Стероидогенез. Механизмы синтеза стероидов

Обновлено: 18.04.2024

Синтез гормонов коры надпочечника (из железы выделено не менее 50 стероидов) по-разному происходит в отдельных зонах коры. Стероидные гормоны и промежуточные метаболиты синтезируются на базе холестерола (C₂₇H₄₆O, рис.), поступающего в эндокринные клетки путём опосредованного рецепторами эндоцитоза из циркулирующих в крови ЛПНП. Незначительное количество холестерола синтезируется в самих эндокринных клетках. Холестерол аккумулируется в виде его эфиров в липидных каплях. Холестерол и все стероидные гормоны построены на основе 17-углеродной структуры — циклопентанпергидрофенантрена.

Стероидогенез обеспечивает множество ферментов, расположенных в митохондриях, цитозоле и гладкой эндоплазматической сети. Подавляющее большинство превращений в коре надпочечников, осуществляют ферменты, относящиеся к группе цитохромов P450. Ферменты этой группы, а также не относящейся к цитохромам 3b-гидроксистероид дегидрогеназы активируют АКТГ и ангиотензин II.

Рис. Циклопентанпергидрофенантрен (слева) и холестерол (справа) [11]. Слева указана нумерация колец и углеродных атомов в составе колец, справа — нумерация атомов углерода в составе боковой цепи. Тестостерон не образуется в коре надпочечников.

Рис. Пути синтеза стероидных гормонов надпочечника. Выделенные двойным контуром превращения в норме происходят вне надпочечника.

Мутации генов, кодирующих ферменты стероидогенеза, приводят к развитию врождённой дисфункции коры надпочечников — группе патологических процессов, сочетающихся с гиперплазией (увеличением массы) коры надпочечников.

 Недостаточность 21-гидроксилазы — наиболее частая причина гиперплазии коры надпочечников (>90%). При этом дефицит кортизола стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции андрогенов. Подобные нарушения при развитии плода часто вызывают изменения гениталий у девочек. При избытке андрогенов в постнатальном периоде происходит вирилизация (появление вторичных половых признаков мужского пола) в препубертатном возрасте и у молодых женщин. У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода — макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание. При тяжёлой (натрий-дефицитной) форме недостаточности — наряду с уменьшением синтеза кортизола — снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и гипотензии.

Недостаточность 17-гидроксилазы приводит к гиперсекреции стероидных метаболитов - развивается артериальная гипертензия. Поскольку фермент необходим и для синтеза половых стероидных гормонов наблюдается дефицит андрогенов и эстрогенов. Такие нарушения вызывают развитие гермафродитоподобных гениталий у мальчиков и первичную аменорею у женщин.

Все гормоны коркового слоя являются стероидами и образуются из холестерина при участии витамина С (шутка: вредно голодание и курение).

Мозговой слой синтезирует 2 гормона – адреналин и норадреналин, которые повышают концентрации глюкозы в крови, ЧСС, тонус сосудов, снижают моторику ЖКТ, расслабляют мышцы бронхов.

◊ Синтез. Катехоламины синтезируются из тирозина по цепочке: тирозин (превращение тирозина катализирует тирозин гидроксилаза)  ДОФА (ДОФА-декарбоксилаза)  дофамин (дофамин--гидроксилаза)  норадреналин (фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза)  адреналин.

 ДОФА (диоксифенилаланин). Эта аминокислота выделена из бобов Vicia faba L, как антипаркинсоническое средство применяется её L-форма — леводопа (L-ДОФА, леводофа, 3-гидрокси-L-тирозин, L-дигидроксифенилаланин).

 Дофамин — 4-(2-аминоэтил)пирокатехол.

 Норадреналин — деметилированный предшественник адреналина. Фермент синтеза норадреналина (дофамин--гидроксилаза) секретируется из хромаффинных клеток и норадренергических терминалей вместе с норадреналином.

 Адреналин — только гуморальный фактор, в синаптической передаче не участвует.

◊ Секреция. При активации симпатической нервной системы хромаффинные клетки выбрасывают в кровь катехоловые амины (преимущественно адреналин). Вместе с катехоламинами из гранул выделяются АТФ и белки. Адреналин-содержащие клетки содержат также опиоидные пептиды (энкефалины) и секретируют их вместе с адреналином.

◊ Метаболизм адреналина и других биогенных аминов происходит под влиянием катехол-О-метилтрансферазы и моноаминооксидаз. В результате образуются экскретируемые с мочой метанефрины и ванилилминдальная кислота соответственно. Время полураспада катехоламинов в плазме около 2 минут.

◊ Эффекты. Катехоламины имеют широкий спектр эффектов (воздействие на гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез, существенное влияние на сердечно-сосудистую систему). Вазоконстрикция, параметры сокращения сердечной мышцы и другие эффекты катехоловых аминов реализуются через - и –адренергические рецепторы на поверхности клеток–мишеней (ГМК, секреторные клетки, кардиомиоциты).

 Чрезмерная продукция адреналина (например, при феохромоцитоме) гарантирует развитие артериальной гипертензии. Феохромоцитома — опухоль, состоящая из хромаффинных клеток, синтезирующих катехоламины. Феохромоцитому обнаруживают примерно у 0,5% больных с артериальной гипертензией.

◊ Рецепторы катехоловых аминов — адренергические.

 Адренорецепторы клеток–мишеней (включая синаптические) связывают норадреналин, адреналин и различные адренергические ЛС (активирующие — агонисты, адреномиметики, блокирующие — антагонисты, адреноблокаторы). Адренергические рецепторы подразделяют на - и -подтипы. Среди - и ‑адренорецепторов различают: ₁- (например, постсинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы), ₂- (например, пресинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы и постсинаптические в головном мозге), ₁- (например, кардиомиоциты), ₂- и ₃‑адренорецепторы. Адренорецепторы связаны с G‑белком:

 Все подтипы ₂‑адренорецепторов активируют аденилатциклазу и увеличивают внутриклеточное содержание цАМФ.

 ₂-адренорецепторы ингибируют аденилатциклазу и уменьшают внутриклеточное содержание цАМФ.

 ₁-адренорецепторы активируют фосфолипазу C, что увеличивает (посредством инозитолтрифосфата и диацилглицерола) внутрицитоплазматическое содержание ионов Ca 2+ .

 Эффекты, опосредуемые разными подтипами адренергических рецепторов.

₁_: Гликогенолиз. Усиление; ГМК сосудов и МПС. Сокращение.

₂_:ГМК ЖКТ. Расслабление; Липолиз. Подавление; Инсулин, ренин. Подавление секреции.

₁_:Кардиомиоциты. Увеличение силы сокращения; Липолиз. Усиление.

₂_: Инсулин, глюкагон, ренин. Усиление секреции.

Стероидогенез. Механизмы синтеза стероидов

Яичники, подобно надпочечникам, синтезируют из холестерина все три класса стероидных гормонов — эстрогены, прогестерон и андрогены. Однако в отличие от надпочечников яичники не способны продуцировать глюкокортикоиды и минералокортикоиды в связи с отсутствием ферментов 21-гидроксилазы и 11b-гидроксилазы.

Выработка стероидных гормонов в стероидпродуцирующих эндокринных железах происходит по одному и тому же базовому пути с использованием экзогенного холестерина (холестерина плазмы крови), за исключением печени и слизистой оболочки кишечника, способных синтезировать эндогенный холестерин из ацетилкоэнзима А. Основным источником холестерина для стероидогенеза в яичнике являются ЛПНП плазмы крови. Скоростьопределяющей стадией стероидогенеза является транспортировка холестерина из цитозоля к внутренней мембране митохондрий.

Этот процесс катализируется ЛГ-индуцируемым митохондриальным ферментом, называемым стероидогенным активным регуляторным протеином StAR (steroidogenic acute regulatory protein). Ген StAR локализован на хромосоме 8 (локус 8р11.2) и кодирует 285-аминокислотный белок-предшественник, от которого после транспортировки в митохондрию отщепляется 25 аминокислот.

Нонсенс-мутации гена StAR, приводящие к преждевременной остановке синтеза белка вследствие образования неполноценных стоп-кодонов, считаются причиной липоидной врожденной гиперплазии надпочечников, при которой происходит внутриклеточное накопление липидов, нарушающее стероидогенез.

Стероидные гормоны яичника синтезируются как в интерстициальных, так и в фолликулярных клетках. Структурный каркас холестерина состоит из трех шестиугольных углеродных колец и одного пятиугольного углеродного кольца, к которому крепится боковая цепь. Две метильные группы, играющие важную роль, присоединяются также в положениях 18 и 19. Прогестины и кортикостероиды (С21-стероиды группы прегнана) синтезируются посредством частичного расщепления боковой цепи (т.е. десмолазной реакции).

На первом этапе стероидогенеза происходит превращение холестерина в прегненолон посредством гидроксилирования углерода в положениях 20 и 22 с последующим расщеплением боковой цепи. Из прегненолона стероидные гормоны образуются по одному из двух главных путей. По прегненолоновому (d5) пути синтезируются андрогены и эстрогены (прегненолон -> 170Н-прегненолон -> дегидроэпиандростерон (ДГЭА) -> тестостерон -> эстроген). По прогестероновому (Д4) пути образуются андрогены и эстрогены (прегненолон -> прогестерон -> 170Н-прогестерон -> андроген -> эстроген). В надпочечниках по d4-пути синтезируются минералокортикоиды и глюкокортикоиды.

P.S. ЭР — эндоплазматический ретикулум

К ферментам, участвующим во внутриклеточном синтезе стероидных гормонов, относятся пять гидроксилаз, две дегидрогеназы, редуктаза и ароматаза. Гидроксила-зы и ароматаза принадлежат к группе генов семейства цитохрома Р450 (CYP). Эти ферменты существуют как в митохондриях, так и в эндоплазматическом ретикулуме.

Из девяти указанных выше ферментов четыре ключевых фермента регулируют основные этапы стероидогенеза: CYP11A (P450scc) — фермент, катализирующий превращение холестерина в прегненолон; 3b-HSD или 3ba-гидроксистероиддегидрогеназа (ГСД) превращает прегненолон в прогестерон; CYP17 (Р450с17) — гидроксилаза, превращающая прегненолон в андрогены; CYP19 (P450arom) — ароматаза, превращающая андрогены в эстрогены. Большинство реакций являются необратимыми. Некоторые обратимые реакции (обозначены на рисунке двунаправленной стрелкой) зависят от наличия кофактора (например, соотношения НАДФ/НАДФ-Н).

Спектр продуцируемых клеткой гормонов зависит от ее происхождения, а также от наличия или отсутствия присущих данной ткани стероидогенных ферментов. Так, поскольку в коре надпочечников отсутствует фермент 17b-ГСД, то синтез андрогенов здесь ограничивается ДГЭА и андростендионом. В яичках ЛГ контролирует активность 17b-ГСД и продукцию тестостерона.

Стероидпродуцирующие клетки яичника (гранулезные, текальные, желтое тело) содержат весь спектр ферментов для синтеза стероидных гормонов. В текальных клетках ЛГ также контролирует активность 17b-ГСД и синтез андростерона, в то время как активность CYP19 (P450arom) в гранулезных клетках контролирует ФСГ, а значит, и продукцию эстрадиола. Такие взаимосвязи являются основой функционирования системы двух клеток и двух гонадотропинов. Процесс ароматизации происходит в эндоплазматическом ретикулуме.

В каждом из двух типов клеток количество тех или иных ферментов зависит от стадии развития фолликула. Ферменты CYP11A и 3b-ГСД экспрессируются как в текальных, так и в гранулезных клетках антральных и преовуляторных фолликулов, а также в лютеинизиро-ванных гранулезных и текальных клетках желтого тела. В отличие от них, CYP17 (Р450с17) экспрессируется только в текальных клетках антральных и преовуляторных фолликулов и в желтом теле.

Стероидогенез. Механизмы синтеза стероидов

Программа спецкурса

«Эндокринные основы репродуктивной функции»

1. Понятие о репродуктивной единице. Анатомия мужской репродуктивной системы. Участие трех организмов. Комплементарные взаимодействия мужского и женского организмов: сперматозоид, яйцеклетка, этапы оплодотворения. Общее строение мужской репродуктивной системы: эпидидимис, семевыносящий канал, эякуляторный канал, простата, добавочные железы.

2. Гормональные характеристики семенника. Химия, синтез, метаболизм андрогенов. Строение семенника. Функции клеток Сертоли, клеток Лейдига. Тестостероа, ЛГ, ФСГ, Активин, Ингибин, Факторы роста. Эндокринная, паракринная, аутокринная регуляция. Классы стероидных гормонов, биосинтез андрогенов, метаболизм андрогенов (функциональный и деструктивный).

3. Клеточные механизмы действия гонадотропинов и половых стероидов

Механизм внутриклеточного действия тестостерона. Рецептор, связывание стероид-рецепторного комплекса с хроматином, внеядерные эффекты, цАМФ-зависимое влияние. Механизм внутриклеточного действия ЛГ, ФСГ. Рецептор, цАМФ-зависимый механизм, ядерные, отсроченные эффекты, роль кальция, фосфатидилинозитол.

4 Гормональная регуляция сперматогенеза. Возрастные изменения мужской репродуктивной системы. Влияние андрогенов на сперматогенез, процессинг сперматозоидов, состав спермы, капаситизация сперматозоидов (4 этапа), возрастная интенсивность гаметогенеза. Влияние ФСГ на гаметогенез: прямые и опосредованные механизмы. Влияние внешних воздействий на сперматогенез: температура, радиация, лекарства, токсины. Развитие ГГГС в ранний эмбриональный период и в пубертацию. Климактерические изменения.

5. Половая дифференцировка. Шесть определений пола. Морфология половой дифференцировки. Эмбриональный органогенез: мезонефрический проток, парамезонефрический проток. Индифферентная первичная гонада, миграция первичных половых клеток. Дифференцировка по мужскому типу. Дифференцировка по женскому типу. Половая дифференцировка гонад и гениталий Последовательность этапов у самцов и самок. Дифференцировка клеток урогенитального синуса. Нарушения мужской половой дифференцировки, мужской псевдогермафродитизм.

6. Анатомия и морфология женской репродуктивной системы. Строение матки (тело, шейка, стенки матки – периметриум, миометриум, эндометриум), влагалища, Фолопьевых труб. Морфология яичника. Кровоснабжение, гистологическая структура: строма, фолликулы, Граафов пузырек, желтое тело. Сравнение клеточной структуры семенника и яичника.

7. Стероидогенез в яичнике, функции гормонов. Основные этапы биосинтеза стероидных гормонов. Функциональные характеристики половых гормонов яичника: прогестерона, эстрадиола, андрогенов. Современные методы биохимического определения стероидов яичника. Двух-клеточная теория синтеза эстрадиола. Влияние гонадотропинов на синтез половых стероидов.

8. Гормональная регуляция синтеза эстрогенов. Механизмы отрицательной и положительной обратных связей в ГГГС женского организма. ФСГ: влияние на стероидогенез и фолликулогенез. ЛГ: влияние на стероидогенез и фолликулогенез, кровоток яичника. Пролактин.

9. Овариальный, менструальный и эстральный циклы. Причина цикличности. Фазы цикла (фолликулярная и лютеиновая). Действие ФСГ, эстрадиола, ЛГ, прогестерона. Овуляция, образование желтого тела, инволюция желтого тела, атрезия фолликулов. Фазы менструального цикла. Ановуляторные циклы. Эстральные циклы (проэструс, эструс, метаэструс, диэструс).

10. Овариальная цикличность – норма или патология. Физиологические механизмы гормональной контрацепции. Роль естественного отбора в регуляции функции размножения. Понятие аменории. Возможные патологические последствия регулярных овариальных циклов: рак молочных желез, эндометриоз, карцинома эндометрия. Контроль фертильности и бесплодия.

11. Гормональные механизмы беременности, родов лактации. Процесс имплантации. Структура и функция плаценты. Гормональный профиль беременности. Роль гипофизарно-надпочечниковой системы, окситоциоа, пролактина в инициации родов. Гормональная регуляция лактации.

Стероидогенез. Механизмы синтеза стероидов

Гормоны. Липофильные гормоны

Метаболизм стероидных гормонов

А. Биосинтез стероидных гормонов

Общим предшественником стероидных гормонов является холестерин . Углеродный скелет холестерина включает 27 атомов углерода и состоит из 4 конденсированных колец. Четвертое кольцо имеет длинную боковую цепь. Существует общепринятая система наименования циклов и нумерации углеродных атомов в молекулах стероидов (см. рис. 61).

Холестерин, необходимый для синтеза стероидных гормонов, поступает из разных источников в гормонсинтезирующие клетки желез а составе липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (см. с. 272) или синтезируется в клетках из ацетил-СоА (см. с. 174). Избыток холестерина откладывается в липидных каплях в виде эфиров жирных кислот. Запасной холестерин вновь быстро мобилизуется за счет гидролиза.

Ферментативные реакции. Отдельные стадии биосинтеза стероидных гормонов катализируются высокоспецифичными ферментами. Ферментативные реакции подразделяются на следующие подтипы:

— гидроксилирование (см. с. 310) : a, f, g, h, i, k, I, p

— дегидрирование : b, d, m

— изомеризация : с

— расщепление : а, е, n

На схеме приведен биосинтез трех стероидов: холестерина ( 1 ), прогестерона ( 2 ) и эндростендиона ( 3 ; промежуточного продукта биосинтеза тестостерона), в котором принимают участие ферменты указанных типов ферментативных реакций.

Путь биосинтеза. Биосинтез каждого гормона состоит из множества последовательных ферментативных реакций. В качестве примера рассмотрим биосинтез прогестерона ( А ) см. рис. 397). Биосинтез начинается с расщепления боковой цепи холестерина между С-20 и С-22 ( а ). Стероидное соединение с укороченной боковой цепью носит название прегненолон . Последующие стадии, окисление гидроксигруппы при С-3 ( b ) и сдвиг двойной связи от С-5 к С-4 ( с ) приводят к образованию прогестерона.

Приведенные на схеме стероиды объединены в подгруппы по числу углеродных атомов. Холестерин и кальцитриол являются С 27 -стероидами. Соединения с укороченной на 6 атомов углерода боковой цепью, прогестерон , кортизол и альдостерон , составляют группу С 21 -стероидов . В ходе биосинтеза тестостерон полностью утрачивает боковую цепь и поэтому его относят к С 19 - стероидам. При биосинтезе эстрадиола на стадии образования ароматического цикла теряется ангулярная метильная группа и, следовательно, эстрадиол является С 18 -стероидом.

В процессе биосинтеза кальцитриол подвергается фотохимической реакции раскрытия кольца В. Поэтому его относят к «секостероидам». Однако по своим биохимическим свойствам он является типичным стероидным гормоном.

Б. Инактивация стероидных гормонов

Процесс ферментативной инактивации стероидных гормонов происходит в печени. Молекулы стероидных гормонов подвергаются восстановлению или гидроксилированию, а затем переводятся в конъюгаты (см. с. 308). Восстановление идет по оксогруппе и двойной связи кольца А. Биосинтез конъюгатов заключается в образовании сернокислых эфиров или гликозилировании глюкуроновой кислотой и приводит к водорастворимым соединениям.

При инактивации стероидных гормонов образуются разнообразные производные с существенно более низкой гормональной активностью. Следует отметить, что организм млекопитающих лишен способности разрушать углеродный скелет молекул стероидов.

Наконец, стероиды выводятся из организма с мочой и частично с желчью. Содержание стероидов в моче используется в качестве критерия при изучении метаболизма стероидов.

Стероидогенез в коре надпочечников и секреция надпочечниковых андрогенов при болезни и синдроме Иценко–Кушинга

Исследовали суточную динамику секреции дегидроэпиандростерона, его сульфата и кортизола, а также их предшественников (17-гидроксипрегненолона, 17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортизола) у больных с синдромом и болезнью Иценко-Кушинга. Для каждого гормона были вычислены среднесуточные концентрации в крови. Оценивали активность ферментных систем стероидогенеза по отношению среднесуточных концентраций предшественника и продукта ферментативной реакции. Полученные результаты показывают, что для больных болезнью Иценко-Кушинга характерно образование повышенных количеств кортикостероидов (как кортизола, так и андрогенов) через Δ 5 -путь с возрастанием активности 11β-гидроксилазы и сульфатазы. У больных с синдромом Кушинга образование повышенных количеств кортизола осуществляется через Δ 4 -путь, тогда как синтез андрогенов по Δ 5 -пути минимален (вследствие снижения активности 17,20-десмолазы).

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

За последние несколько лет значительно возрос интерес к надпочечниковым андрогенам, в частности к дегидроэпиандростерону (ДЭА). Этот стероид не только является прямым предшественником биологически активных андрогенов, но и сам выполняет важные функции в организме человека. ДЭА снижает уровень холестерина в составе липопротеинов крови, улучшает обмен жиров и нормализует содержание жира в мышцах, препятствует развитию остеопороза и стимулирует иммунную систему. ДЭА является также антагонистом кортизола [2].

При гиперпластических и опухолевых процессах в коре надпочечников возрастает количество секретируемых в кровь кортикостероидов, прежде всего основного глюкокортикоида — кортизола. При этом у больных кортизолпродуцирующей аденомой коры надпочечников и АКТГ-зависимой болезнью Иценко—Кушинга (БИК) наблюдаются одни и те же клинические симптомы, обусловленные прежде всего избыточной продукцией кортизола. В то же время крайне мало известно о характере продукции андрогенов пучковой зоной коры надпочечников, хотя в последние годы интерес к изучению их секреции повысился [4, 6, 12].

Основными андрогенами, синтезируемыми в клетках пучковой зоны, являются ДЭА, ДЭА-суль- фат (ДЭАС) и андростендион. В небольших количествах синтезируется и тестостерон. У здоровых людей содержание ДЭА и ДЭАС в крови начинает возрастать с началом пубертата, достигает максимальной концентрации к 30—40 годам, а затем снижается [8]. При БИК уровень ДЭАС в крови либо повышен, либо находится в пределах нормы, тогда как при опухолевом процессе в надпочечниках обнаружено снижение концентрации андрогенов в крови [1, 3, 9, 10].

Цель нашей работы — изучить характер стероидогенеза в коре надпочечников у больных БИК и аденомой коры надпочечников, а также оценить суточный ритм секреции надпочечниковых андрогенов и кортизола и их предшественников (17а- гидроксипрегненолона — 17-PR, 17а-гидроксипро- гестерона — 17-Р и 11-дезоксикортизола—SR) у больных с различными формами гиперкортицизма.

Материалы и методы

Обследовано 2 группы больных с гиперкорти- цизмом: 1-я группа — 18 пациентов (3 мужчин и 15 женщин, средний возраст 35,3 ± 2,6 года) с АКТГ- зависимой БИК; 2-я группа — 15 пациентов (2 мужчин и 13 женщин, средний возраст 35,1 ± 2,7 года) с доброкачественной аденомой коры надпочечников (синдром Кушинга — СК). Диагноз был подтвержден морфологически, масса опухолевой ткани составляла в среднем 13,7 ± 1,3 г.

Среднесуточное содержание стероидов в периферической крови при БИК, СК и у здоровых доноров (М ± т)

В контрольную группу были включены 11 практически здоровых добровольцев (4 мужчин и 7 женщин, средний возраст 20,5 ± 1,5 года). За 18—24 ч до начала обследования они были госпитализированы в клинику Эндокринологического научного центра РАМН.

Пробы крови для гормонального анализа брали из локтевой вены в 8, 16 и 23 ч. Сыворотку и плазму крови получали стандартным методом и до определения гормонов хранили при —20°С. Концентрации кортизола, ДЭА, ДЭАС, 17-Р, 17-PR и SR в плазме определяли радиоиммунологическим методом с использованием высокоспецифичных антисывороток [7]. Концентрацию АКТГ определяли с помощью коммерческих наборов фирмы "CIS-bio International" (Франция). Для каждого гормона вычисляли среднесуточную концентрацию (арифметическое среднее их значений в течение суток).

Обработку результатов проводили с помощью компьютерной nporpaMMbf'Statistica (StatSoft Inc. 1999)" и методом вариационной статистики с использованием /-критерия Стьюдента.

Результаты

Из 18 больных БИК у 4 (23,5%) суточный ритм изменения концентраций всех исследованных гормонов был хорошо выражен: максимальный выброс в кровь наблюдался утром, а минимальный — вечером. У остальных больных уровни гормонов практически не менялись в течение суток. Следовательно, у большинства больных БИК были нарушены взаимоотношения звеньев гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников (табл. 1. рис. 1/.

У всех больных БИК имели место одни и те же закономерности нарушения секреции гормонов (рис. 2): резко возрастала суточная секреция кортизола, а также среднесуточные концентрации 17-PR, ДЭАС и АКТГ. Содержание SR и ДЭА было значительно снижено в течение всех суток, а уровень 17-Р практически не отличался от нормы.

У больных с СК суточная динамика всех исследованных стероидов практически отсутствовала. Среднесуточная концентрация кортизола, как и следовало ожидать, была значительно выше нормы, а содержание ДЭА и ДЭАС существенно снижалось по сравнению с нормой. Была снижена и концентрация АКТГ (см. табл. 1 и рис. 2).

Если принять среднесуточное содержание гормонов у здоровых людей за 1 (рис. 3), то становится очевидным, что при БИК секреция кортизола, 17- PR и ДЭАС возрастает в 3—4 раза. Секреция непосредственных предшественника кортизола SR и свободного ДЭА, наоборот, снижается в 2—3 раза.

У больных с СК наблюдается тенденция к некоторому повышению содержания SR (на 10—20%). При этом достоверно снижены содержание АКТГ (в 4—5 раз) и уровни андрогенов надпочечникового происхождения (в 3—5 раз). Необходимо отметить, что повышение секреции кортизола при СК было более выражено, чем при БИК.

Активность ферментных систем стероидогенеза, оцениваемая по соотношению концентраций предшественника и конечного продукта реакции, представлена нами в табл. 2.

У всех больных БИК соотношение 17-P/17-PR (активность Зр-ол-стероиддегидрогеназы) снижается в 3—4 раза по сравнению со здоровыми донорами, а соотношение SR/17-P (активность 21-гидроксилазы) не изменяется. Соотношение кортизол/SR (активность llp-гидроксилазы) возрастает в 4—5 раз, а соотношение ДЭАС/ДЭА (активность сульфатазы) — даже в 7—12 раз, по-видимому, за счет более быстрого превращения SR и ДЭА соответственно в кортизол и ДЭАС.

При СК наблюдали повышение соотношения кортизол/SR в 4—5 раз (активность 11р-гидрокси- лазы) и снижение в 2 раза соотношения ДЭА/17- PR (активность 17,20-десмолазы). Активность сульфатазы (соотношение ДЭАС/ДЭА) не изменялась, что и приводит к повышению секреции кортизола и снижению уровня андрогенов надпочечникового происхождения. Обнаружено небольшое (на 10%) повышение соотношения 17-P/17-PR за счет некоторого снижения среднесуточного содержания 17-PR.

Сравнение гиперпластических и опухолевых процессов в коре надпочечников показало, что, несмотря на некоторые общие биохимические признаки (повышение концентрации кортизола), при СК характер синтеза надпочечниковых андрогенов, как предшественников гормонов, так и конечных продуктов стероидогенеза, значительно различается.

При оценке основного направления биосинтеза главного кортикостероида — кортизола важнее всего определить соотношение среднесуточных концентраций 17-Р и 17-PR, характеризующее активность Зр-ол-стероиддегидрогеназы. Гиперплазия коры надпочечников при БИК со-

Изменение соотношения среднесуточного содержания стероидов (в % к норме) в крови при БИК и СК

Читайте также: