задачами. Особое внимание уделяется слуху, речи и языку, питанию и психологическим проблемам (Hayward et al., 2004). Необходимо осознать, что лечение не ограничивается хирургическими методами. Важными являются офтальмологические аспекты.

Частота атрофии зрительного нерва снизилась в результате раннего и эффективного хирургического лечения; данное осложнение в 35,5% случаев имело двусторонний и в 9,1% случаев — односторонний характер и было вызвано косоглазием, астигматизмом, гиперметропией или анизометропией; необходима коррекция и наблюдение специалиста (Тау et al., 2006). Часто встречающаяся обструкция дыхательных путей требует консультации ЛОР-специалиста.

Синдром Крузона: клинический случай

Обоснование. Синдром Крузона — краниостеноз, обусловленный сочетанием недоразвития костей черепа и преждевременным зарастанием черепных швов, что проявляется изменением формы мозгового и лицевого черепа. Развитие деформаций лицевого скелета при данном заболевании обусловливает развитие экзофтальма, роговично-конъюнктивального ксероза и может привести к спонтанному вывиху глазных яблок из орбит. Описание клинического случая. Представлен клинический пример двустороннего вывиха обоих глазных яблок у пациентки (правого — в возрасте 1 года 2 мес, левого — в 1 год 4 мес) в связи с несвоевременной первоначальной реконструктивной операцией. В 3 года 2 мес выполнены блефарорафия, остеотомия лобно-орбито-скуло-верхнечелюстного комплекса с установкой двух коррекционно-дистракционных аппаратов на верхнюю челюсть и двух — на лобную кость, дистракционный остеогенез, ремоделирование лобно-височных областей. Заключение. Синдром Крузона — неизлечимое заболевание, требующее своевременной функциональной и косметической коррекции. Прогноз заболевания неблагоприятный. В настоящее время ребенку 8 лет: отмечаются выраженная задержка физического развития и дальнейшее прогрессирование умственной отсталости, а также психоневрологических нарушений.

Ключевые слова

Об авторах

Зрячкин Николай Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии

410012, Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112

Список литературы

1. Топольницкий О.З., Васильев А.Ю. Атлас по детской хирургической стоматологии челюстно-лицевой хирургии: учебное пособие. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. — 264 с.

2. Ясонов С.А. Синдромальные краниосиностозы: основные клинические проявления и современные возможности реабилитации // Педиатрия. — 2012. — Т.91. — №5. — С. 108– 116.

3. Kaushik A, Bhatia H, Sharma N. Crouzon’s syndrome: a rare genetic disorder. Int J Clin Pediatr Dent. 2016;9(4):384–387. doi: 10.5005/jp-journals-10005-1395.

4. Crouzon O. La dysostose cranio-faciale hereditaire. Bull Mem Soc Med Hop Paris. 1935;6(4):41–45. doi: 10.3406/bmsap.1935.9331.

5. Glaser RL, Jiang W, Boyadjiev SA, et al. Paternal origin of FGFR2 mutations in sporadic cases of Crouzon syndrome and Pfeiffer syndrome. Am J Hum Genet. 2000;66(3):768–777. doi: 10.1086/302831.

6. Никифоров А.С., Гусев Е.И. Общая неврология. 2-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. — 704 с.

7. Shiller JG. Craniofacial dysostosis of Crouzon: a case report and pedigree with emphasis on heredity. Pediatrics. 1959;23(1 Pt 1):107–112.

9. Franceschetti A. Dysostose cranienne avec calotte cerebriforme (pseudo-Crouzon). Confin Neurol. 1953;13(3):161–166. doi: 10.1159/000105411.

10. Goriely A, Lord H, Lim J, et al. Germline and somatic mosaicism for FGFR2 mutation in the mother of a child with Crouzon syndrome: implications for genetic testing in ‘paternal age-effect’ syndromes. Am J Med Genet A. 2010;152A(8):2067–2073. doi: 10.1002/ajmg.a.33513.

11. Rollnick BR. Germinal mosaicism in Crouzon syndrome. Clin Genet. 2008;33(3):145–150. doi: 10.1111/j.1399-0004.1988. tb03429.x.

12. Колтунов Д.Е. Синдром Крузона: этиология и клинические проявления // Вопросы практической педиатрии. — 2011. — Т.6. — №5. — С. 49–52.

13. Wilkie AO. Bad bones, absent smell, selfish testes: the pleiotropic consequences of human FGF receptor mutations. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16(2):187–203. doi: 10.1016/j.cytogfr.2005.03.001.

14. Jones KL, Smith DW, Harvey MA, et al. Older paternal age and fresh gene mutation: data on additional disorders. Obstet Gyn Survey. 1975;30(10):672–674. doi: 10.1097/00006254-197510000-00015.

15. Kumar GR, Jyothsna M, Ahmed SB, Lakshmi KS. Crouzon’s syndrome: a case report. Int J Clin Pediatr Dent. 2013;6(1):33–37. doi: 10.5005/jp-journals-10005-1183.

16. Reddy K, Hoffman H, Armstrong D. Delayed and progressive multiple suture craniosynostosis. Neurosurgery. 1990;26(3): 442– 448. doi: 10.1227/00006123-199003000-00011.

17. Калинина Т.М., Ариткулова И.В. Глазные проявления у ребенка с синдромом Крузона (cлучай из практики). Точка зрения // Восток-Запад. — 2016. — №1. — С. 193–195.

18. Лисоцкий С.С., Гизитдинова Л.В. Синдром Крузона (случай из практики) // Вестник Алматинского государственного института усовершенствования врачей. — 2013. — №S3. — С. 129–130.

19. Колтунов Д.Е., Бельченко В.А. Характеристика скелетных деформаций у пациентов с синдромами Аперта, Крузона, Пфайффера // Вопросы современной педиатрии. — 2012. — Т.7. — №6. — С. 57–62.

22. Cinalli G, Renier D, Sebag G, et al. Chronic tonsillar herniation in Crouzon’s and Apert’s syndromes: the role of premature synostosis of the lambdoid suture. J Neurosurg. 1995;83(4):575–582. doi: 10.3171/jns.1995.83.4.0575.

23. Cohen SR, Dauser RC, Gorski JL. Insidious onset of familial craniosynostosis. Cleft Palate Craniofac J. 1993;30(4):401–405. doi: 10.1597/1545-1569_1993_030_0401_ioofc_2.3.co_2.

24. Asaad V, Goyal S, Klement KA, Denny AD. Improvement of color vision following posterior cranial vault distraction for Crouzon syndrome. J Craniofac Surg. 2018;29(4):868–870. doi: 10.1097/SCS.0000000000004353.

25. Ярцева Н.С., Барер Г.М., Гаджиева Н.С. Синдромы с одновременным поражением органа зрения, полости рта и зубочелюстной системы. — М.; 2003. — 96 с.

26. Ефименко О.В., Княжева Е.Д. Синдром Крузона // NOVAINFO. RU. — 2018. — Т.1. — №90. — С. 253–260.

28. Джонс Кеннет Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту: атлас-справочник. / Пер. с англ. А.Г. Азова и др. — М.: Практика; 2011. — 997 с.

29. Khong JJ, Anderson P, Gray TL, et al. Ophthalmic findings in Apert syndrome prior to craniofacial surgery. Am J Ophthalmol. 2006;142(2):328–330. doi: 10.1016/j.ajo.2006.02.046.

30. Chen QR, Dai QQ, Zou J, Zheng H. [Crouzon syndrome coupled with OSAHS and congenital heart disease a case report (Article in Chinese)]. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2018;32(10):787–788. doi: 10.13201/j.issn.1001-1781.2018.10.015.

31. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: атлас-справочник: учебное пособие для студентов медицинских вузов и последипломного образования. 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Товарищество науч. изд. КМК: Авт. акад.; 2007. — 448 c.

33. Ясонов С.А., Лопатин А.В., Васильев И.Г. Устранение синостотических деформаций свода черепа у детей методом дистракционного остеогенеза // Детская хирургия. — 2010. — №4. — С. 7–13.

34. Лопатин А.В., Ясонов С.А., Васильев И.Г., и др. Хирургическое лечение изолированных форм краниосиностозов у детей: восьмилетний опыт лечения // Нейрохирургия и неврология детского возраста. — 2004. — №2. — С. 48–55.

35. Sicard L, Hounkpevi M, Tomat C, et al. Dental consequences of pterygomaxillary dysjunction during fronto-facial monobloc advancement with internal distraction for Crouzon syndrome. J Craniomaxillofac Surg. 2018 Sep;46(9):1476–1479. doi: 10.1016/j.jcms.2018.06.003.

36. Fernandes M, Eufrásio A, Bonifácio J, Marcelino J. Airway management in a patient with Crouzon syndrome proposed to orthognathic surgery. BMJ Case Rep. 2018;2018. pii: bcr-2017– 219371. doi: 10.1136/bcr-2017-219371.

37. Laure B, Moret A, Joly A, et al. Orbitofrontal monobloc advancement for Crouzon syndrome. J Craniomaxillofac Surg. 2014;42(6):e335–338. doi: 10.1016/j.jcms.2014.01.030.

38. Hariri F, Cheung LK, Rahman ZA, et al. Monobloc le fort III distraction osteogenesis for correction of severe fronto-orbital and midface hypoplasia in pediatric Crouzon syndrome. Cleft Palate Craniofac J. 2016;53(1):118–125. doi: 10.1597/14-210.

39. Taylor JA, Bartlett SP. What’s new in syndromic craniosynostosis surgery? Plast Reconstr Surg. 2017;140(1):82e–93e. doi: 10.1097/PRS.0000000000003524.

40. Колтунов Д.Е., Бельченко В.А. Особенности реабилитации пациентов с синдромальными краниосиностозами // Московская медицина. — 2017. — №S2. — С. 68.

Синдромальные краниосиностозы

Заболевание характеризуется КС коронарных швов с формированием брахицефалии или акроцефалии, вдавленной деформацией средней зоны лица и симметричной синдактилией конечностей. Частота возникновения СА составляет от 7,6 до 22 случаев на 1 млн живорожденных, причем у азиатов частота встречаемости самая высокая, а у испанцев – самая низкая. Наследование СА происходит по аутосомно- доминантному типу и вызывается мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов 2-го типа (fibroblast growth factor receptor 2 – FGFR2), расположенного на длинном плече хромосомы 10. Одной из отличительных особенностей пациентов с СА является макрокрания, которая сочетается с КС.

Другой особенностью СА является преждевременное смыкание сфеноокципитального и петроокципитальных синхондрозов.

Нередко у пациентов обнаруживают пороки развития головного мозга, такие как дистопия миндалин мозжечка, стеноз яремного отверстия, арахноидальные кисты в задней черепной ямке, мальформации мозолистого тела и/или лимбических структур.

Следует заметить, что прогрессирующая гидроцефалия неспецифична для заболевания, за нее ошибочно принимают непрогрессирующую вентрикуломегалию, часто наблюдаемую у этих больных. У пациентов с СА обычно наблюдается умственное недоразвитие разной степени выраженности, однако имеются пациенты и с нормальным интеллектом. К основным лицевым признакам СА относится окулярный проптоз (экзорбитизм), который может быть асимметричным. Поражения органа зрения. Гипоплазия верхней челюсти,расщелина язычка или мягкого нёба, расщелина твердого нёба, альвеолярного отростка верхней челюсти и губы очень редки. Задержка прорезывания зубов. Кроме описанных пороков развития, примерно у 2/3 пациентов наблюдается срастание шейных позвонков. Также описаны пороки развития трахеи.

Синдром Крузона (Crouzon syndrome)

Синдром Крузона (СК) является типичным КС с вовлечением не только коронарного, но и сагиттального и лямбдовидного швов. Порок сопровождается выраженной гипоплазией средней трети лица, с очевидным окулярным проптозом, но при этом заболевании не выявляют грубых пороков развития кистей и стоп, что отличает его отдругих заболеваний этой группы. СК является самым частым в группе синдромальных КС и наблюдается у 1 из 65 000 новорожденных. Так же как и СА он наследуется по аутосомно-доминантному типу и вызывается мутацией гена FGFR2. Обычно к моменту рождения уже синостозировано несколько швов черепа, а в течение первых лет жизни количество включенных в процесс швов может увеличиться. Преждевременное смыкание сфеноокципитального и петрозоокципитального синхондрозов при СК наблюдается часто и происходит в конце внутриутробного периода или вскоре после рождения. Форма головы зависит от того, какие швы и в какой последовательности синостозировались. Кости черепа обычно тонкие, с отчетливыми пальцевыми вдавлениями. Передняя, средняя и задняя черепные ямки короткие, но при этом в отличие от СА практически всегда симметричные. Пороки развития ЦНС наблюдаются у пациентов с СК реже, чем при СА. Они включают аномалию Киари 1-го типа и прогрессирующую гидроцефалию. Стеноз яремных отверстий в сочетании с сужением яремных вен наблюдается в 60% случаев. Более выраженный симметричный экзорбитизм. Верхняя челюсть сильно недоразвита, что в сочетании с костным дефицитом нижнего края орбит усиливает окулярный проптоз. Нёбо узкое, высокое, у половины больных отмечаются латеральные утолщения слизистой оболочки. Нарушения окклюзии и скученность зубов на фоне гипоплазии верхней челюсти так же являются характерными признаками порока, однако в отличие от СА значительной задержки прорезывания зубов нет. Сращение шейных позвонков у 22% больных. Примерно у половины — кондуктивная тугоухость. У 13% имеется стеноз или атрезия наружного слухового канала. Часто наблюдаются значительные нарушения дыхания.

Синдром Пфайффера (Pfeiffer syndrome)

Типичными проявлениями синдрома Пфайффера (СП) являются коронарный КС, гипоплазия верхней челюсти, экзорбитизм и пороки развития конечностей, такие как широкие большие пальцы рук и ног, синдактилия и брахидактилия. При СП выявляются мутации генов FGFR1 или FGFR2. Наследуется синдром по аутосомнодоминантному типу. Частота синдрома не определена из-за его редкости. Выделяют три типа синдрома.

Тип I описывается как классическая или мягкая форма заболевания. Он характеризуется КС коронарного и нередко сагиттального шва, с формированием брахицефалии. Деформация черепа и лица при этом типе напоминает таковую при мягком фенотипе СА. Пациенты с этим типом обычно имеют нормальный или близкий к норме уровень интеллекта и обычную продолжительность жизни.

Тип II более тяжелый и характеризуется КС многих швов. В основном зарастают коронарный, лямбдовидный и метопический швы с компенсаторным ростом черепа по линии открытых сагиттального и височно-теменных швов, что придает голове форму трилистника (череп в виде листа клевера – Cloverleaf skull). При этом типе может отмечаться тяжелый экзорбитизм. Интеллект у детей часто снижен, одним из характерных признаков является плечелучевой синостоз. При отсутствии лечения продолжительность жизни детей с этим типом СП невелика.

Тип III по тяжести черепно-лицевых проявлений похож на тип II, за исключением того, что КС не приводит к формированию трехдольчатого черепа. Большинство пациентов фенотипически напоминают СК, от которого их отличают характерные деформации больших пальцев руки ног. Также у них наблюдается плечелучевой синостоз. Характерными для всех типов СП являются типичные деформации больших пальцев рук и ног в виде их укорочения, утолщения и клинодактилии. Другими признаками являются кожная синдактилия, чаще пальцев стоп и брахидактилия кистей и стоп за счет укорочения средних фаланг. Все пациенты с СП имеют гипоплазию средней зоны лица в сочетании со скученностью зубов и нарушениями прикуса.

Синдром Джексона–Вейса (Jackson–Weiss syndrome)

Синдром Джексона–Вейса характеризуется вовлечением в патологический процесс нескольких швов черепа с формированием акроцефалии. Гипоплазия средней трети лица также типична для этого заболевания, но выражена не так сильно, как при СК. Еще одним характерным признаком являются утолщение и девиация больших пальцев стоп, как при СП, большие пальцы рук при этом не поражаются. Наследуется заболевание по аутосомно-доминантному типу с вариабельной экспрессивностью. Мутация происходит в гене FGFR2. Интеллектуальное развитие часто не страдает. Хотя и описаны индивидуумы с низким или пограничным уровнем интеллекта.

Синдром Карпентера (Carpenter syndrome)

Типичными признаками синдрома Карпентера являются КС и полисиндактилия стоп. В отличие от СА, при котором также описана постаксиальная полидактилия (полидактилия мизинца), при синдроме Карпентера полидактилия всегда преаксиальная. Череп при этом заболевании деформирован по типу акроцефалии и не имеет характерных отличий от других синдромальных КС. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и его связывают с дефектом RAB23 из группы Ras-генов, который является негативным регулятором сигнальной системы группы НН (hedgehog). Другими признаками болезни являются низкий рост, ожирение, врожденные пороки сердца, задержка интеллектуального развития. Выбор тактики и сроков лечения напрямую зависит от тяжести внутричерепной гипертензии.

Синдром Сэтре–Чотзена (Saethre–Chotzen syndrome)

Синдром Сэтре–Чотзена (ССЧ) единственный из описанных выше синостозов характеризуется асимметрией черепа и лица. Основные проявления ССЧ включают КС, птоз верхних век, высокий лоб с низкой линией роста волос и пороки развития конечностей, такие как брахидактилия и мягкотканная синдактилия. ССЧ наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и обусловлен главным образом мутацией гена TWIST. КС наблюдаются у большинства, но не у всех пациентов, чаще всего срастается коронарный шов, приводя к брахицефалии или акроцефалии. Также отмечено зарастание лямбдовидного и метопического швов. Для ССЧ характерны позднее закрытие родничков, увеличенные отверстия теменных выпускников и другие дефекты костей черепа. Длина передней черепной ямки укорочена, а турецкое седло может быть углублено. Из лицевых признаков ССЧ отмечают широкое уплощенное основание носа с искривлением носовой перегородки, нос может быть длинным, тонким, с заостренным или крючковидным кончиком. Верхняя челюсть у таких больных часто недоразвита, что вместе с высоким лбом формирует уплощенный лицевой профиль. Нёбо часто сужено, с высоким сводом и иногда с расщелиной. Аномалии зубов включают сверхкомплектные зубы, гипоплазию эмали и нарушения образования дентина, приводящие к истончению и сужению корней. Деформации конечностей включают частичную мягкотканную синдактилию между II и III пальцами кисти или стопы. Также наблюдаются брахидактилия, клинодактилия и раздвоение дистальных фаланг.

ДИАГНОСТИКА:

МСКТ костей черепа и головного мозга с трехмерной реконструкцией наиболее информативный метод диагностики. Позволяет достоверно выявить преждевременно заросший шов, подтвердить, клинически выявленную, деформацию формы головы.
УЗИ костей черепа так же позволяет выявить преждевременное заращение швов черепа.

Показания к хирургическому лечению:

Краниосиностоз
Повышение внутричерепного давления
Деформация челюстно-лицевой системы

Противопоказания к оперативному лечению:

Воспалительный процесс любой локализации в стадии обострения, неполной ремиссии

Анемия средней и тяжелой степени.

Тяжелое общесоматическое состояние

Обострение хронических заболеваний.

Тяжелое общесоматическое состояние пациента (Кома 2-3).

Окончательное решение о наличии или отсутствии показаний к оперативному лечению принимает врач-нейрохирург в рамках очной или заочной консультации.

Особенности послеоперационного периода:

Послеоперационный период и реабилитационные мероприятия носят сугубо индивидуальный характер.

Количество койко-дней: 6-21.

Необходимость в повторной явке: В послеоперационном периоде пациенту необходим динамически МРТ-контроль, с последующей консультацией нейрохирурга.

Синдром аперта - Apert syndrome

Синдром аперта это форма акроцефалосиндактилия, а врожденное заболевание характеризуется пороками развития черепа, лица, кистей и стоп. Классифицируется как синдром жаберной дуги, поражающий первую жаберная (или глоточная) дуга, предшественник верхняя челюсть и нижняя челюсть. Нарушения развития жаберных дуг в процессе развития плода оказывают стойкое и широко распространенное воздействие.

В 1906 г. Эжен Аперт Французский врач описал девять человек, обладающих схожими атрибутами и характеристиками. [2] Лингвистически в термине «акроцефалосиндактилия» акро является Греческий для «пика» относится к «остроконечной» голове, которая часто встречается при синдроме; головной мозг, также из греческого, это сочетание формы означает «голова»; синдактилия относится к перепонкам пальцев рук и ног.

В эмбриология, руки и ноги имеют селективные клетки, которые умирают в процессе, называемом селективной смертью клеток, или апоптоз, вызывая разделение цифр. В случае акроцефалосиндактилии избирательной гибели клеток не происходит, и кожа, а в редких случаях кости между пальцами рук и ног срастается.

Также поражаются кости черепа, аналогично Синдром Крузона и Синдром пфайффера. Краниосиностоз возникает, когда череп плода и лицевые кости срастаются слишком рано в утробе, нарушая нормальный рост костей. Слияние разных швы приводит к разным образцам роста черепа. Примеры включают: тригоноцефалия (слияние метопический шов ), брахицефалия (слияние коронарный шов и ламбдовидный шов двусторонне), долихоцефалия (слияние сагиттальный шов ), плагиоцефалия (слияние коронарного и ламбдовидные швы в одностороннем порядке) и оксицефалия или туррицефалия (слияние коронарных и лямбдовидных швов).

Данные о заболеваемости синдромом среди населения различаются. [3] по оценкам, только 1 рождение из 200 000 [4] и 160 000 даны в среднем по старым исследованиям. [5] [6] Однако исследование, проведенное в 1997 году Калифорнийской программой мониторинга врожденных дефектов, показало, что уровень заболеваемости составляет 1 на 80 645 из почти 2,5 миллиона живорождений. [7] Другое исследование, проведенное в 2002 году Черепно-лицевым центром Детской больницы Северного Техаса, показало, что заболеваемость выше - примерно 1 на 65 000 живорождений. [3]

Содержание

Признаки и симптомы

Краниосиностоз

Черепные аномалии - наиболее очевидные последствия акроцефалосиндактилии. Краниосиностоз происходит, при котором черепные швы закрываются слишком рано, хотя мозг ребенка все еще растет и расширяется. Брахицефалия это обычная модель роста, где коронковые швы закрываться преждевременно, не позволяя черепу расширяться вперед или назад и заставляя мозг расширять череп в стороны и вверх. Это приводит к еще одной общей характеристике - высокому выступающему лбу с плоской задней частью черепа. Из-за преждевременного закрытия коронарных швов может развиться повышенное черепное давление, что приводит к умственной отсталости. Плоское или вогнутое лицо может развиться в результате недостаточного роста срединных костей лица, что приводит к состоянию, известному как псевдомандибулярный прогнатизм. Другие особенности акроцефалосиндактилии могут включать неглубокие костные орбиты и широко расставленные глаза. Низко посаженные уши также являются типичной характеристикой синдромов жаберных дуг.

Синдактилия

Все синдромы акроцефалосиндактилии демонстрируют определенный уровень аномалий конечностей, поэтому их бывает трудно отличить друг от друга. Однако типичные деформации кисти у пациентов с синдромом Аперта отличают его от других синдромов. [8] Руки у пациентов с синдромом Аперта всегда имеют четыре общие черты: [9]

короткий большой палец с радиальным отклонением
сложный синдактилия указательного, длинного и безымянного пальца
простая синдактилия четвертого веб-пространства

Деформация пространства между указательным и большим пальцами может быть переменной. Основываясь на этом первом веб-пространстве, мы можем различить три различных типа деформации рук:

Тип I: Также называется «лопатой». Самый частый и наименее тяжелый вид деформации. Большой палец показывает радиальное отклонение и клинодактилия но отделен от указательного пальца. Указательный, длинный и безымянный пальцы срастаются в дистальных межфаланговых суставах и образуют плоскую ладонь. Во время эмбриональной стадии слияние не влияет на продольный рост этих пальцев, поэтому они имеют нормальную длину. В четвертом веб-пространстве мы всегда видим простую синдактилию, полную или неполную.
Тип II: Также называется «ложкой» или «рукавицей». Это более серьезная аномалия, поскольку большой палец срастается с указательным пальцем простой полной или неполной синдактилией. Только дистальная фаланга большого пальца не соединяется в костном сращении с указательным пальцем и имеет отдельный ноготь. Поскольку сращение пальцев происходит на уровне дистальных межфаланговых суставов, образуется вогнутая ладонь. В большинстве случаев мы видим полную синдактилию четвертого веб-пространства.
Тип III: Также называется рукой «копыто» или «бутон розы». Это самая редкая, но также и самая тяжелая форма деформации руки при синдроме Аперта. Это твердое сращение всех пальцев костей и хрящей с одним длинным соединенным ногтем. Большой палец повернут внутрь, и часто невозможно различить пальцы. Обычно получить правильное изображение руки очень сложно из-за перекрытия костей, но одного физического осмотра недостаточно для определения степени деформации.

Стоматологическое значение

Общие характерные черты акроцефалосиндактилии - высокое арочное небо, псевдомандибулярный прогнатизм (появляется как нижнечелюстной прогнатизм ), узкое небо и скученность зубов.

Другие признаки

Омфалоцеле был описан у двух пациентов с синдромом Аперта Германом Т.Е. и другие. (США, 2010) и Ercoli G. et al. (Аргентина, 2014 г.). Омфалоцеле - это врожденный дефект, при котором кишечник или другие органы брюшной полости находятся вне тела младенца из-за отверстия в области пупка. Однако связь между омфалоцеле и синдромом Аперта еще не подтверждена, поэтому необходимы дополнительные исследования. [10] [11]

Причины

Акроцефалосиндактилия может быть аутосомно-доминантный беспорядок. Мужчины и женщины страдают одинаково; однако исследования еще не установили точную причину. Тем не менее, почти все случаи носят спорадический характер, что свидетельствует о новых мутациях или экологическом оскорблении. геном. Потомство родителей с синдромом Аперта имеет 50% шанс унаследовать это заболевание. В 1995 году A.O.M. Уилки опубликовал статью, в которой представлены доказательства того, что акроцефалосиндактилия вызвана дефектом рецептор фактора роста фибробластов 2 ген, на хромосома 10. [12]

Синдром Аперта - аутосомно-доминантное заболевание; примерно две трети случаев связаны с мутацией C в G в позиции 755 в FGFR2 ген, который вызывает изменение Ser в Trp в белке. [13] Это горячая точка мужской мутации: в исследовании 57 случаев мутация всегда происходила на аллеле, полученном от отца. [14] Исходя из наблюдаемой распространенности заболевания при рождении (1 из 70000), очевидная частота мутаций C в G на этом участке составляет около 0,00005, что в 200-800 раз выше, чем обычная частота мутаций в CG. динуклеотиды. Причем заболеваемость резко возрастает с увеличением возраст отца. Goriely et al. (2003) проанализировали аллельное распределение мутаций в образцах спермы мужчин разного возраста и пришли к выводу, что простейшим объяснением данных является то, что мутация C в G дает клетке преимущество в мужской зародышевой линии. [13]

До сих пор не очень ясно, почему у людей с синдромом Аперта наблюдается краниосиностоз и синдактилия. Одно исследование предполагает, что это как-то связано с выражением трех изоформы FGFR2, гена с точечные мутации что вызывает синдром у 98% пациентов. [15] KGFR, рецептор фактора роста кератиноцитов, представляет собой изоформу, активную в метафиз и межфаланговые суставы. FGFR1 - изоформа, активная в диафиз. FGFR2-Bek активен в метафизе, а также в диафизе, но также и в межпальцевом суставе. мезенхима. Точечная мутация увеличивает лиганд-зависимую активацию FGFR2 и, следовательно, его изоформ. Это означает, что FGFR2 теряет свою специфичность, вызывая связывание FGF, которые обычно не связываются с рецептором. [16] Поскольку FGF подавляет апоптоз, межпальцевая мезенхима сохраняется. FGF также увеличивает репликацию и дифференциацию остеобласты, отсюда раннее сращение нескольких швов черепа. Это может объяснить, почему при синдроме Аперта всегда обнаруживаются оба симптома. [ нужна цитата ]

Диагностика

Диагноз обычно ставится по видимым физическим характеристикам и может быть подтвержден черепом. рентгеновский снимок или же КТ-исследование головы. Молекулярный генетическое тестирование может подтвердить диагноз. [17]

Лечение

Краниосиностоз

Операция необходима, чтобы наложение коронарных швов не повредило развитию мозга. В частности, операции на ЛеФорт III или моноблочный мидфейс дистракционный остеогенез которые отделяют среднюю часть лица или всю верхнюю часть лица, соответственно, от остальной части черепа, выполняются для их перемещения в правильной плоскости. Эти операции выполняются как пластическими, так и челюстно-лицевыми хирургами, часто в сотрудничестве. [ нужна цитата ]

Синдактилия

В Apert нет стандартного лечения пороков развития рук из-за различий и тяжести клинических проявлений у разных пациентов. Поэтому к каждому пациенту следует подходить и лечить индивидуально, стремясь к адекватному балансу между функциональностью руки и эстетикой. Однако в зависимости от степени деформации можно дать некоторые рекомендации. В общем, изначально рекомендуется освободить первое и четвертое межпальцевые промежутки, тем самым освободив пограничные лучи. [18] Это позволяет ребенку брать предметы руками, что является очень важной функцией для его развития. Позже необходимо освободить второе и третье межпальцевые промежутки. Поскольку в Apert есть три типа рук, все со своими деформациями, всем им нужен другой подход к их лечению: [ нужна цитата ]

По мере роста ребенка и соответственно рук необходимы вторичные ревизии для лечения контрактур и улучшения эстетики.

Читайте также: