Тиазидные диуретики. Тиазидоподобные диуретики

Обновлено: 25.02.2024

-->
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является осложнением большинства сердечно-сосудистых заболеваний, не только ограничивающим качество и продолжительность жизни пациентов, но и приводящим к определенным медико-социальным, в том числе экономическим проблемам [30, 31]. Статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте распространенности данной патологии в мире [3, 29].
Для любого врача ХСН ассоциируется в первую очередь с наличием отечного синдрома. С избыточным накоплением жидкости связано большинство жалоб пациента (одышка, отеки, сердцебиение, ортопноэ и т.д.). Соответственно, одним из основных принципов терапии ХСН является устранение отечного синдрома, которое достигается путем назначения диуретиков.
Современная база литературных источников, касающихся применения диуретиков при СН, весьма обширна [3, 12, 20, 33]. Несмотря на кажущуюся достаточную изученность данного вопроса, диуретики – самые неисследованные препараты. С одной стороны, их эффективность и необходимость для лечения больных с сердечной декомпенсацией ни у кого не вызывают сомнений, с другой – проведение плацебо-контролируемых исследований с использованием мочегонных препаратов не представляется возможным по этическим мотивам. Так или иначе, диуретики априори относятся к основным и необходимым препаратам для лечения ХСН [26].
Основная цель терапии мочегонными препаратами заключается в том, чтобы достигнуть и поддержать эуволемическое состояние пациента с помощью их наиболее низких доз. При этом доза диуретика должна регулироваться в соответствии с индивидуальными клиническими потребностями в течение длительного периода (табл. 1). Согласно действующим рекомендациям [26] правильно обученные пациенты могут самостоятельно варьировать дозы мочегонных препаратов, основываясь на данных контроля признаков «застоя» и ежедневного измерения массы тела.



Какому диуретику отдать предпочтение в той или иной ситуации, зависит от фармакокинетики, механизма действия и возможных побочных эффектов [7, 9].
Большинство работ посвящено исследованию петлевых диуретиков как наиболее хорошо изученных и преимущественно назначаемых пациентам с ХСН. Важную роль играют и калийсберегающие диуретики (антагонисты минералокортикоидных рецепторов – АМР), однако в настоящее время они рассматриваются в первую очередь как средства модификации клинического прогноза, применяемые в малых дозах [8, 16, 20]. Вызывает обоснованный интерес место тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в лечении ХСН, поскольку они также включены в рекомендации по лечению пациентов с ХСН [26]. В то же время в литературе им уделяется намного меньше внимания, нежели вышеуказанным группам диуретических средств.
Первый тиазидный диуретик гидрохлортиазид синтезирован в 1952 году, а в 1956 году он был внедрен в клиническую практику и стал широко использоваться. Несмотря на многолетнее применение тиазидных диуретиков, они не потеряли своей актуальности и сегодня. Эти препараты отличаются по силе диуретического эффекта от петлевых диуретиков, однако занимают достаточно очерченную «нишу» в лечении пациентов с ХСН. В ряде клинических исследований тиазидные диуретики продемонстрировали свою эффективность у больных с тяжелой застойной (декомпенсированной) СН [8] (табл. 2).

Рис1

Рис. 1. Химическая структура и мишень действия ксипамида в сравнении с другими диуретиками (J. Greven, 1991)

Выгодной особенностью ксипамида является двойной путь его элиминации (табл. 3.), что позволяет использовать препарат даже у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. В то время как гидрохлортиазид не эффективен при скорости клубочковой фильтрации (СКФ)



Исследование, включившее пациентов с отеками кардиального, почечного или печеночного генеза, показало, что ксипамид в дозе 40 мг/сут и фуросемид 40 мг/сут увеличивают среднесуточное выделение мочи на 70 и 75% соответственно [8], тогда как в другом исследовании с участием эдематозных больных применение равных доз ксипамида и фуросемида сопровождалось увеличением объема выведенной мочи на 10 и 13% соответственно [19]. У пациентов с декомпенсированной ХСН назначение ксипамида в дозе 40 мг/сут обеспечивало диурез, соответствовавший таковому на фоне использования фуросемида в дозе 25 мг/сут, причем применение обоих препаратов обеспечивало достижение максимального эффекта на третьи сутки регулярного приема [4].
Как известно, выраженность мочегонного эффекта диуретических средств определяется их способностью стимулировать натрийурез. Высокий натрийуретический эффект фуросемида непродолжителен и существенно снижается к 4-му часу от момента приема препарата, после чего возможно наступление «рикошетного» эффекта задержки ионов Na + , перекрывающего достигнутый перед этим натрийурез [11, 16], что может потребовать введения повторной дозы лекарственного средства.

Рис2

Рис. 2. Уровень экскреции натрия после однократного приема диуретиков

В отличие от фуросемида, у ксипамида и гидрохлортиазида пик натрийуреза не столь значителен, однако продолжительность данного эффекта существенно больше (рис. 2). При этом суммарное выведение натрия в течение суток достоверно выше в сравнении с фуросемидом [14] (рис. 3).

Рис3

Рис. 3. Кумулятивное суточное выведение натрия на фоне приема различных диуретиков

У пациентов с отеками, обусловленными застойной СН, применение ксипамида в дозе 40 мг/сут через день в течение 2 недель приводило к увеличению диуреза, максимум которого достигался в первый и третий дни. Экскреция натрия была самой высокой в первый день, а экскреция калия – на седьмой [2].
При рассмотрении проблемы переносимости диуретической терапии необходимо коснуться соответствующих различий между тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Так, в отличие от тиазидных диуретиков, оказывающих потенциально негативный эффект на углеводный и липидный обмены, тиазидоподобные мочегонные средства в данном аспекте «нейтральны» [32] (табл. 4).



Хорошо известным побочным эффектом тиазидных диуретиков является повышенное выведение калия (рис. 4). В отношении абсолютного количества экскретируемого калия ксипамид в два раза более безопасен в сравнении с гидрохлортиазидом и сопоставим с фуросемидом [14]. Однако равномерное на протяжении суток действие ксипамида за счет длительного периода полувыведения позволяет активизировать процессы его компенсаторного физиологического пополнения из тонкого кишечника по электрохимическому градиенту концентрации [28, 34] и избежать развития осложнений, ассоциированных с гипокалиемией.

Рис4

Рис. 4. Влияние диуретиков на уровень калия в плазме крови

В настоящее время тиазидные и тиазидоподобные диуретики продолжают рассматриваться как полезное дополнение к петлевым диуретикам и АМР. Их назначение оправдано с целью преодоления резистентности к диуретической терапии у пациентов с ХСН. Применение комбинации петлевых диуретиков для устранения резистентности к диуретической терапии считается нежелательным [17, 21]. В практической работе следует учитывать, что присоединение к петлевым диуретикам гидрохлортиазида ограничено при клиренсе креатинина Резюмируя вышеизложенное, можно отметить, что добавление в схему лечения тиазидных или тиазидоподобных диуретиков является важным элементом стратегии преодоления рефрактерного отечного синдрома при ХСН. В отличие от гипотиазида ксипамид не оказывает существенного влияния на почечную гемодинамику и СКФ и является эффективным средством даже в случаях терминальной почечной недостаточности. 24-часовой натрийуретический эффект ксипамида в дозе 40 мг превышает таковой как при приеме фуросемида 40 мг, так и гидрохлортиазида 50 мг. При этом, в отличие от фуросемида, ксипамид не вызывает развития «рикошетного» эффекта задержки натрия.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

Сьогодні в рамках оцінки чинників ризику серцево-судинних (СС) захворювань дедалі більший інтерес наукового світу прикутий до ендотелію та його функції. Ендотелій уражається насамперед унаслідок артеріальної гіпертензії (АГ), це проявляється розвитком його дисфункції та морфологічною перебудовою артеріальної стінки. Добре відомо, що з віком підвищується судинна жорсткість, що пов’язують зі зниженням в артеріальній стінці вмісту еластину та підвищенням кількості колагену 3. У разі АГ перебіг цих процесів значно прискорюється – ​судинний вік починає випереджати хронологічний (паспортний). Тому дедалі більше науковців для опису функціонального та морфологічного стану серцево-судинної системи використовують термін «синдром раннього старіння судин», або EVA‑синдром (early vascular aging), як модель старіння судин, яка більш точно відображає структурні та функціональні зміни, що відбуваються в організмі в міру його старіння [1].

Ішемічна хвороба серця (ІХС) є провідною причиною інвалідизації та смертності від серцево‑судинних захворювань (ССЗ). У розвинених країнах Європи на 1 млн населення припадає 30-40 тис. хворих, які страждають на ІХС [1]. До того ж немає пояснень для показників смертності українських чоловіків і жінок, які в 14 і 23 рази більше, ніж у Франції [2]. Крім базисної терапії пацієнтів з ІХС, потенційним напрямом лікування є застосування підходів, які здатні покращити енергозабезпечення кардіоміоцитів, мікроциркуляцію та функцію ендотелію судин [3].

COVID‑19 чинить суттєвий негативний вплив на серцево-судинну (СС) систему. Наявні у пацієнтів серцево-судинні захворювання (ССЗ) до інфікування COVID‑19 та вірусне навантаження асоційовані з пошкод­жен­ням міокарда й гіршими результатами. Пандемія триває, зокрема, з’являються нові варіанти коронавірусу, тож розуміння патофізіології та відповідних клінічних наслідків допоможе розширити уявлення про основні механізми розвитку хвороби. Вирішальне значення також мають встановлення нових біомаркерів СС-ускладнень і розробка ефективних методів лікування COVID‑19. Пропонуємо до вашої уваги консенсусний документ Європейського товариства кардіологів (ESC) та Асоціації невідкладної кардіологічної допомоги (ACVC) у співпраці з Європейською асоціацією серцевого ритму (EHRA) 2021 р., у якому підсумовано сучасні відомості про ураження СС-системи на тлі COVID‑19 та його постгострі наслідки. .

Незважаючи на сучасні методи відновлення коронарного кровотоку, показники смертності після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) залишаються досить високими, що пов’язують з ушкодженням міокарда під час реперфузії. Відповідно до сучасних уявлень, провідною причиною цього явища є ішемічний каскад, який може запускати процеси загибелі кардіоміоцитів і бути відповідальним за 50% кінцевого розміру зони некрозу при ГКС, виникнення реперфузійних аритмій, систолічної мікросудинної дисфункції. Саме тому адекватне блокування ішемічного каскаду, спрямоване на елімінацію активних форм кисню, активацію антиоксидантів, на сьогодні вважається важливою складовою менеджменту пацієнтів із ГКС. .

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в терапии артериальной гипертензии

Статья представляет собой аналитический обзор клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (ТД) в лечении пациентов с артериальной гипертензией. В работе проводится сопоставление роли диуретиков в современных клинических рекомендациях по контролю артериального давления, оцениваются метаболические эффекты ТД в сравнительном аспекте.

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В., Карпов Ю.А., Белоусов Ю.Б. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010;3:5–26

2. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Journal of the American College of Cardiology. 2018;71(19):e127–248. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.11.006

3. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2018;39(33):3021–104. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy339

5. Turnbull F, Neal B, Algert C, Chalmers J, Chapman N, Cutler J et al. Effects of Different Blood Pressure–Lowering Regimens on Major Cardiovascular Events in Individuals With and Without Diabetes Mellitus: Results of Prospectively Designed Overviews of Randomized Trials. Archives of Internal Medicine. 2005;165(12):1410–9. DOI: 10.1001/archinte.165.12.1410

6. Turnbull F. Effects of different blood­pressure­lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively­designed overviews of randomised trials. The Lancet. 2003;362(9395):1527–35. DOI: 10.1016/S0140­6736(03)14739­3

8. Cobiac LJ, Magnus A, Lim S, Barendregt JJ, Carter R, Vos T. Which Interventions Offer Best Value for Money in Primary Prevention of Cardiovascular Disease? PLoS ONE. 2012;7(7):e41842. DOI: 10.1371/journal.pone.0041842

9. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH et al. Health Outcomes Associated With Various Antihypertensive Therapies Used as First­Line Agents: A Network Meta­analysis. JAMA. 2003;289(19):2534–44. DOI: 10.1001/jama.289.19.2534

10. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA. 1967;202(11):1028–34. PMID: 4862069

11. Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA. 1970;213(7):1143–52. PMID: 4914579

12. Helgeland A, Leren P. Oslo Study: Treatment of Mild Hypertension. Nephron. 1987;47(1):108–10. DOI: 10.1159/000184565

13. Materson BJ, Cushman WC, Goldstein G, Reda DJ, Freis ED, Ramirez EA et al. Treatment of hypertension in the elderly: I. Blood pressure and clinical changes. Results of a Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). 1990;15(4):348–60. PMID: 2318517

14. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V et al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High­Risk Patients. New England Journal of Medicine. 2008;359(23):2417–28. DOI: 10.1056/NEJMoa0806182

15. Jamerson KA, Devereux R, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Velazquez EJ et al. Efficacy and Duration of Benazepril Plus Amlodipine or Hydrochlorthiazide on 24­Hour Ambulatory Systolic Blood Pressure Control. Hypertension. 2011;57(2):174–9. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.159939

16. Messerli FH, Makani H, Benjo A, Romero J, Alviar C, Bangalore S. Antihypertensive Efficacy of Hydrochlorothiazide as Evaluated by Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Journal of the American College of Cardiology. 2011;57(5):590–600. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.07.053

17. ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid­lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2000;283(15):1967–75. PMID: 10789664

18. Siragy HM. Major outcomes in high­risk hypertensive patients randomized to angiotensin­converting enzyme inhibitors or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Current Hypertension Reports. 2003;5(4):293–4. PMID: 12844462

19. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991;265(24):3255–64. PMID: 2046107

20. Ames RichardP, Hill P. Increase in serum­lipids during treatment of hypertension with chlorthalidone. The Lancet. 1976;307(7962):721–3. DOI: 10.1016/S0140­6736(76)93093­2

22. Kreeft JH, Langlois S, Ogilvie RI. Comparative trial of indapamide and hydrochlorothiazide in essential hypertension, with forearm plethysmography. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1984;6(4):622–6. PMID: 6206316

23. Brandao SA, Izar MC, Fischer SM, Santos AO, Monteiro CM, Povoa RM et al. Early Increase in Autoantibodies Against Human Oxidized Low­Density Lipoprotein in Hypertensive Patients After Blood Pressure Control. American Journal of Hypertension. 2010;23(2):208–14. DOI: 10.1038/ajh.2009.214

24. Spence JD, Huff M, Barnett PA. Effects of indapamide versus hydrochlorothiazide on plasma lipids and lipoproteins in hypertensive patients: a direct comparison. The Canadian Journal of Clinical Pharmacology = Journal Canadien De Pharmacologie Clinique. 2000;7(1):32–7. PMID: 10822211

27. Агеева Н.В., Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Хеймец Г.И., Рогоза А.Н. Влияние тиазидных диуретиков на артериальное давление, реологию крови и жесткость сосудистой стенки у пациентов с АГ: результаты исследования РОНДО (РеОлогические и аНгиопротекторное Действие прОлонгированного индапамида у больных с артериальной гипертонией). Болезни сердца и сосудов. 2008;1:30­5

28. Mironneau J, Savineau J­P, Mironneau C. Compared effects of indapamide, hydrochlorothiazide and chlorthalidone on electrical and mechanical activities in vascular smooth muscle. European Journal of Pharmacology. 1981;75(2–3):109–13. DOI: 10.1016/0014­2999(81)90068­6

29. Kooter AJ, Smulders YM. Chlorthalidone better than hydrochlorothiazide in hypertension. Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde. 2010;154:A1608. PMID: 20456766

30. Tziomalos K, Athyros VG, Mikhailidis DP, Karagiannis A. Hydrochlorothiazide vs. chlorthalidone as the optimal diuretic for the management of hypertension. Current Pharmaceutical Design. 2013;19(21):3766–72. PMID: 23286433

31. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide Versus Chlorthalidone: Evidence Supporting Their Interchangeability. Hypertension. 2004; 43 (1): 4–9. DOI: 10.1161/01.HYP.0000103632.19915.0E

32. Beaumont K, Vaughn DA, Fanestil DD. Thiazide diuretic drug receptors in rat kidney: identification with [3H]metolazone. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1988;85(7):2311–4. DOI: 10.1073/pnas.85.7.2311

33. Sumiye L, Vivian AS, Frisof KB, Podany EC. Potassium loss associated with hydrochlorothiazide versus chlorthalidone. Clinical Therapeutics. 1981;4(4):308–20. PMID: 7332917

34. Peterzan MA, Hardy R, Chaturvedi N, Hughes AD. Meta­Analysis of Dose­Response Relationships for Hydrochlorothiazide, Chlorthalidone, and Bendroflumethiazide on Blood Pressure, Serum Potassium, and Urate. Hypertension. 2012;59(6):1104–9. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.190637

36. Musini VM, Nazer M, Bassett K, Wright JM. Blood pressurelowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;5:CD003824. DOI: 10.1002/14651858.CD003824.pub2

37. Amery A, Bulpitt C, Schaepdryver AD, Fagard R, Hellemans J, Mutsers A et al. Glucose intolerance during diuretic therapy. Results of trial by the European Working Party on Hypertension in the Elderly. The Lancet. 1978;311(8066):681–3. DOI: 10.1016/S0140­6736(78)90797­3

38. Chrysant SG, Neller GK, Dillard B, Frohlich ED. Effects of Diuretics On Lipid Metabolism in Patients With Essential Hy per tension. Angiolog y. 1976;27(12):707–11. DOI: 10.1177/000331977602701205

39. Pollare T, Lithell H, Berne C. A Comparison of the Effects of Hydrochlorothiazide and Captopril on Glucose and Lipid Metabolism in Patients with Hypertension. New England Journal of Medicine. 1989;321(13):868–73. DOI: 10.1056/NEJM198909283211305

40. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and Antihypertensive Therapy as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 2000;342(13):905–12. DOI: 10.1056/NEJM200003303421301

41. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial­Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet. 2005;366(9489):895–906. DOI: 10.1016/S0140­6736(05)67185­1

42. Fletcher A, Amery A, Birkenhäger W, Bulpitt C, Clement D, de Leeuw P et al. Risks and benefits in the trial of the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly. Journal of Hypertension. 1991;9(3):225–30. PMID: 1851785

43. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension­2 study. The Lancet. 1999;354(9192):1751–6. DOI: 10.1016/S0140­6736(99)10327­1

44. Mancia G, Brown M, Castaigne A, de Leeuw P, Palmer CR, Rosenthal T et al. Outcomes With Nifedipine GITS or Co­Amilozide in Hypertensive Diabetics and Nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hy per tension. 2003;41(3):431–6. D OI: 10.1161/01.HYP.0000057420.27692.AD

45. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. The Lancet. 2002;359(9311):995–1003. DOI: 10.1016/S0140­6736(02)08089­3

46. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, Cosgrove NM, Pressel SL, Davis BR. Long­term effect of diuretic­based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. The American Journal of Cardiology. 2005;95(1):29–35. DOI: 10.1016/j.amjcard.2004.08.059

47. Barzilay JI, Davis BR, Pressel SL, Cutler JA, Einhorn PT, Black HR et al. Long­Term Effects of Incident Diabetes Mellitus on Cardiovascular Outcomes in People Treated for Hypertension: The ALLHAT Diabetes Extension Study. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2012;5(2):153–62. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.962522

49. Smith SM, Anderson SD, Wen S, Gong Y, Turner ST, CooperDeHoff RM et al. Lack of Correlation Between Thiazide­Induced Hyperglycemia and Hypokalemia: Subgroup Analysis of Results from the Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses (PEAR) Study. Pharmacotherapy. 2009;29(10):1157–65. DOI: 10.1592/phco.29.10.1157

50. Kobalava ZD, Kotovskaya YV, Moiseev VS. Efficacy and Acceptability of Indapamide Sustained Release in Elderly HighRisk Hypertensive Patients: the ARGUS Study. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention. 2008;15(4):275–82. DOI: 10.2165/0151642­200815040­00007

51. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ. 1992;304(6824):405–12. DOI: 10.1136/bmj.304.6824.405

52. Elliott WJ, Weber RR, Murphy MB. A double­blind, randomized, placebo­controlled comparison of the metabolic effects of low dose hydrochlorothiazide and indapamide. Journal of Clinical Pharmacology. 1991;31(8):751–7. PMID: 1880234

53. Kieboom BCT, Zietse R, Ikram MA, Hoorn EJ, Stricker BH. Thiazide but not loop diuretics is associated with hypomagnesaemia in the general population. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2018;27(11):1166–73. DOI: 10.1002/pds.4636

55. Ernst ME, Moser M. Use of Diuretics in Patients with Hypertension. New England Journal of Medicine. 2009;361(22):2153–64. DOI: 10.1056/NEJMra0907219

56. Reid IR, Ames RW, Orr­Walker BJ, Clearwater JM, Horne AM, Evans MC et al. Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a randomized controlled trial. The American Journal of Medicine. 2000;109(5):362–70. DOI: 10.1016/S0002­9343(00)00510­6

57. LaCroix AZ. Low­Dose Hydrochlorothiazide and Preservation of Bone Mineral Density in Older Adults: A Randomized, Double­Blind, Placebo­Controlled Trial. Annals of Internal Medicine. 2000;133(7):516–26. DOI: 10.7326/0003­4819­133­7­200010030­00010

58. Schoofs MWCJ, van der Klift M, Hofman A, de Laet CEDH, Herings RMC, Stijnen T et al. Thiazide Diuretics and the Risk for Hip Fracture. Annals of Internal Medicine. 2003;139(6):476–82. DOI: 10.7326/0003­4819­139­6­200309160­00010

59. Ayvazian JH, Ayvazian LF. A study of the hyperuricemia induced by hydrochlorothiazide and acetazolamide separately and in combination. Journal of Clinical Investigation. 1961;40(11):1961–6. DOI: 10.1172/JCI104421

60. Leemhuis MP, Struyvenberg A. Significance of hypokalaemia due to diuretics. The Netherlands Journal of Medicine. 1973;16(1):18–28. PMID: 4572424

61. Weidmann P. Metabolic Profile of Indapamide Sustained­Release in Patients with Hypertension: Data from Three Randomised Double­Blind Studies. Drug Safety. 2001;24(15):1155–65. DOI: 10.2165/00002018­200124150­00006

63. Wu S, Sun L, Zhao H, Wang G, Li Y, Wang L et al. Chronic effects of low­dose hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate essential hypertension. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006;34(5):396–9. PMID: 16776948

64. Ames RP, Hill P. Elevation of serum lipid levels during diuretic therapy of hypertension. The American Journal of Medicine. 1976;61(5):748–57. DOI: 10.1016/0002­9343(76)90156­X

65. Weir MR, Flack JM, Applegate WB. Tolerability, safety, and quality of life and hypertensive therapy: The case for low­dose diuretics. The American Journal of Medicine. 1996;101(3):83S­92S. DOI: 10.1016/S0002­9343(96)00271­9

66. Ott SM, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Scholes D, Barlow WE. Effect of Low­Dose Thiazide Diuretics on Plasma Lipids: Results from a Double­Blind, Randomized Clinical Trial in Older Men and Women. Journal of the American Geriatrics Society. 2003;51(3):340–7. DOI: 10.1046/j.1532­5415.2003.51107.x

67. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG, Gallus G, Veglia F, Mancia G et al. Different Effects of Antihypertensive Regimens Based on Fosinopril or Hydrochlorothiazide With or Without Lipid Lowering by Pravastatin on Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis: Principal Results of PHYLLIS – A Randomized Double­Blind Trial. Stroke. 2004;35(12):2807–12. DOI: 10.1161/01.STR.0000147041.00840.59

68. Pottegård A, Hallas J, Olesen M, Svendsen MT, Habel LA, Friedman GD et al. Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. Journal of Internal Medicine. 2017;282(4):322–31. DOI: 10.1111/joim.12629

70. Jensen AØ, Thomsen HF, Engebjerg MC, Olesen AB, Sørensen HT, Karagas MR. Use of photosensitising diuretics and risk of skin cancer: a population­based case–control study. British Journal of Cancer. 2008;99(9):1522–8. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604686

71. Schmidt SAJ, Schmidt M, Mehnert F, Lemeshow S, Sørensen HT. Use of antihypertensive drugs and risk of skin cancer. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2015;29(8):1545–54. DOI: 10.1111/jdv.12921

72. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. The Lancet. 2004;363(9426):2022–31. DOI: 10.1016/S0140­6736(04)16451­9

74. Turnbull F, Neal B, Ninomiya T, Algert C, Arima H, Barzi F et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta­analysis of randomised trials. BMJ. 2008;336(7653):1121–3. DOI: 10.1136/bmj.39548.738368.BE

75. National Clinical Guideline Centre (UK). Hypertension: The Clinical Management of Primary Hypertension in Adults: Update of Clinical Guidelines 18 and 34. ­London: Royal College of Physicians (UK); 36 p.

77. Hamada T, Mizuta E, Kondo T, Hirai M, Yamada K, Kato M et al. Effects of a low­dose antihypertensive diuretic in combination with losartan, telmisartan, or candesartan on serum urate levels in hypertensive patients. Arzneimittelforschung. 2011;60(02):71–5. DOI: 10.1055/s­0031­1296251

78. Okin PM, Hille DA, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Edelman JM, Dahlof B et al. Greater Regression of Electrocardiographic Left Ventricular Hypertrophy During Hydrochlorothiazide Therapy in Hypertensive Patients. American Journal of Hypertension. 2010;23(7):786–93. DOI: 10.1038/ajh.2010.65

80. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed­Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta­Analysis. Hypertension. 2010;55(2):399–407. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.139816

81. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clinical Therapeutics. 2001;23(8):1296–310. PMID: 11558866

Тиазидные диуретики в лечении артериальной гипертензии

В июне 2007 г. на Европейском конгрессе по гипертонии в Милане (Италия) были обнародованы новые европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ). Особое внимание кардиологов было направлено на место отдельных классов препаратов в схемах л

В июне 2007 г. на Европейском конгрессе по гипертонии в Милане (Италия) были обнародованы новые европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ). Особое внимание кардиологов было направлено на место отдельных классов препаратов в схемах лечения АГ.

Было предложено 6 рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов [1]:

Исходя из вышеперечисленного, можно сделать вывод о том, что чаще всего в комбинациях фигурируют антагонисты кальция (4 раза) и тиазидные диуретики (3 раза).

Тиазидные диуретики давно применяются в качестве средств для лечения АГ. В Европейских рекомендациях 2007 г. целевые группы, которым предпочтительно назначение диуретиков, включают в себя пожилых пациентов с систолической АГ, а также с сердечной недостаточностью [1].

Однако применение средних и высоких доз тиазидных диуретиков в настоящее время считается нежелательным: так, гидрохлоротиазид в дозе 100 мг/сут увеличивает риск внезапной смерти, а в дозах 50–100 мг/сут не предупреждает развития ишемической болезни сердца (ИБС). В этой связи рекомендуемые дозы тиазидных диуретиков в настоящее время составляют 12,5–25 мг/сут, при назначении которых не всегда достигается адекватный диуретический и антигипертензивный эффект [2]. Кроме того, ограничение доз тиазидных диуретиков связано также с их негативным влиянием на углеводный, жировой и пуриновый обмен [3]. Поэтому в Европейских рекомендациях 2007 г. к числу абсолютных противопоказаний к применению тиазидных диуретиков отнесли подагру, а относительных — метаболический синдром и нарушение толерантности к глюкозе. Кроме того, сделан особый акцент на том, что высокие дозы диуретиков нельзя назначать беременным из-за возможности снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) и ухудшения кровоснабжения плода. Однако при этом не следует забывать о том, что диуретики способны отсрочить развитие хронической сердечной недостаточности у пациентов с АГ (Davis B. R., 2006).

Таким образом очевидно, что сферы применения тиазидных диуретиков при лечении АГ довольно ограничены. В этой связи особый интерес представляет собой тиазидоподобный диуретик индапамид.

Индапамид обладает двойным действием, за счет чего имеет кратковременный и долгосрочный антигипертензивный эффект. Краткосрочное действие связано с влиянием препарата на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона и представляет собой натрийуретический эффект, характерный для представителей класса диуретиков в целом. Что касается долгосрочного антигипертензивного эффекта, то он уникален именно для индапамида и возникает благодаря прямому вазодилятирующему действию на гладкомышечные клетки сосудистой стенки [4].

Антигипертензивное действие индапамида-ретард 1,5 мг сравнивалось с амлодипином (5 мг/сут) и гидрохлоротиазидом (25 мг/сут) при участии в исследовании 605 пациентов с АГ, получавших лечение вышеперечисленными препаратами в течение 3 месяцев. Число пациентов, ответивших на монотерапию, было несколько выше в группе индапамида-ретард (75,3%), по сравнению с группой амлодипина (66,9%) и гидрохлоротиазида (67,3%). В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ наблюдалась аналогичная тенденция: число ответивших в группе индапамида-ретард составило 84,2%, в то время как в группе амлодипина — 80%, гидрохлоротиазида — 71,4% [5].

В многоцентровом исследовании LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) проводилось изучение влияние терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). 505 пациентам (255 — группа индапамида; 250 — группа эналаприла) с мягкой и умеренной АГ в течение 1 года назначался индапамид-ретард 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Терапия индапамидом приводила к достоверному снижению ММЛЖ (p < 0,001), в группе эналаприла подобных результатов получено не было. Индапамид также в большей степени снижал выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), чем эналаприл (p < 0,049) [6, 7].

Тиазидные диуретики очень давно назначались в комбинации с ингибиторами АПФ: многие фармацевтические компании даже разработали фиксированные комбинации данных составляющих. В большом числе исследований также хорошо себя показала комбинация индапамида с периндоприлом. Однако работ по эффективности комбинаций индапамида с другими классами препарата не так много.

В этой связи нам показалась интересной работа Hashimoto J. и соавт. [8], которые добавляли индапамид в дозе 1 мг 76 пациентам, получавшим ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину и антагонисты кальция в качестве монотерапии, но достичь целевых цифр артериального давления (АД) у которых на этом лечении не удалось. В течение 4-недельной комбинированной терапии в данных трех группах оценивалась динамика уровня суточного мониторирования АД, измерения АД в домашних условиях и случайного измерения АД. Во всех группах было отмечено достоверное снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД). Снижение САД в вечернее время и пульсового АД было достоверно более выражено в группе «блокатор ангиотензиновых рецепторов + индапамид», по сравнению с группой «антагонист кальция + индапамид». Таким образом, добавление к антигипертензивной терапии индапамида приводило к дополнительному гипотензивному эффекту, продолжительность которого составляла 24 часа.

До недавнего времени считалось, что лишь три класса препаратов обладают нефропротективным действием: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину и антагонисты кальция (преимущественно фенилалкиламины). Нефропротективный эффект тиазидоподобных диуретиков был продемонстрирован в ходе исследования NESTOR [9]. У 570 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа проводилось сравнительное изучение влияния индапамида-ретард 1,5 мг и эналаприла 10 мг на выраженность микроальбуминурии (МАУ) на фоне годичной терапии. Было отмечено уменьшение МАУ на 37% в группе эналаприла и на 45% в группе индапамида-ретард. Таким образом, нефропротективный эффект индапамида ретард 1,5 мг оказался сопоставимым и даже несколько превышающим таковой у эналаприла.

В другом исследовании изучалось влияние индапамида-ретард в дозе 1,5 мг, назначенного на 3 месяца, в сравнении с плацебо на показатели суточного мониторирования АД, углеводный и липидный обмен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [10]. Было выявлено достоверное снижение среднесуточных показателей АД в группе индапамида, по сравнению с плацебо. Кроме того, не было показано влияния проводимой терапии на электролиты, креатинин, липидный спектр, мочевую кислоту, печеночные трансаминазы, уровень инсулина, гликозилированного гемоглобина и результаты глюкозотолерантного теста.

Учитывая, что диуретики уже давно зарекомендовали себя как препарат выбора для лечения пожилых пациентов, особенно имеющих изолированную систолическую АГ (ИСАГ). В многоцентровое исследование X-CELLENT было включено 1758 пациентов с систолодиастолической АГ или ИСАГ, которые затем были рандомизированы в 4 группы, в которых назначалась монотерапия индапамидом-ретард 1,5 мг/сут, амлодипином 5 мг/сут, кандесартаном цилексетилом 8 мг/сут и плацебо в течение 3 месяцев. По сравнению с группой плацебо, во всех группах было отмечено достоверное снижение АД. Преимуществом индапамида у пациентов с ИСАГ оказалось практически отсутствие влияния препарата на нормальные показатели ДАД при снижении САД; остальные препараты снижали как САД, так и ДАД. Кроме того, в данной группе пациентов индапамид-ретард снижал среднесуточное САД в большей степени, чем амлодипин. Переносимость всех трех видов терапии была хорошей [11].

Как мы указывали выше, доза гидрохлоротиазида 12,5–25 мг/сутки считается метаболически нейтральной. В работе А. А. Семенкина и соавт. проводилось сравнительное изучение антигипертензивной эффективности и метаболического воздействия индапамида-ретард (1,5 мг/сутки) и гидрохлоротиазида (25 мг/сут). Несмотря на сопоставимое антигипертензивное действие, в группе пациентов, получавших гидрохлоротиазид, через 3 месяца было отмечено достоверное увеличение уровня триглицеридов на 15,3% (p < 0,05) и глюкозы на 12,2% (p < 0,05), а также достоверное ухудшение эндотелий-зависимой вазодилятации на 17% (p < 0,05) [12].

Интересным представляется потенциальное расширение показаний для использования индапамида, в частности, его использование при лечении хронической сердечной недостаточности, сопровождающейся отечным синдромом. В одном недавно проведенном исследовании у больных с упорными периферическими отеками индапамид в дозе 2 мг добавлялся к фуросемиду (40–120 мг/сут), что приводило к достоверно большему диуретическому эффекту при отсутствии значимого влияния на уровень калия и креатинина плазмы [13].

Таким образом, оригинальный индапамид более чем убедительно доказал в ходе исследований свою антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства. В попытке совместить невысокую стоимость с высоким качеством препарата для обеспечения большей части пациентов АГ препаратами адекватного действия особый интерес представляют современные дженерики индапамида и, в частности, препарат «Равел СР», выпускаемый в дозе 1,5 мг. Препарат успешно зарекомендовал себя после проведенного в Словении в 2005–2006 гг. исследования [4], в ходе которого изучалась его антигипертензивная эффективность и переносимость. Препарат был назначен 1419 пациентам (58,1% — женщины, средний возраст 61,9 ± 11,6 лет), у которых было отмечено снижение уровня САД на 14,1%, а ДАД на 11,1%. Развитие нежелательных явлений на фоне приема Равела СР было отмечено лишь у 2,5% пациентов (наиболее частыми были сухость в полости рта и головокружение — по 0,42%, а 1 пациенту потребовалась коррекция уровня калия из-за развития гипокалиемии без отмены препарата).

Изучение эффективности и переносимости Равела СР проводилось также и в отечественных исследованиях. С. В. Недогода и соавт. [14] сравнивали терапию Равелом СР 1,5 мг/сут и гидрохлоротиазидом 25 мг у пациентов с АГ и ожирением. Пациенты 1-й группы в течение 6 месяцев получали Равел СР, пациентам 2-й группы в течение первых 3 месяцев назначался гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут, а затем их переводили на Равел СР (3 месяца). Результаты исследования показали, что на фоне приема Равела СР достижение цифр целевого АД происходило на 15% чаще, чем на гидрохлоротиазиде. Было отмечено, что только на терапии Равелом СР происходило улучшение эластичности сосудов (при оценке скорости пульсовой волны) и уменьшение гипертрофии миокарда, а также улучшение показателей углеводного и липидного обмена.

Интерес представляют также результаты программы БОЛЕРО (Базовое лечение и антигипертензивный эффект: препарат «Равел СР» у пациентов с артериальной гипертонией), направленной на изучение антигипертензивной эффективности медленно высвобождающейся формы препарата и его влияния на качество жизни. Было показано, что применение индапамида-ретард в течение 2 месяцев приводило к снижению САД и ДАД у мужчин на 18%, а у женщин на 15%. На фоне лечения происходило снижение сердечно-сосудистого риска в одинаковой степени у мужчин и женщин, а улучшение качества жизни было более заметным в группе женщин [15].

Появление каждого нового высококачественного и безопасного дженерика — это шаг к тому, чтобы российские пациенты демонстрировали более высокую приверженность лечению АГ. В настоящее время пациенты с АГ в РФ, имеющие целевой уровень АД, не превышают 5–15% от популяции, в то время как в Западной Европе таких пациентов более 30%. Препарат «Равел СР» (индапамид-ретард) 1,5 мг как антигипертензивный препарат, обладающий мягким диуретическим эффектом, имеет все возможности, чтобы расширить границы применения диуретиков, очерченные современными рекомендациями по лечению АГ.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Тиазидные диуретики. Тиазидоподобные диуретики

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики включают в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (дихлотиазид, гидрохлортиазид) и нетиазидные сульфонамиды (ксипамид, хлорталидон, индапамид, клопамид).

Механизм действия

Основным местом действия тиазидных диуретиков является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать ЛС однократно в сутки. Они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при почечной недостаточности. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики вызывают слабую магнийурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция. Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях. Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина. Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:

  • блокада кальциевых каналов;
  • стимуляция синтеза простагландина I2 (простациклина), простагландина E2, обладающих вазодилатирующими свойствами;
  • агонизм в отношении калиевых каналов.

При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие. Кроме того, индапамид единственный препарат этой группы, способный увеличивать скорость клубочковой фильтрации и оказывать антигипертензивное действие у больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Диуретики данной группы обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Фармакокинетика

Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиазидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гидрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного ЛС экскретируется почками. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используют в клинической практике в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической СН, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект ЛС начинается примерно через 1—2 ч, достигая максимума действия через 3—6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов составляет 6—15 ч, индапамида около 24 ч, а хлорталидона 24—72 ч. Все ЛС этой группы, за исключением индапамида, неэффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 30—40 мл/мин.

Место в терапии

Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения АГ (исключение АГ при почечной недостаточности). С этой целью их назначают ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/сут гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы могут повышать риск внезапной смерти. Гипотензивный эффект ЛС в большинстве случаев развивается после 2—4 нед регулярного приема. Гипотензивный эффект индапамида проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема препарата. Гипотензивный эффект индапамида более выражен, чем у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Выраженность его антигипертензивного действия зависит от тяжести АГ. У больных с мягкой и умеренной АГ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно у 70% больных. Высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном применении более чем у 60% больных. Индапамид равномерно снижает АД в течение 24 часов и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. Он оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой.

Тиазидные диуретики используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для ограничения потерь кальция, а также для уменьшения полиурии у больных несахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. Новая область применения индапамида — вторичная профилактика у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.

Переносимость и побочные эффекты

Большая часть тяжелых побочных эффектов тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с изменениями электролитного и водного баланса, которые вызывают ЛС. К этим побочным эффектам относятся:

Электролитные

  • Истощение запасов внеклеточной жидкости
  • Артериальная гипотония
  • Гипокалиемия
  • Гипонатриемия
  • Гипохлоремия
  • Метаболический алкалоз
  • Гипомагниемия, гиперкальциемия
  • Гиперурикемия

Нарушения ЦНС

  • Головокружение
  • Головная боль
  • Слабость
  • Парестезии

Желудочно-кишечные

  • Анорексия
  • Тошнота
  • Рвота, колика
  • Диарея
  • Запоры
  • Холецистит
  • Панкреатит

Сексуальные

Гематологические (дискразии крови)

  • Тромбоцитопения агранулоцитоз
  • Тромбоцитопеническая пурпура

Дерматологические

Прочие

  • Гипергликемия
  • Повышение в крови уровня общего холестерина
  • Повышение уровня триглицеридов
  • Повышение уровня липопротеидов низкой плотности

Одним из опасных побочных эффектов ЛС этой группы является гипокалиемия, которая носит зависимый от дозы характер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное применение даже малых доз тиазидных диуретиков может привести к развитию такого побочного эффекта. В этой связи их не рекомендуется использовать вместе с антиаритмическими ЛС группы хинидина из-за повышения их способности провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.

Противопоказания и предостережения

Побочные действия на ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и кожные нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий СД. Эти средства противопоказаны при гиперчуствительности к сульфаниламидным ЛС. Все тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее, применение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.

Механизм действия

Основным местом действия тиазидных диуретиков является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать ЛС однократно в сутки. Они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при почечной недостаточности. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики вызывают слабую магнийурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция. Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях. Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина. Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:

  • блокада кальциевых каналов;
  • стимуляция синтеза простагландина I2 (простациклина), простагландина E2, обладающих вазодилатирующими свойствами;
  • агонизм в отношении калиевых каналов.

При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие. Кроме того, индапамид единственный препарат этой группы, способный увеличивать скорость клубочковой фильтрации и оказывать антигипертензивное действие у больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Диуретики данной группы обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Читайте также: