Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда.

Обновлено: 25.04.2024

Для цитирования: Бокарев И.Н., Довголис С.А. ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА. РМЖ. 1998;3:3.

В статье обобщен мировой опыт использования тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда, приведены данные о сравнительной эффетивности различных препаратов для тромболитической терапии. Основной акцент сделан на раннее начало лечения. Даны рекомендации для корригирования осложнений тромболитической терапии.

The paper summarizes worldwide experience in using thrombolytics in the treatment of acute myocardial infarction, provides evidence for comparative efficacy of different drugs for thrombolytic therapy. Great emphasis is laid on early treatment. Recommendations are given for correction of complications due to thrombolytic

И.Н. Бокарев, С.А. Довголис. Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
I.N. Bokarev, S.A. Dovgolis I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

И нфаркт миокарда (ИМ) – самое частое и грозное патологическое состояние, требующее неотложного медицинского вмешательства. Еще в начале 60-х годов оно приводило к быстрой смерти 30-50% заболевших. Создание палат интенсивной терапии, оборудованных аппаратурой для мониторного наблюдения за нарушениями ритма, в сочетании с внедрением электроимпульсной терапии и новых противоаритмических препаратов снизило смертность от ИМ почти наполовину. Тромболитические препараты, которые на сегодня являются главными в лечении ИМ, позволили в ведущих клиниках мира снизить смертность от этого заболевания до 7% и даже до 5%.
Тромболитические препараты были впервые применены в клинической практике благодаря стараниям В. Тиллета и С. Шерри еще в 1949 г. а в 1958 г. тот же С. Шерри вместе с А. Флетчером и Н. Алкерсиг уже доложили об успешном применении стрептокиназы (СК) для лечения больных ИМ. Однако необходимость тромболитических препаратов при этой патологии была всеми признана лишь после 1989 г. Несомненные заслуги отечественных ученых в области практического применения тромболитической терапии хорошо известны в мире. В 1961 г. отечественный фибринолизин, созданный Г.В. Андреенко под руководством Б.А. Кудряшова, был впервые применен в клинике А.Л. Мясникова Е.И. Чазовым. Е.И. Чазову принадлежит мировой приоритет внутрикоронарного введения тромболитика больному ИМ в 1976 г.
Как обстоит дело с тромболитической терапией ИМ сегодня, и что должен знать об этом каждый практический врач?
Тромбоз лежит в основе ИМ почти в 95% случаев. Обычно он развивается после разрыва атеросклеротической бляшки. Бляшки с большой липидной "сердцевиной" и инфильтрацией макрофагами фиброзной поверхности особенно подвержены разрыву.
Гибель клеток миокарда происходит в направлении от субэндокарда к эпикарду.

Основными факторами, определяющими конечный размер ИМ, являются время до реперфузии миокарда и развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику, цель которой – достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзированного сосуда, результатом чего будут сохранение миокарда, уменьшение распространения ИМ и снижение электрической нестабильности миокарда. Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка (ЛЖ), уменьшению смертности, осложнений ИМ и улучшению выживаемости.
Реперфузия может ограничить распространение ИМ несколькими путями. Она уменьшает величину, до которой расширяется зона ИМ, и величину, до которой удлиняется перинфарктная зона. Даже при отсутствии уменьшения размера ИМ сохранение слоя эпикарда может способствовать тому, что пораженная зона будет меньше растягиваться.
Путь заживления инфарцированного миокарда может быть настолько же важным, как и первоначальное уменьшение размера ИМ. Поздняя реперфузия ишемизированного инфаркта миокарда также вызывает уменьшение некроза мышечных пучков и сохранение сократительной функции миокарда.
Наконец, реперфузия может уменьшить риск электрической нестабильности. Ранняя смерть при ИМ наступает внезапно в результате фибрилляции желудочков. Больные, у которых произошла реперфузия, по данным электрофизиологического исследования, в меньшей степени страдают желудочковыми аритмиями, и у них реже наблюдается нарушение поздней реполяризации на ЭКГ.
Известно, что влияние реперфузии на уменьшение размера ИМ улучшает выживаемость, однако на отклонение от линейной зависимости между ранней реперфузией и смертностью, видимо, влияют несколько факторов. Чтобы реперфузия была максимально полезна, она должна быть не очень ранней, но длительной. Реокклюзия сопровождается удвоением риска смерти. Различия между отдельными тромболитическими препаратами в уровне реокклюзии трудно установить, для этого нужны большие исследования.
Было изучено несколько путей введения троболитических препаратов от внутрикоронарного тромболизиса до внутривенного введения как в стационарах, так и на дому. Большие клинические исследования ясно показали, что внутривенный тромболизис связан с более низким уровнем смертности у больных с острой болью в грудной клетке и подъемом ST в первые 12 ч от появления симптомов.

Доказательства эффективности.

Вопрос о зависимости эффективности тромболитической терапии от локализации ИМ представлялся важным, так как почти всегда можно точно определить локализацию ИМ: переднюю, боковую, нижнюю или циркулярную в зависимости от локализации подъема ST на первой ЭКГ. Гораздо труднее выявить наличие истинного нижнего Q-инфаркта у больных, поступивших с депрессией ST в передней стенке. В исследовании GISSI-I и других выявлено, что при переднем ИМ уровень смертности более высокий и поэтому больные с передним ИМ получают наибольшую пользу от тромболитической терапии. Эффективность тромболитической терапии у больных с нижним ИМ менее очевидна в исследовании GISSI-1, но была показана польза от применения СК и аспирина в ISIS-2. У больных с передним ИМ, получавших тромболитическую терапию, выявлено уменьшение смертности на 30% по сравнению с 15% у больных с нижним ИМ. В то же время многие клиницисты считают, что тромболитическая терапия показана больным с гипотензией, кардиогенным шоком, особенно больным с нижним ИМ и вовлечением правого желудочка.
Анализ эффективности тромболитической терапии в зависимости от возраста показал следующее. У больных моложе 55 лет риск для жизни без тромболитической терапии не очень высок. Абсолютная польза лечения увеличивается с возрастом пациентов.
Почти 50% всех смертей больных, госпитализированных по поводу ОИМ, приходится на возрастную группу старше 75 лет. В исследованиях тромболитической терапии, кроме ISIS-2 и GISSI-1, исключали больных старше 70 лет (AIMS) или 75 лет (ASSET, Eur. Coop. Study).
В исследовании ISIS-2 показано снижение смертности при использовании СК на 16% за 5 нед (18,2 и 21,6%) в группе больных старше 70 лет, на 26% (10,6 и 14,4%) в группе больных 60-69 лет и на 28% (4,2 и 5,8%) в группе больных моложе 60 лет. В исследовании GISSI-1 сообщается об уменьшении смертности на 13% через 3 нед в группе больных старше 75 лет, на 8% в группе 65-75 лет и на 26% в группе не старше 65 лет. Здесь же показано, что риск кровотечений не зависит от возраста.
В настоящее время ведутся работы по объективизации эффективности старых и созданию более эффективных новых тромболитических препаратов. Чтобы доказать преимущества нового лекарства перед его предшественниками того же класса, требуется исследование с участием по крайней мере 20 000 пациентов.
Два больших исследования – GISSI-2 (20 891 больной) и ISIS-3 (41 229 больных) – были организованы для выявления преимуществ альтеплазы перед СК (GISSI-2) или альтеплазы и анистреплазы перед СК (ISIS-3). В обоих исследованиях была выявлена одинаковая летальность при лечении разными тромболитическими препаратами. Применение СК сопровождалось значительно меньшей частотой возникновения инсультов по сравнению с таковой при использовании анистреплазы и альтеплазы.

Частота (в %) побочных проявлений при проведении тромболитической терапии

ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – лидирующая причина смертности в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации. ОИМ вызывается разрывом или изъязвлением атеросклеротической бляшки, которые приводят к окклюзирующему коронарному тромбозу. Тромболитическая терапия (ТЛТ) является одним из самых распространенных и доступных медикаментозных способов устранения стойкой окклюзии коронарной артерии недавно сформировавшимся тромбом. В многочисленных известных международных многоцентровых рандомизиро- ванных исследованиях, охвативших десятки тысяч пациентов во всем мире, были показаны высокая эффективность и абсолютный успех системной тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда (ОИМ), продемонстрировавшие определяющую роль раннего проведения тромболизиса (GISSI I, 1986; ISIS 2, 1988; AIMS, 199 GUSTO I8 III, 1993–1997). Ранняя ТЛТ оказывает положительное влияние на электрическую стабильность миокарда, предупреждает развитие гемодинамических осложнений и ремоделирования, уменьшая тем самым вероятность инвалидизации и уровень летальности пациентов.

Ключевые слова

Об авторах

Казанский государственный медицинский университет
Россия
к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней

Список литературы

1. Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Воронцова Н.Л. и др. Влияние тромболитической терапии на показатели функции эндотелия у больных инфарктом миокарда // Кардиология. – 2007. – № 10.

2. Калинина С.Г. Сравнительная оценка клинических показателей при тромболитической терапии стрептокиназой и алтеплазой в остром периоде инфаркта миокарда. // Уральский кардиологический журнал. – 2007. – №.1. – С. 51-56.

3. Куприна А.А., Упницкий А.А., Белоусов Ю.Б. Алтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты // Фарматека. – 2004. – №19-20 (96) – С. 43-46.

5. Панченко Е.П. Тромболитические препараты в лечении больных острым инфарктом миокарда // Атмосфера. Кардиология. – 2001. – № 1. – С. 16-20.

6. Староверов И.И. Инфаркт миокарда: новые перспективы фибринолитической терапии //Доктор. Ру. – 2004. – № 4. – С. 52-53.

7. Староверов И.И., Коткин К.Л. Опыт применения отечественного тромболитика проурокиназы рекомбинантной (пуро- лаза) в лечении больных острым инфарктом миокарда // Практикующий врач. – 2003. – № 2. – С. 21-22.

8. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В. и др. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда // Тер. Арх. – 1976. – Т. 48. – №: 4. – С.8.

9. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction. 1999 Uptate. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Web version.

10. Alexander K.P., Newby L.K., Armstrong P.W. et al. Acute Coronary Care in the Elderly, Part II: ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association Council on Clinical Cardiology: In Collaboration With the Society of Geriatric Cardiology // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 2570-2589.

11. Antman, E.M., M. Hand, P.W. Armstrong et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction) // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 51. – P. 210-247.

12. Bueno H., M. Martinez-Selles, E. Perez-David et al. Mechanisms of death in elderly patients with acute myocardial infarction exposed to fibrinolytic therapy: reply, // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 246-248.

13. R. Califf et al. One-Year Results From the Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) Trial. // Circulation. – 1999. – N.94. – 1233-1238.

14. E. Ohman et al. Intravenous Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction. In: Sixth ACCP Consensus Conference. //Chest. –2001. – Vol. – 119 (suppl). – P. 253S-277S.

15. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. // Lancet. – 1994. – N.343. – P. 311–322.

16. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. // Lancet. – 1988. – N.2. – P. 349-360.

17. The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery potency, ventricular function and survival after acute myocardial infarction. // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 1615-1622.

18. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction// N Engl J Med 1993; 329: 673–682.

19. T. Wall et al. Accelerated plasminogen activator dose regimens for coronary thrombolysis: the TAMI-7 Study Group// JACC 1992;19:482–489.

20. I. Squire et al. Humoral and cellular responses up to 7,5 years after administration of streptokinase for acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 1245–1252.

21. Stenestrand, U. Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions (RIKS-HIA). Fibrinolytic therapy in patients 75 years and older with ST-segmentelevation myocardial infarction: one-year follow-up for large prospective cohort / U. Stenestrand, L. Wallentin // Arch. Intern. Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 965-971.

22. TIMI-III B Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: results of the TIMI-III B trial // Circulation. – 1994. – VoL 89. – P. 1545–1556.

24. H. White, F. Van de Werf. Thrombolysis for Acute Myocardial Infarction. //Circulation. – 1998. – Vol. – 97. – P: 1632-1646.

Тромболизис

Тромболизис - вид фармакологической терапии направленный на восстановление кровотока в сосуде за счет растворения тромба внутри сосудистого русла.

После завершения тромболитической терапии возможны рецидивы тромбозов, т. к. эти препараты способны растворять тромб, но не препятствуют его повторному образованию. В связи с этим после завершения приема этих препаратов или параллельно с ними больным назначаются антикоагулянты и антиагреганты.

Показания

инфаркт миокарда;
инсульт;
тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);
периферические и центральные тромбозы артерий;
тромбозы почечных, печеночных и других вен, кроме вен ног;
тромбоз имплантированного трехстворчатого клапана;
тромбоз центральной вены сетчатки;
закупорка аортокоронарных и других вспомогательных шунтов;
закупорка периферической артерии.

Абсолютные противопоказания

наличие внутренних кровотечений, повреждений органов, хирургических вмешательств на момент назначения или в недавнем прошлом;
неподдающийся коррекции подъем артериального давления более 200/120 мм рт. ст.;
подозрение на перикардит;
риск расслоения аневризмы аорты;
перенесенный ранее геморрагический инсульт;
остаточные явления после перенесенного инсульта;
геморрагический диатез;
подозрение на острый панкреатит;
тромбоцитопения при показателях тромбоцитов менее 100 тыс. в 1 см3;
аллергические реакции на тромболитик.

Относительные противопоказания

заболевания, которые могут провоцировать кровотечение;
инфекционный эндокардит;
острый перикардит;
тяжелые патологии почек или печени;
беременность;
тяжелая артериальная гипертензия до 180/110 мм рт. ст. и выше;
патологии сосудов головного мозга;
диабетическая геморрагическая ретинопатия;
перенесенные в прошлом хирургические вмешательства или травмы, связанные с повреждением спинного или головного мозга;
кровотечения из пищеварительных органов и мочеполовой системы;
тромбозы глубоких вен ног;
переломы костей;
масштабные ожоги.

Показания к назначению тромболитиков могут рассматриваться только после исключения абсолютных противопоказаний к их применению.

Оценить эффективность тромболитических средств возможно при помощи выполнения анализа крови, ЭКГ или ангиографии.

Посмотреть расписание врача
Подготовиться к консультации
Найти нужного специалиста
Оставить отзыв о работе РОКБ
Узнать о процедуре или операции
Воспользоваться правом на ВМП
Подготовиться к исследованию
Подготовиться к госпитализации
Изучить больничные правила

При использовании материалов сайта активная ссылка на страницу обязательна

© 2015 Государственное бюджетное учреждение Ростовской области
«Ростовская областная клиническая больница» (ГБУ РО «РОКБ»)

ОПТИМИЗАЦИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СТРЕПТОКИНАЗОЙ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Резюме. У 60 больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST проводили тромболитическую терапию (ТЛТ) стрептокиназой (препаратом Строкиназа). В исследовании оценивали эффективность реперфузии по снижению элевации сегмента ST. Использовали анализ одного отведения с наибольшей исходной элевацией сегмента ST. Оптимальным временем для оценки тканевой реперфузии при проведении ТЛТ стрептокиназой является 180-я минута от начала тромболизиса. Назначение внутривенной формы блокатора 5-липоксигеназы кверцетина (препарата Корвитин) перед началом введения стрептокиназы улучшает динамику снижения сегмента ST и предотвращает развитие раннего ремоделирования полости левого желудочка.

Тромболитическая терапия (ТЛТ) при остром инфаркте миокарда (ОИМ) была впервые применена в клинической практике почти 50 лет назад. Однако необходимость широкого клинического использования тромболитических препаратов при этой патологии была всеми признана лишь после 1989 г., когда были опубликованы и обобщены результаты ряда крупных многоцентровых клинических исследований. Основной вывод — эффективная ТЛТ позволяет снизить риск смерти на 10–50%. ТЛТ является одним из главных методов лечения при инфаркте миокарда (ИМ), что позволяет снизить летальность при ОИМ до 5–7% (Vahanian A., 1996).

Так, в рандомизированных исследованиях эффективности тромболитических препаратов по сравнению с плацебо или одного фибринолитического средства по сравнению с другим приняли участие свыше 150 000 пациентов. Благоприятное влияние фибринолитической терапии у пациентов, у которых после проявления симптомов ИМ прошло не более 12 ч, довольно убедительно. По данным метаанализа Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group (1994) у пациентов, которые поступают в клинику в течение 6 ч после проявления симптомов, с элевацией сегмента ST или блокадой ножки пучка Гиса введение тромболитических средств позволяет предотвратить приблизительно 30 случаев смерти на 1000 пролеченных пациентов, а между 7-м и 12-м часом после проявления симптомов — 20 случаев смерти на 1000 пациентов. Убедительных доказательств эффективности ТЛТ в более поздние сроки (после 12 ч) нет (Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group, 1994).

Польза ТЛТ является наибольшей, когда она осуществляется в наиболее ранние сроки после проявления симптомов. Анализ исследований с привлечением свыше 6000 пациентов свидетельствует, что при проведении тромболизиса на догоспитальном этапе ранняя смертность снижалась на 15–20%. При задержке введения тромболитиков на каждый час количество случаев смерти увеличивалось на 1,6 на 1000 леченых пациентов. Таким образом, несмотря на то что временной интервал ограничен 12 ч, более эффективным является проведение тромболизиса в более ранние сроки — желательно в течение 6 ч (van Domburg R.T. et al., 2005).

ТЛТ может сопровождаться нежелательными реакциями, вероятность возникновения которых во многом зависит от учета абсолютных и относительных противопоказаний, выбора препарата и метода терапии. Самым частым осложнением ТЛТ являются реперфузионные аритмии (отмечаются у 20–60% больных), которые одновременно косвенно свидетельствуют о ее эффективности. Наиболее тяжелыми осложнениями являются внутричерепные кровоизлияния (0,5–1%) и серьезные нецеребральные кровотечения. Также назначение тромболитиков может ассоциироваться с гипотензией, аллергическими реакциями. Реокклюзию коронарной артерии, часто протекающую бессимптомно, выявляют в 15–20% случаев. У части больных реокклюзия проявляется возобновлением ангинозной боли и ухудшением гемодинамики (Khan I.A., Gowda R.M., 2003).

Общеизвестно, что успешная реперфузия инфарктсвязанной коронарной артерии, исходя из концепции «открытой артерии», сопровождается ограничением размера ИМ, снижением степени сократительной дисфунции левого желудочка (ЛЖ) и как следствие коррелирует с благоприятным клиническим течением заболевания. В результате коронарная реперфузия стала стандартом лечения при ОИМ с подъемом сегмента ST (Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group, 1994).

Вместе с тем при проведении системного тромболизиса однозначно оценить эффективность вмешательства, необходимую для принятия правильной дальнейшей тактики лечения, часто затруднительно, поскольку рутинный ангиографический контроль состояния инфарктсвязанной артерии, так называемый золотой стандарт, невыполним по экономическим и техническим причинам. Поэтому проведено много исследований, направленных на разработку неинвазивных способов оценки успешности/неуспешности реперфузионной терапии. Наибольший интерес представляют критерии, оценка с помощью которых является незатруднительной, непродолжительной и выполнима у постели больного. Такими критериями считаются: быстрое купирование ангинозной боли, быстрая эволюция изменений электрокардиограммы (ЭКГ), в первую очередь снижение сегмента ST, ускоренное вымывание кардиоспецифических ферментов, реперфузионные аритмии (Амосова Е.Н. и соавт., 1999). По мнению большинства исследователей, разрешение элевации сегмента ST в качестве маркера успешной реперфузии является наиболее простым и удобным (Schroder R. et al., 1995).

В последние десятилетия были достигнуты значительные успехи как в изучении механизмов тромбообразования и фибринолиза, так и в разработке новых, более эффективных тромболитических, антикоагулянтных и антитромбоцитарных препаратов (Lopez-Sendon J. et al., 1995). Мы изучали эффективность ТЛТ с применением стрептокиназы (препарата Строкиназа производства «Bharat Serums & Vaccines Limited», Индия) и совершенствование ТЛТ путем дополнительного назначения ингибитора липоксигеназы кверцетина (препарата Корвитин производства Борщаговского химико-фармацевтического завода, Украина, Киев) внутривенно. Как показано в ряде экспериментальных и клинических работ, Корвитин обладает мембраностабилизирующим эффектом, угнетает фосфолипазу А2, является мощным антиоксидантом, модулирует уровень оксида азота. Наряду с защитой от ишемического и реперфузионного повреждения, препарат ограничивает повреждение миокарда (Максютіна Н.П. та співавт., 2000).

объект и методы исследования

В исследование включено 60 больных в возрасте от 37 до 70 лет (средний возраст — 55,4±0,8 года) с ОИМ и элевацией сегмента ST на ЭКГ, госпитализированных в первые 6 ч от начала развития симптомов заболевания (в среднем через 3,1± 0,12 ч). Диагноз устанавливали на основании клинической картины (типичного болевого синдрома длительностью более 20 мин), электрокардиографических (элевация сегмента ST ≥2 мм у больных с передней локализацией ИМ и ≥1 мм с задней локализацией) и биохимических критериев (повышение уровня кардиоспецифических ферментов). Всем больным проведено базисное лечение, включавшее назначение дезагрегантов, блокаторов β-адренорецепторов, антикоагулянтов, нитратов, глюкозо-инсулин-калий-магниевой смеси. У 70% больных применяли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При наличии показаний назначали диуретики, наркотические анальгетики, антиаритмические средства. У всех больных провели ТЛТ Строкиназой в дозе 1 500 000 МЕ. Время от поступления больного в стационар до начала тромболитической терапии составляло в среднем 27,5±0,17 мин. Строкиназу вводили внутривенно в дозе 1 500 000 МЕ в 100 мл 0,9% натрия хлорида, длительность инфузии составляла 30–60 мин (в среднем 38,9± 0,14). Лимитирующим фактором скорости введения Строкиназы было снижение артериального давления.

Путем случайной выборки (в порядке последовательности поступления) сформировано 2 группы больных, не имевших статистически значимых отличий по исходным клинико-анамнестическим данным и применявшейся базисной терапии. В 1-ю группу включены 20 больных, которым дополнительно к базисной терапии вводили Корвитин: в 1-е сутки — внутривенно в дозе 0,5 г в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 15–20 мин при госпитализации, через 2 и 12 ч; на протяжении 2–3 суток Корвитин вводили 2 раза в сутки в дозе 0,5 г с интервалом 12 ч; на 4–5-е сутки — 1 раз в сутки однократно в дозе 0,25 г (патент Украины № 127111). Во 2-ю (контрольную) группу включены 40 больных, которые не получали Корвитин (табл. 1).

Тромболитическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST

Опыт использования тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ) насчитывает почти 50 лет. В 1958 г. A. P. Fletcher впервые успешно осуществил введение стрептокиназы пациенту с ИМ. Дальнейшие исследования продемонстрировали пользу этого лечебного подхода на большом числе пациентов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: коронарный синдром, ишемия, кровообращение, тромбообразование, Метализе

Рисунок 2. Летальность и частота геморрагического инсульта на фоне применения стрептокиназы и альтеплазы (5).

Рисунок 3. Количество спасенных жизней на 1000 пациентов при использовании ТЛТ в зависимости от времени ее начала.

Рисунок 4. Сравнительная эффективность ранней тромболитической терапии (ТЛТ) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) (7, 8).

Рисунок 5. Возвращение сегмента ST к изолинии через 90 минут после проведения тромболизиса альтеплазой и стрептокиназой.

Первые успехи применения ТЛТ способствовали организации двух крупных многоцентровых исследований, ставших классическими. Одно из них – GISSI-1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell’Infarto miocardico) – было выполнено в Италии и опубликовано в 1986 г.; второе – ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) – было международным, и его результаты стали доступны в 1988 г. С начала 1990-х годов ТЛТ вошла в перечень обязательных мероприятий при ОИМ. Улучшение перфузии зоны некроза, уменьшение зоны периинфарктной ишемии за счет антеградного тока крови по артерии при удачной реперфузии, улучшение коллатерального кровообращения, уменьшение тромбообразования в левом желудочке – все это привело к снижению госпитальной летальности с 29% в 1960-е годы до 16% в 1980-е годы (1,9).

Механизм действия

Препараты для ТЛТ, используемые в настоящее время, не разрушают непосредственно фибриновый сгусток, а воздействуют на него через физиологическую систему фибринолиза (рисунок 1). Эта система разрушает нити нерастворимого фибрина до растворимых фрагментов, что приводит к лизису тромба. Физиологический процесс фибринолиза инициируется тканевыми активаторами плазминогена, которые выделяются клетками эндотелия. Активаторы плазминогена превращают плазминоген в плазмин – белок, непосредственно разрушающий фибрин путем гидролиза. Помимо фибрина, плазмин способен разрушать и другие компоненты свертывающей системы крови, такие как фибриноген, V, VIII и XII факторы, а также протромбин. Поэтому повышение уровня плазмина не только лизирует тромб, но и замедляет тромбообразование.

Тромболитические препараты влияют на систему фибринолиза при посредстве различных механизмов. Так, стрептокиназа образует комплекс с плазминогеном, в результате чего открывается его активный участок. Этот участок способствует переходу других молекул плазминогена в плазмин, что ведет к появлению комплексов стрептокиназа-плазмин, которые устойчивы к нейтрализующему воздействию a₂-антиплазмина и вызывают фибринолитический эффект.

При этом комплекс стрептокиназа-плазминоген приблизительно в одинаковой степени активирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободные, циркулирующие в крови молекулы плазминогена.

В отличие от стрептокиназы, рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена являются фибринспецифичными средствами, т. е. непосредственно способствуют переходу связанного с фибрином плазминогена в плазмин за счет расщепления пептидной связи.

Тромболитические препараты

В настоящее время на отечественном рынке доступны четыре тромболитических препарата: стрептокиназа (стрептаза), проурокиназа (пуролаза), альтеплаза (актилизе) и тенектеплаза (метализе). Следует отметить, что в последнее время наиболее доступный с точки зрения цены тромболитик стрептокиназа практически исчез с рынка и стал труднодоступен.

Стрептокиназа

Стрептокиназа является прямым активатором плазминогена. Это одноцепочечный полипептид, не содержащий углеводов, с молекулярной массой 47000 Д, который вырабатывается из культуры бета-гемолитического стрептококка группы С.

Период полувыведения стрептокиназы – 15-25 минут. Стрептокиназу получают из культуры бактерий, вследствие чего она обладает антигенными свойствами. В крови человека всегда обнаруживаются антитела против стрептокиназы, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в общей популяции. Титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после ее введения и через несколько недель достигают пика. Этот пик может в 1000 раз превышать исходные титры антител против стрептокиназы. У части больных титры антистрептокиназных антител возвращаются к исходному уровню (до ее введения) через 6 месяцев, однако во многих случаях титры этих антител остаются повышенными у больных, получавших стрептокиназу 2-4 года назад, обусловливая резистентность к повторному введению препарата, а также аллергические реакции.

Как показывают исследования, эффективность стрептокиназы может значительно варьировать, что, по-видимому, связано с различиями в титрах антистрептокиназных антител у некоторых больных. Не удивительно поэтому, что данные литературы относительно оптимальной дозы стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда разноречивы. В настоящее время при лечении острого ИМ стрептокиназа обычно назначается в дозе 1 500 000 ЕД, которая разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы и вводится в течение 60 мин. При более быстром введении 1 500 000 ЕД препарата (за 30 мин.) эффективность тромболитической терапии, оцениваемая по частоте проходимости инфаркт-связанной коронарной артерии, увеличивается, но при этом значительно возрастает риск развития гипотонии.

По данным мета-анализа, применение стрептокиназы в первые 6 часов от момента развития ИМ спасает 30 жизней на 1000 пациентов, а при введении препарата в сроки от 7 до 12 часов – 20 жизней на 1000 пациентов (2).

Изучению эффективности стрептокиназы были посвящены 4 крупных рандомизированных исследования: GISSI-1, ISAM, ISIS-2 и EMERAS.

В исследовании GISSI-1 (3), включавшем более 11000 пациентов, было продемонстрировано, что стрептокиназа на 18% снижает госпитальную смертность при ИМ по сравнению со стандартной терапией (10,7% и 13,0% соответственно, р=0,002) и смертность в течение 1 года после ИМ (17,2% и 19,0%; р=0,008). При 10-летнем наблюдении было показано, что введение стрептокиназы спасает 19 жизней на 1000 пациентов.

В исследование ISIS-2 (4) было включено более 17000 пациентов. В группе пациентов, получавших стрептокиназу, было отмечено 25%-ное снижение смертности по сравнению с контрольной группой в течение 35 дней наблюдения. Другим важным результатом исследования было выявление положительного эффекта аспирина при его добавлении к ТЛТ стрептокиназой. В группе пациентов, получавших эти два препарата, смертность снизилась на 42% по сравнению с контрольной группой.

Проурокиназа

Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, обладает высокой специфичностью в отношении связанного с фибрином плазминогена (по сравнению со стрепто- и урокиназой), а также более продолжительным периодом полувыведения. Проурокиназа преимущественно активирует фибрин-связанный плазминоген, имеющий иную конформацию по сравнению с циркулирующим плазминогеном. Кроме того показано, что в области тромба проурокиназа не ингибируется специфическими ингибиторами, присутствующими в плазме крови. Сама одноцепочечная молекула проурокиназы под воздействием плазмина превращается в двухцепочечную молекулу урокиназы, более активную, чем проурокиназа. Образуется цепная реакция взаимодействия Пуролазы с плазминогеном тромба, в результате которой тромб разрушается.

Проурокиназу можно выделить из мочи и культуры клеток почек эмбриона человека, однако для клинического применения препарат обычно получают ДНК-рекомбинантным методом.

Тканевый активатор плазминогена (альтеплаза) представляет собой сериновую протеазу с молекулярной массой 72000 Д, которая синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудов. В кровяное русло ТАП секретируется в виде одноцепочечной молекулы (молекулярная масса 70000 Д), которая превращается в двухцепочечную под действием плазмина, трипсина, калликреина или фактора Ха свертывающей системы крови. Уникальным свойством ТАП является его очень высокая избирательность в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности фибринового тромба. Правда, эта избирательность в значительной мере утрачивается, когда ТАП используется в терапевтических дозах.

ТАП не обладает антигенными свойствами и не оказывает существенного влияния на гемодинамику; пирогенные и аллергические реакции в ответ на введение ТАП встречаются редко.

Для клинического применения ТАП получают ДНК-рекомбинантным методом. Альтеплаза выпускается под патентованными названиями: активазе (activase) и актилизе (actilyse).

Экспериментальные исследования свидетельствуют о более высокой тромболитической активности ТАП по сравнению со стрепто- и урокиназой. В остром периоде ИМ комбинантный ТАП быстрее и чаще вызывает лизис окклюзирующего тромба в инфаркт-связанной коронарной артерии. ТАП более эффективно снижает раннюю смертность у больных ИМ, чем стрептокиназа, однако чаще вызывает внутричерепные кровоизлияния.

В клинической практике используется главным образом одноцепочечный рекомбинантный ТАП, или альтеплаза, период полувыведения которого составляет 4-8 минут.

Для лечения острого ИМ альтеплазу обычно назначают в общей дозе 100-150 мг в течение 3 ч, причем первые 6-10 мг препарата вводят в виде болюса в течение 2 минут. В связи с тем, что альтеплаза в общей дозе 150 мг часто вызывала геморрагические осложнения, а трехчасовая инфузия слишком поздно приводила к реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии, в последние годы были предложены две новые схемы введения рекомбинантного ТАП.

К. Neuhaus и соавт. (1989 г.) предложили схему «ускоренного» введения рекомбинантного ТАП: 100 мг в течение 90 минут, причем первые 15 мг препарата вводят в виде болюса, затем начинают инфузию (50 мг за 30 мин. и 35 мг за остальные 60 мин.).

Схема ускоренного введения альтеплазы была успешно апробирована в одном из самых крупных из исследований по изучению эффективной тромболитической терапии при остром ИМ GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries, 1993 г.). В исследовании GUSTO-I было показано, что при ускоренном введении рекомбинантного ТАП 30-дневная смертность на 15% ниже, чем при лечении стрептокиназой. На 90-й минуте после начала тромболитической терапии инфаркт-связанная коронарная артерия была проходимой у 81% больных, леченых ТАП, но лишь у 57% больных, получавших стрептокиназу, причем полная проходимость наблюдалась в 54% и 31% случаев соответственно. Учитывая, что при обычной схеме введения альтеплазы частота 90-минутной проводимости инфаркт-связанной коронарной артерии составляет в среднем 70%, результаты исследования GUSTO-I можно рассматривать как доказательство большей эффективности ускоренной схемы введения препарата.

Другая схема введения альтеплазы в остром периоде ИМ предложена J. Puruis и соавт. (1994 г.): препарат вводится в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом между болюсами в 30 минут. При двухболюсной схеме назначения рекомбинантного ТАП 90-минутная проходимость инфаркт-связанной коронарной артерии отмечалась у 78 из 84 (93%) больных, причем полная проходимость – в 88% случаев.

Таким образом, новые схемы применения рекомбинантного ТАП при остром ИМ оказались значительно более эффективными, чем рекомендовавшаяся ранее схема трехчасового введения препарата.

При сравнительной оценке эффективности стрептокиназы и альтеплазы в исследовании GUSTO-I (5), в котором участвовало более 41000 пациентов, было показано, что на фоне применения альтеплазы 30-дневная летальность была ниже на 14% (рисунок 2) при несколько большей частоте геморрагических инсультов.

Тенектеплаза

Препарат тенектеплаза, полученный с применением рекомбинантной ДНК-технологии, является самой удачной попыткой ученых улучшить естественный человеческий ТАП за счет перемен в структуре различных участков молекулы комплиментарной ДНК. В результате структурных модификаций получена молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным ТАП. Сравнительный анализ тенектеплазы и альтеплазы показал, что тенектеплаза не потенцирует или потенцирует в незначительной степени коллагенсенсибилизированную агрегацию тромбоцитов, вызывая снижение риска повторной окклюзии после успешного тромболизиса по сравнению с альтеплазой.

Результаты многоцентровых рандомизированных исследований ASSENT-I и ASSENT-II, опубликованные в 1999 году, показали, что оба эти тромболитичекие средства при применении у больных с инфарктом миокарда (ИМ) эквивалентно высоко эффективны. Несомненным преимуществом тенектеплазы при использовании ее у этой категории пациентов является улучшенный профиль безопасности препарата и возможность его однократного болюсного введения (9).

В исследовании ASSENT-II, в котором приняли участие 16949 пациентов с ОИМ, использовали альтеплазу в дозе 100 мг, вводимую в течение 90 минут, и тенектеплазу в дозе от 30 до 50 мг в соответствии с массой тела пациента, назначаемую в виде единичного внутривенного болюса в течение 5-10 секунд. Получены следующие результаты: показатели общей 30-дневной смертности у пациентов, получавших лечение обоими тромболитиками, практически не отличались (6,15% – при назначении альтеплазы и 6,18% – при назначении тенектеплазы), но в отношении критериев безопасности, уменьшения развития неблагоприятных побочных эффектов, риска возникновения внутричерепных кровоизлияний, нецеребральных кровотечений, лучший эффект достигнут в группе тенектеплазы, что имеет важное значение в плане улучшения эффективности и безопасности проводимой терапии.

Практическое применение тромболитической терапии

Эффективность ТЛТ сильно зависит от времени ее начала. Расширение зоны некроза при ИМ нарастает лавинообразно, поэтому так справедливо высказывание: «Время – это миокард». По данным Boersma E et al. (6), наибольшее количество жизней удается спасти при начале ТЛТ в пределах часа от возникновения симптомов ИМ (рисунок 3).

Одной из возможностей раннего начала ТЛТ является ее применение на догоспитальном этапе. Особенно это актуально в нашей стране в связи с малой распространенностью лечебных учреждений, способных выполнять экстренную ангиопластику коронарных артерий, а также в связи со значительными размерами нашей страны в сочетании со слабо развитой дорожной сетью.

Более того, несмотря на очевидные преимущества ангиопластики в сроки более 3 часов от момента возникновения симптомов ИМ, в более раннем периоде эффективность ТЛТ сопоставима с эффективностью чрескожных вмешательств на коронарных артериях, а по данным некоторых исследований, превосходит ее.

Так, по данным исследования PRAGUE-II (7) 30-дневная смертность при использовании ТЛТ в первые 3 часа от момента начала ИМ была сопоставима со смертностью пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (рисунок 4).

В исследовании CAPTIM (8) при использовании ТЛТ в первые 2 часа после начала ИМ, частота развития кардиогенного шока и 30-дневная летальность была достоверно ниже в группе ТЛТ, чем в группе ЧКВ (рисунок 4).

Таким образом, имеется реальная перспектива снижения летальности при ИМ за счет раннего использования тромболитических средств. Особенно это актуально в отношении тенектеплазы, которая может вводиться болюсно за короткий промежуток времени.

Опыт применения тромболитической терапии в отделении реанимации и интенсивной терапии Клиники кардиологии ММА им. И.М. Сеченова показывает, что даже в Москве пациентам с ИМ ТЛТ проводится в достаточно поздние сроки. Так, среди 433 пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в период с 2000 по 2006 год, которым была проведена ТЛТ, среднее время «боль-больница» составило 204,5±88,24 мин., а среднее время «боль-тромболизис» – 237,76±88,15 мин. При этом летальность в группе пациентов, получивших ТЛТ, составила 2,5%, а без ТЛТ – 9,7%. Следует отметить, что большинству пациентов ТЛТ не проводится именно вследствие поздней госпитализации (более 12 часов от момента начала болевого приступа).

У 34,6% пациентов в качестве тромболитика была использована стрептокиназа, у 57,5% – альтеплаза и у 7,9% – проурокиназа. При этом госпитальная летальность и частота развития ранней постинфарктной стенокардии достоверно не различалась при использовании различных препаратов (12,4% – в группе стрептокиназы и 10,0% – в группе альтеплазы). Однако полное возвращение сегмента ST к изолинии достоверно чаще наблюдалось у больных, получивших альтеплазу (рисунок 5). Следует отметить, что возвращение сегмента ST к изолинии является важным предиктором смертности пациентов с ИМ. По данным многих исследований, пациенты, у которых отсутствовала динамика сегмента ST на фоне применения ТЛТ, имели достоверно более высокую 30-дневную летальность, чем те, у кого он возвращался к изолинии.

При оценке эффективности тромболизиса в различных подгруппах было выявлено, что риск смерти и развития ранней постинфарктной стенокардии был достоверно выше у женщин, чем у мужчин (ОР 2,8; р=0,012), у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 40% (ОР 3,5; р=0,001) и у пациентов с повторным ИМ (ОР 4,0; р=0,0001).

Сегодня ТЛТ входит во все стандарты и рекомендации по лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. И хотя в последние годы все шире внедряются чрескожные коронарные вмешательства, до повсеместного их применения в нашей стране еще очень далеко, поэтому роль ТЛТ в спасении жизни пациентов с ИМ остается главенствующей. И здесь стоит особо подчеркнуть, что помимо широкого внедрения ТЛТ в клиническую практику больниц (а на сегодняшний день далеко не все российские стационары применяют ТЛТ при ИМ), важным является как можно более раннее назначение тромболитиков. Последнее достижимо только путем использования тромболитических препаратов на догоспитальном этапе, и здесь актуально не только обучение врачей показаниям и противопоказаниям к проведению ТЛТ, но и соответствующее оснащение бригад «Скорой медицинской помощи» необходимой аппаратурой – кардиографами, дефибрилляторами и системами мониторирования.

Читайте также: