Структурные аномалии хромосом: несбалансированные перестройки, делеции, дупликации

Обновлено: 18.04.2024

Хромосомные аномалии являются причиной различных расстройств. Аномалии, которые затрагивают аутосомы (22 парные хромосомы, одинаковые у мужчин и женщин), встречаются чаще, чем вовлекающие половые хромосомы (X и Y).

Хромосомные аномалии подпадают под различные категории, но в широком смысле могут рассматриваться как численные или структурные.

Численные аномалии включают в себя:

Трисомию (дополнительная хромосома)

Моносомию (отсутствие хромосомы)

Структурные аномалии включают в себя:

Транслокации (аномалии, при которых целая хромосома или сегменты хромосом неправильно объединяются с другими хромосомами)

Делеции и дупликации различных частей хромосом;

Терминология

Для описания хромосомных аномалий важны некоторые специфические термины из области генетики:

Анеуплоидия: наиболее распространенная хромосомная аномалия, вызвана дополнительной или недостающей хромосомой.

Кариотип: Полный набор хромосом в клетках человека.

Генотип: Генетическая конституция, определяемая кариотипом.

Диагностика хромосомных аномалий

Хромосомный анализ (кариотипирование)

Дифференциальное окрашивание хромосом

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Хромосомный микроматричный анализ (матричная сравнительная геномная гибридизация)

Для хромосомного анализа обычно используют лимфоциты, за исключением пренатального исследования, при котором используют амниоциты или клетки плацентарных ворсинок хориона (см. Амниоцентез Амниоцентез Генетическая оценка является частью рутинного пренатального наблюдения, в идеале выполняется до зачатия. Объем исследований, включенных в генетическую оценку, зависит от того, как женщина оценивает. Прочитайте дополнительные сведения

Некоторые методы используют для более четкой характеризации хромосом

При классическом бэндинге (например, G [Гимзе]-, Q [флуоресцентном]- и C-бэндинге) краситель используют для окрашивания полос на хромосомах.

При хромосомном анализе высокого разрешения используют специальные культуральные методы, чтобы получить высокий процент клеток в профазе и прометафазе. Хромосомы при этом менее конденсированы, чем при рутинном анализе метафазы, и число выявляемых полос увеличивается, что позволяет проводить более чувствительный кариотипический анализ.

При спектральном кариотипическом анализе (также называется хромосомой живописи) используют методы хромосом-специфичной многоцветной флуоресцентной гибридизации (FISH), которые улучшают выявление определенных дефектов, включая транслокации и инверсии.

Хромосомный микроматричный анализ (ХМА), или матриксная сравнительная геномная гибридизация (aCGH) является одноэтапным методом, позволяющим просканировать весь геном на наличие хромосомных количественных аномалий, включая увеличение (дупликацию) или уменьшение (делецию) хромосом, что может указывать на несбалансированную транслокацию. Микроматричный анализ однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) обладает дополнительной способностью определять области гомозиготности, которая может наблюдаться в случаях, когда родители происходят от общих предков (кровное родство), а также тогда, когда имеется однородительская дисомия Однородительская дисомия Некоторые ситуации представляют аберрантное наследование, часто из-за изменения генов или хромосом. Однако, некоторые из этих изменений, такие как мозаичность, очень распространены, другие. Прочитайте дополнительные сведения (например, обе копии хромосом унаследованы от одного родителя вместо того, чтобы 1 копия - от матери и 1 копия - от отца). Важно отметить, что ХMA не обнаруживает сбалансированных перестроек (например, транслокаций, инверсий), которые не связаны с делециями или дупликациями.

Скрининг

В настоящее время доступны методы неинвазивного пренатального скрининга (НИПС). При НИПС свободные от клеток плода ДНК-последовательности, полученные из образца материнской крови, используются, главным образом, для пренатального скрининга трисомии 21 ( синдром Дауна Синдром Дауна (трисомия 21) Синдром Дауна является аномалией 21-й хромосомы, может проявляться нарушением умственного развития, микроцефалией, небольшим ростом и характерным внешним видом. Диагноз предполагают на основании. Прочитайте дополнительные сведения , а также, трисомии 18 Трисомия по 18 хромосоме Трисомия по 18 хромосоме вызывается дополнительной 18 хромосомой и, как правило, связана с умственной отсталостью, малым весом при рождении, а также различными врожденными аномалиями развития. Прочитайте дополнительные сведения

ПГТ хромосомных перестроек

Преимплантационное генетическое тестирование хромосомных перестроек — это одно из разновидностей преимплантационного генетического скрининга эмбрионов на наличие/отсутствие хромосомного дисбаланса в их геноме.

Помимо численных аномалий (трисомии, моносомии, полисомии, триплоидии, др.) хромосомный дисбаланс у эмбриона может быть представлен различными структурными аномалиями в самих хромосомах – хромосомные аберрации.

В основе таких хромосомных аномалий лежит первоначальное нарушение целостности хромосомы — разрывы. Повреждение ДНК в виде двухцепочечных разрывов может быть обусловлено внешними факторами (химиотерапией, ионизирующим излучением), структурные перестройки могут наследоваться от отца или матери.

В результате таких разрывов может произойти либо утрата генетического материала (делеция), либо удвоение участка хромосомы – дупликация, либо различные внутрихромосомные и межхромосомные перестройки.

Патогенное влияние структурных дефектов хромосом у эмбриона на исход беременности и на здоровье потомства зависит от типа хромосомной перестройки, её локализации на хромосоме, дозы генов, попавших в участок дефекта/аберрации. Урон, наносимый такими структурными хромосомными деффектами, выразится либо в прекращении эмбриогенеза (развития эмбриона), либо в рождении ребенка с патологическим синдромом.

Структурные хромосомные аномалии в виде делеций, дупликаций и транслокаций встречаются наиболее часто среди иных возможных структурных дефектов и признаны наиболее клинически значимыми.

Делеции – это потеря участка хромосом, потеря генов.

Дупликации – это, напротив, увеличение количества хромосомного материала.

Эти дефекты могут быть разных размеров - от крупных, доступных современным микроскопам, до микроделеций и микродупликаций, которые могут проявляться с достаточной частотой, но которые можно обнаружить только современными молекулярными методами с высоким разрешением (способностью их увидеть). Примеры наиболее частых врожденных синдромов после таких «поломок»: Ди Джорджи, Прадера-Вилли, Ангельмана, «кошачьего крика». Все они сопровождаются не только физическими расстройствами, но и умственной отсталостью.

Транслокации – ещё один из не менее клинически значимых дефектов хромосом. Это межхромосомная перестройка, когда происходит перенос участка из одной хромосомы на другую, негомологичную. Носительство транслокаций встречается практически у каждого из 500 человек, но лишь в 5,5% случаев носительства сбалансированных хромосомных перестроек, по данным наблюдений специалистов, не влияет на реализацию репродуктивной функции.

Особое опасение перед переносом эмбриона в полость матки вызывает риск формирования несбалансированной транслокации у эмбриона, когда родители являются скрытыми носителями сбалансированных перестроек. Сбалансированные перестройки у будущих родителей могут никак не проявлять себя. Проблема всплывает при зачатии, когда сбалансированная перестройка может явиться причиной формирования несбалансированной у эмбриона. Беременность эмбрионом с такой поломкой может закончиться самопроизвольным абортом или привести к появлению ребенка с врожденными дефектами и/или умственной отсталостью.

Обнаружить за одно исследование максимально все возможные такие «поломки» в хромосомном материале эмбрионов могут полногеномные тесты на основе двух современных технологий последнего поколения - aCGH и NGS, которые мы и используем в нашей лаборатории.

Структурные аномалии хромосом: несбалансированные перестройки, делеции, дупликации

Структурные перестройки происходят вследствие разрывов хромосом с последующим соединением в аномальной комбинации. Хотя перестройки могут происходить многими способами, все вместе они бывают реже, чем анеуплоидий; в целом структурные аномалии присутствуют примерно у 1 из 375 новорожденных.

Хромосомные перестройки происходят спонтанно с низкой частотой, а также могут быть вызываны повреждающими агентами (кластогенами), например ионизирующим излучением, некоторыми вирусными инфекциями, многими химическими веществами. Подобно аномалиям числа хромосом, структурные перестройки могут присутствовать или во всех клетках человека, или в мозаичной форме.

Структурные перестройки определяют как сбалансированные, если хромосомный набор имеет нормальный состав хромосомного материала, или несбалансированные, если отмечен дополнительный или отсутствующий материал. Некоторые перестройки стабильны и способны проходить через митотические и мейотические деления клетки неизменными, другие — неустойчивы. Чтобы быть стабильной, перестроенная хромосома должна иметь функциональную центромеру и две теломе-ры.

Несбалансированные перестройки хромосом

При несбалансированных перестройках фенотип бывает аномальным из-за делеции или дупликации, а в некоторых случаях из-за их сочетания. Дупликация части хромосомы приводит к частичной трисомии; делеция — к частичной моносомии. Любое изменение, нарушающее нормальный баланс функциональных генов, может заканчиваться аномальными проявлениями.

Большие делеции или дупликации, включающие несколько миллионов пар оснований, могут быть обнаружены при обычном хромосомном исследовании, в том числе при кариотипировании с высоким разрешением. Для обнаружения малых делеции или дупликаций обычно показаны более сложные анализы, включая FISH или микрочиповый анализ.

Важный класс несбалансированных перестроек — субмикроскопические изменения области теломеры у пациентов с идиопатической умственной отсталостью. У нескольких процентов таких пациентов обнаружены небольшие делеции, дупликации и транслокации. Прицельный цитогенетический или геномный анализ теломерных и субтеломерных участков методами FISH или CGH-матриц может помочь в выяснении причин необъяснимой умственной задержки с целью генетического консультирования.

Делеции хромосом

Делеция — потеря сегмента хромосомы, приводящая к хромосомному дисбалансу. Носитель хромосомной делеции (с одним нормальным гомологом и одним делетированным) моногамен по генетической информации в соответствующем сегменте нормального гомолога.

Клинические последствия обычно отражают гаплонедостаточность (буквально — невозможность единственной копии генетического материала нормально выполнять функции, выполняемые двумя копиями) и зависят от размера удаленного сегмента, количества и функций содержащихся в нем генов. Цитогенетически видимые аутосомные делеции наблюдают с частотой приблизительно 1 на 7000 живых новорожденных. Малые, субмикроскопические делеции, обнаруживаемые микроматричным (биочиповым) анализом, более часты, но, как упоминалось раньше, клиническое значение большинства таких вариантов пока еще не полностью определено.

Делеция может находиться в конце хромосомы (терминальная) или внутри хромосомного плеча (интерстициальная). Делеции могут быть следствием простого разрыва хромосомы с последующей утратой ацентрического сегмента. Кроме того, в некоторых случаях к делециям может приводить неравный кроссинговер между гомологичными хромосомами или хроматидами.

Делеции также могут порождаться аномальным расхождением сбалансированной транслокации или инверсии, как показано ниже. При обследовании пациентов с дисморфиями и при пренатальной диагностике выявлено множество делеций. Знание функций генов, входящих в делетированные сегменты, и их влияние на фенотипические последствия существенно выросли в ходе реализации проекта «Геном человека».

Методы окрашивания высокого разрешения и FISH могут выявлять малые делеции, невидимые на обычных метафазных пластинках. Если цитогенетическая окраска высокого разрешения позволяет идентифицировать делецию размерами не менее нескольких миллионов пар оснований, то делеций, не обнаруживаемые кариотипическим методом, и неопределенные делеций с фенотипическими последствиями стандартно обнаруживают методами FISH и биочиповым анализом с использованием зондов, специфичных для интересующей области.

Дупликации хромосом

Дупликации, подобно делециям, могут происходить из-за неравного кроссинговера или ошибок расхождения хромосом в мейозе у носителей транслокаций или инверсий. В общих чертах дупликации оказываются менее вредными, чем делеций. Тем не менее, поскольку дупликация в гамете приводит к хромосомному дисбалансу (т.е. к частичной трисомии) и поскольку хромосомные разрывы могут нарушать гены, дупликации часто приводят к различным фенотипическим аномалиям.

Хотя описано много дупликаций, достаточно изучены только некоторые из них. Тем не менее с дупликациями конкретных регионов хромосом связаны определенные фенотипы. Например, дупликация всего или части короткого плеча хромосомы 12р ведет к развитию синдрома Паллистера-Киллиана, при котором у пациентов отмечают характерные краниофациальные черты, умственную задержку и целый спектр других врожденных дефектов, вероятно, обусловленный трисомией или тетрасомиеи конкретного гена, расположенного в дуплицированной области.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Научная электронная библиотека

Хромосомные (геномные) мутации (аномалии) связаны либо с различными структурными перестройками хромосом, либо с изменением их числа (n). Численные изменения в наборе хромосом (кариотипе) могут быть двух типов: полиплоидии – умножение полного хромосомного набора (3n, 4n и т. д.) или генома, кратное гаплоидному числу хромосом; анеуплоидии – увеличение или уменьшение числа хромосом в наборе, некратное гаплоидному. Эти количественные изменения кариотипа обусловлены, как правило, нарушениями мейоза или митоза. Численные хромосомные аномалии в виде анеуплоидии делятся на моносомию (потерю хромосомы или её части – частичная моносомия) и трисомию или полисомию (приобретение одной/нескольких хромосом или её части – частичная трисомия). Данные изменения кариотипа связаны с комплексом врождённых пороков развития и, как правило, с заболеваниями, сопровождающимися умственной отсталостью или тяжелыми психическими расстройствами. В настоящее время описаны случаи изменений хромосомного набора с участием половых хромосом и некоторых аутосом при шизофрении и аутизме. Например, до 5–15 % детей с аутистическими расстройствами имеют хромосомные аномалии. Это позволяет рассматривать хромосомный дисбаланс клеток организма в качестве одной из возможных причин отдельных случаев нервных и психических болезней.

Структурные изменения могут затрагивать всю хромосому, а также сопровождаться изменением количества генетического материала в ядре или его перемещением. Сбалансированные хромосомные аномалии представляют собой перестройки, за счет которых выявляется кариотип с измененным набором расположения генов в пределах хромосом или между хромосомами, который отличается от нормального кариотипа. В большинстве случаев носители сбалансированных хромосомных аномалий фенотипически нормальны, но для их потомства возникает большой риск иметь несбалансированный кариотип. Следует отметить, что в отдельных случаях носители сбалансированного кариотипа могут иметь различные врождённые пороки и/или микроаномалии, а также нарушения нервного и психического развития. Если при структурных хромосомных мутациях наблюдается потеря или приобретение генетического материала, то они являются несбалансированными хромосомными аномалиями.

Цитогенетически структурные хромосомные перестройки классифицируют по принципу линейной последовательности расположения генов: делеции (потеря хромосомных участков), дупликации (удвоение хромосомных участков), инверсии (перевертывание на 180° относительно нормальной последовательности хромосомных участков), инсерции (вставки хромосомных участков) и транслокации (изменение расположения хромосомных участков). В последнее время в литературе хромосомные микроаномалии и перестройки могут обозначаться, как геномные.

Изменения генома (хромосом), приводящие к редким заболеваниям, могут включать как крупные микроскопически видимые перестройки (более 5 млн пн), так и вариации числа копий последовательностей ДНК (CNV) и однонуклеотидные полиморфные изменения последовательности ДНК (SNP). Как уже было сказано выше, в настоящее время для определения причины заболевания на геномном уровне используются различные технологии, наиболее распространенными из которых являются полногеномные методы, в частности, молекулярное кариотипирование (arrayCGH). Однако степень патогенности выявленных вариаций генома можно установить только при помощи использования инновационных биоинформатических технологий. Большой массив информации, собранный на интернет-ресурсах, позволяет уточнить функциональные особенности (онтологию) как отдельного гена, так и целой генной сети за счёт анализа последовательности кодируемого белка и моделирования молекулярных процессов, инициированных геномным изменением.

Таким образом, с хромосомными болезнями связаны аномалии микроскопически видимых численных или структурных нарушений хромосом, геномные же болезни связаны как с микроаномалиям хромосом, так и с вариациями числа копий последовательностей ДНК (CNV). С внедрением в клиническую практику современных высокоразрешающих молекулярных методов исследования генома появилась возможность выявлять вариации генома размером от 100 пн, мозаицизм низкого уровня и участки потери гетерозиготности. Размеры перестроек могут варьировать от тысячи до нескольких миллионов пн. При «крупных» перестройках в генонасыщенных участках может быть охвачено от нескольких десятков до нескольких сотен генов. В случае если перестройка небольшого размера и затрагивает область внутри одного или нескольких генов, её называют интрагенной. Как и в случае других типов генетических мутаций, некоторые CNV передаются по наследству, но большинство патогенных аномалий возникают de novo. Как было отмечено выше, структурные вариации генома можно разделить на рекуррентные (часто встречающиеся в популяции, предположительно непатогенные) и нерекуррентные (редко встречающиеся перестройки). Хотя последствия большинства CNV остаются неизвестными, появляется всё больше доказательств того, что генетические нарушения при наиболее распространённых психических и неврологических нарушениях включают в себя различные типы как часто встречающихся, так и редких генетических вариаций. Отдельное внимание стоит уделить биоинформатическому анализу (см ниже), который используется для интерпретации данных, полученных при молекулярном кариотипировании. С использованием данного подхода к анализу полученных молекулярно-цитогенетических результатов можно проводить приоритизацию генов-кандидатов и процессов, лежащих в основе развития патологии.

Большое значение имеет изучение хромосомных мутаций под действием факторов внешней среды. Показано, что хромосомы человека отличаются высокой чувствительностью к действию радиации и химических веществ, которые принято называть мутагенными факторами (мутагенами). При анализе воздействия этих факторов следует различать нарушения в соматических и половых клетках. Первые затрагивают непосредственно жизнедеятельность исследуемого организма, тогда как вторые проявляются в последующих поколениях. Мутации хромосом в зародышевых клетках ведут к образованию аберрантных гамет, в результате которых возможна гибель зигот, эмбрионов на ранних стадиях внутриутробного развития, а также рождение детей с специфическими хромосомными аномалиями, которые проявляются в виде определенной клинической картины или определенного фенотипа. Мутации хромосом в соматических клетках ведут к образованию неспецифичных хромосомных аномалий в виде хромосомных или хроматидных пробелов, разрывов, обменов в кариотипе, не ведущих к определенному фенотипу, характерному для конкретного наследственного заболевания. Подобные мутации не наследуются. Следует отметить, что при изучении такого рода воздействия мутагенных факторов представляется возможным оценить качественно и количественно действие ионизирующей радиации, химических веществ, вирусов, но полученные данные не могут быть перенесены на половые клетки, где результатом действия являются специфические хромосомные аномалии, влияющие на фенотип.

Хромосомные аномалии могут проявляться в так называемых мозаичных формах, к которым приводит неправильное деление клеток на различных стадиях эмбрионального и постнатального развития. Это позволяет разделить хромосомные аномалии на мозаичные и регулярные (аномальный кариотип наблюдается во всех клетках организма). Хромосомный мозаицизм представляет собой наличие нескольких популяций клеток с различным друг от друга хромосомным набором. Как правило, при мозаичных формах хромосомных аномалий наблюдают отсутствие отдельных клинических признаков определенного хромосомного синдрома и более легкое течение заболевания, но некоторые симптомы практически всегда присутствуют. Мозаичные структурные хромосомные аномалии наблюдаются достаточно редко, поэтому, когда речь идет о мозаичных хромосомных аномалиях, имеются в виду, в основном, численные аномалии, мозаичные формы которых имеют достаточно высокую популяционную частоту. Следует также отметить феномен тканеспецифического хромосомного мозаицизма, когда клетки с аномальным хромосомным набором присутствуют только в определенной ткани организма.

результаты ПЦР тестов

В период майских праздников в поликлиниках Кабанского района ежедневно работали прививочные кабинеты по вакцинации от COVID-19.
С начала вакцинации в район поступило 6290 доз вакцин, 700 из них доставили в ЦРБ 10 мая. По данным регистра вакцинированных, всего у нас привито 5304 человек, из них 2025человек - это жители района старше трудоспособного возраста и лица с хроническими заболеваниями.
На вакцинацию принимают по живой очереди, по предварительной записи по телефону, либо через личный кабинет госуслуг. Для прохождения вакцинации при себе необходимо иметь паспорт, медицинский полис, снилс. Перед проведением вакцинации обязательным является осмотр врачом терапевтом (фельдшером) заполнение анкеты и информированного согласия. После проведения вакцинации необходимо соблюдать меры предосторожности в части соблюдения санитарно -гигиенических правил (ношение маски, обработка рук), постараться максимально исключить риск заражения коронавирусной инфекцией, так как иммунитет формируется в течение 42 дней после проведения двухкратной вакцинации. Противопоказаниями к вакцинации являются: гиперчувствительность к какому-либо компоненту вакцины, тяжелые аллергические реакции, острые инфекционные и хронические заболевания, онкологические заболевания, также вакцинация запрещена для беременных и кормящих женщин и лиц младше 18 лет.
Не откладывайте вакцинацию, это единственный метод защиты от COVID-19 защитите себя и своих близких, общими усилиями мы создадим коллективный иммунитет!
Информацию о пунктах прохождения вакцинации в Кабанском районе вы можете получить по ниже указанным номерам телефонов регистратур:

Кабанск - 41236 Бабушкин - 70686

Селенгинск-74272 Выдрино- 93457

Каменск - 77385 Кудара - 79627

Администрация ГБУЗ «Кабанская ЦРБ» информирует:

В соответствии с утвержденной Программой модернизации первичного звена здравоохранения в Кабанскойм районе будут проведены следующие мероприятия по укреплению материально-технической базы:

1) Капитальный ремонт зданий поликлиники и стационара Каменской УБ на сумму более 40 млн. руб.

· Работы по ремонту поликлиники запланированы с 1 июня 2021 года сроком на 90 дней. Амбулаторно-поликлиническая медицинская помощь населению Каменского участка будет осуществляться на базе лечебного корпуса по адресу п. Каменск, ул. Подгорная, 33 («Сан. городок») и на базе детской консультации по адресу п. Каменск, ул. Школьная.

· Работы по капитальному ремонту здания стационара Каменской УБ начнутся ориентировочно с 1 июля, плановая длительность ремонта 90 дней. Стационарная помощь жителям Каменского участка на период ремонта будет осуществляться на базе Селенгинской РБ.

2) Строительство лифта в здании стационара Кабанской ЦРБ на сумму 6 млн. 557,0 тыс. руб.

3) Капитальный ремонт здания Выдринской участковой больницы на сумму 38 млн. 500,0 тыс. руб.

ВНИМАНИЕ! Ориентировочный срок начала работ 21 мая 2021 года. На время ремонта амбулаторно-поликлиническая помощь населению Выдринского участка будет осуществляться в приспособленном помещении здания по адресу ст. Выдринро, ул. Красногвардейская, 1 (здание бывшего Мостопоезда). Стационарная помощь-на базе Кабанской ЦРБ.

1) Капитальный ремонт здания стационара Кабанской ЦРБ с целью создания Первичного сосудистого отделения (ПСО) на сумму 24 млн. 146,0 тыс. руб.

2) Капитальный ремонт здания Бабушкинской ВА на сумму 80 млн. 538, 0 тыс. руб.

1) Строительство детской консультации и лаборатотрно-диагностического блока в Селенгинской районной больнице на сумму 161 млн 800 тыс. руб.

2) Капитальный ремонт главного корпуса Селенгинской РБ с целью размещения детского отделения на сумму 10 млн руб.

Читайте также: