Вориконазол (вифенд) - эффективность, токсичность

Обновлено: 25.04.2024

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с выдавленной маркировкой «Pfizer» на одной стороне и «VOR50» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Вориконазол.

Код АТХ J02АС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Общая характеристика фармакокинетики

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых лиц, представителей особых групп и пациентов с грибковой инфекцией. Во время перорального применения вориконазола в дозе 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с повышенным риском аспергиллеза (в основном в связи со злокачественными новообразованиями лимфоидной или кроветворной ткани) наблюдаемые фармакокинетические характеристики препарата, такие как скорость и равномерность всасывания, способность к накоплению и отсутствие линейной зависимости фармакокинетических параметров от дозы, были схожими с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Фармакокинетика вориконазола имеет нелинейный характер за счет насыщения метаболических путей его превращений. При увеличении дозы наблюдается более выраженное повышение уровня воздействия. Согласно расчетам, увеличение принимаемой перорально дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению воздействия (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. При применении пероральной поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается уровень воздействия вориконазола, аналогичный таковому при внутривенном введении препарата в дозе 3 мг/кг. При применении пероральной поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается воздействие вориконазола, аналогичное воздействию при внутривенном введении в дозе 4 мг/кг. При пероральном применении рекомендуемых насыщающих доз концентрации вориконазола в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов приема препарата. Без применения насыщающей дозы два раза в сутки наблюдается накопление препарата с достижением равновесной концентрации вориконазола в плазме крови у большинства пациентов к 6 - му дню.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1 - 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола при этом составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с высоким содержанием жира значения Cmax и AUCτ уменьшаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от изменений рН желудочного сока.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Связывание с белками плазмы составляет 58 %.

Вориконазол в концентрациях, поддающихся определению, обнаруживается в спинно - мозговой жидкости.

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется печеночными изоферментами цитохрома P - 450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Для фармакокинетики вориконазола характерна значительная межиндивидуальная вариабельность.

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Для этого фермента характерен генетический полиморфизм. Например, низкой активности метаболизирующих вориконазол ферментов можно ожидать у 15 - 20 % представителей азиатской расы. Среди представителей европеоидной и негроидной рас распространенность лиц с низкой метаболизирующей активностью ферментов составляет 3 - 5 %. Исследования у здоровых представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с низкой метаболизирующей активностью ферментов экспозиции (AUCτ) препарата в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью. У гетерозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов воздействие вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов.

Основным метаболитом вориконазола является N - оксид, доля которого составляет 72 % от циркулирующих меченных радиоактивной меткой метаболитов в плазме крови. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Вориконазол элиминируется посредством метаболизма в печени, при этом в неизмененном виде с мочой выделяется менее 2 % дозы препарата.

После многократного перорального приема меченного радиоактивной меткой вориконазола в моче обнаруживают примерно 83 % радиоактивной метки соответственно, основная часть которой (> 94 %) выводится в течение первых 96 часов.

Продолжительность терминального периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального приема 200 мг препарата. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет прогнозировать параметры накопления или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В исследовании с многократным пероральным применением вориконазола значения Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % выше, чем у молодых здоровых мужчин (18 - 45 лет). В этом же исследовании не было выявлено существенных различий в значениях Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет).

Клинические исследования коррекция дозы в зависимости от пола пациентов не проводились. Профиль безопасности и концентрации вориконазола в плазме крови у женщин и мужчин были схожими. Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

В исследовании с многократным пероральным применением вориконазола значения Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были на 61 % и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18 - 45 лет). Существенных различий в значениях Cmax и AUCτ между здоровыми пожилыми женщинами (≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18 - 45 лет) не наблюдалось.

В терапевтических исследованиях коррекции дозы в зависимости от возраста пациентов не осуществлялась. Была установлена взаимосвязь между концентрациями вориконазола в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасность препарата у пациентов молодого и пожилого возраста был схож, поэтому необходимость в коррекции дозы у лиц пожилого возраста отсутствует.

Пациенты детского возраста

Дозы препарата, рекомендуемые к применению у детей и подростков, определены по результатам популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет.

У детей отмечались более выраженные индивидуальные отличия, чем у взрослых.

Прогнозируемый суммарный уровень воздействия (AUC) у детей после приема поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) два раза в сутки был сопоставим с таковым у взрослых после приема препарата в дозе 200 мг два раза в сутки.

Биодоступность препарата при пероральном приеме у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела может быть снижена. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Уровни воздействия вориконазола у большинства подростков были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших вориконазол по такой же схеме лечения. Однако у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела наблюдался более низкий уровень воздействия вориконазола, чем у взрослых. Вполне вероятно, что у этих пациентов метаболизм препарата более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать детские дозы вориконазола.

Нарушение функции почек

В исследовании с однократным пероральным приемом исследуемого препарата (200 мг) фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41 - 60 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина < 20 мл/мин) степени существенно не зависела от нарушения функции почек. Степень связывания вориконазола с белками плазмы была сходной у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

После однократного перорального приема вориконазола в дозе 200 мг у пациентов с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлда - Пью) показатель AUC был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками крови.

В исследовании с многократным пероральным приемом препарата значение AUCτ было схожим у пациентов с циррозом печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда - Пью), получавших вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг два раза в сутки, и у участников с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг два раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда - Пью) отсутствуют.

Фармакодинамика

Вифенд® - противогрибковый препарат триазольной группы.

Основной механизм действия вориконазола заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р - 450 реакции деметилирования 14 -альфа - ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14 - альфа - метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового действия вориконазола. Показано, что вориконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р - 450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P - 450 млекопитающих.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

В клинических исследованиях медиана средней и максимальной концентрации препарата в плазме крови у отдельных пациентов равнялась 2425 нг/мл (межквартильный размах от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный размах от 2027 до 6302 нг/мл), соответственно. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в исследованиях с его применением в терапевтических целях не выявлено; в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях такая связь не изучалась.

В результате анализа данных по фармакокинетике и фармакодинамике была выявлена положительная связь между концентрациями вориконазола в плазме и отклонениями от нормы биохимических показателей функции печени и нарушениями зрения. Коррекция дозы в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях не изучалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В условиях in vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия и активен против грибов рода Candida (включая устойчивые к флуконазолу штаммы C. krusei, а также устойчивые штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидным действием относительно всех исследованных грибов рода Aspergillus. Кроме того, в условиях in vitro вориконазол обладает фунгицидным действием против новых патогенных грибов, в том числе грибов рода Scedosporium или Fusarium, имеющих ограниченную чувствительность к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность, определяемая как частичный или полный ответ, была показана относительно грибов рода Aspergillus, в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; грибов рода Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; а также против ограниченного количества грибов C. dubliniensis, C. inconspicua, и видов C. guilliermondii, Scedosporium, в том числе S. apiospermum, S. prolificans;кроме того, грибов рода Fusarium.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных грибами рода Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, рода Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, рода Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и грибами рода Trichosporon, включая инфекции, вызванные грибами T. beigelii.

Активность препарата в условиях in vitro по отношению к клиническим штаммам наблюдалась для грибов рода Acremonium, рода Alternaria, рода Bipolaris, рода Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, причем рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

В условиях in vitro выявлена активность вориконазола в отношении грибов рода Curvularia и рода Sporothrix.

К видам, которые чаще всего служат причиной грибковых инфекций у человека, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако активность вориконазола in vitro в отношении различных видов грибов рода Candida неодинакова. В частности, МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу изолятов C. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибы рода Candida необходимо идентифицировать до уровня вида. При возможности выполнения исследования по определению чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МИК могут интерпретироваться с использованием критериев границ чувствительности Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам (EUCAST).

Границы чувствительности согласно EUCAST

Пограничные значения МИК (мг/л)

2 В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызванными C. glabrata, ответ на терапию вориконазолом был на 21 % ниже, чем у пациентов с инфекциями, вызванными C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако этот сниженный ответ не коррелировал с повышенными значениями МИК.

3 В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei, ответ на терапию вориконазолом был сопоставим с ответом на терапию у пациентов с инфекциями, вызванными C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако поскольку для анализа по критериям EUCAST было доступно лишь 9 случаев инфекции, на данный момент доказательных данных для установления клинических пограничных значений для C. krusei недостаточно.

4 EUCAST не установил не зависящих от вида возбудителя пограничных значений для вориконазола.

Опыт клинического применения

В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ на лечение.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом и неблагоприятным прогнозом

В условиях in vitro вориконазол проявляет противогрибковое действие против вида Aspergillus. Эффективность вориконазола и его положительное влияние на выживаемость в сравнении со стандартной терапией амфотерицином B при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза были показаны в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся на исходном уровне) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов на протяжении 84 - дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, при этом были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в плане продолжительности периода до наступления смерти, так и в плане продолжительности периода до отмены препарата в связи с его токсичностью.

Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100% - ой летальностью).

Эти исследования включали случаи аспергиллеза головного мозга, придаточных пазух носа, легких и диссеминированной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга и органов, у пациентов с гемобластозами, другими злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола в сравнении с амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве первичной терапии кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследовании участвовали 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. Девять пациентов в группе вориконазола и 5 пациентов в группе амфотерицина В с последующим применением флуконазола также имели грибковую инфекцию глубоких тканей, подтвержденную микологическим исследованием. Пациенты с почечной недостаточностью в это исследование не включались. Медианная продолжительность лечения составляла 15 дней в обеих группах лечения. В соответствии с проведенной Комитетом по анализу данных (КАД) оценкой результатов, которые были маскированы в отношении исследовавшегося лекарственного препарата, при первичном анализе благоприятный ответ определялся как исчезновение или ослабление всех клинических признаков и симптомов инфекции с отсутствием грибов рода Candida в крови и в инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после окончания терапии (ОТ). Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после ОТ, рассматривались как не ответившие на лечение. В этом анализе благоприятный ответ наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах лечения.

При вторичном анализе, в котором использовались результаты оценки ответа КАД в самой последней временной точке (при ОТ или через 2, 6 или 12 недель после ОТ), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65 % и 71 % соответственно.

Результаты оценки исследователем удачного исхода лечения в каждой из названных временных точек приводятся в следующей таблице.

Вориконазол (вифенд) - эффективность, токсичность

Вориконазол (вифенд) является производным триазола. Механизм действия аналогичен другим азоловым препаратам. В отношении дрожжевых грибов вориконазол проявляет фунгистатическое действие, как и другие азолы, в отношении мицелиальных — фунгицидное.

Спектр активности вориконазола (вифенда). Вориконазол активен в отношении Candida spp., включая штаммы, устойчивые к флуконазолу, Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus spp., включая A. terreus. Темноокрашенные и гиалиновые мицелиальные грибы, многие из которых резистентны к амфотерицину, проявляют чувствительность к вориконазолу, например Fusarium spp., Scedosporium apiospermum, Paecilomyces spp., Bipolaris spp., Alternaria spp..
Умеренная активность в отношении Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulation, Coccidioides immitis, в меньшей степени против Sporothrix schenckii. He активен в отношении зигомицет (Mucor, Rhizopus spp.).

Фармакокинетика вориконазола (вифенда). Вориконазол может назначаться как внутривенно, так и перорально. Стабильная концентрация вориконазола в плазме отмечается через 5—6 дней применения, но при увеличении дозы препарата в 1-й день стабильная концентрация регистрируется уже в течение суток, поэтому режим дозирования включает начальную нагрузочную дозу в 1-е сутки (6 мг/кг каждые 12 ч) с последующей поддерживающей дозой по 4 мг/кг каждые 12 ч. Биодоступность пероральной формы препарата не зависит от приема пищи (> 90 %) и кислотности желудочного содержимого.

Жирная пища снижает биодоступность вориконазола до 80 %. Из-за особенностей метаболизма вориконазол проявляет нелинейную фармакокинетику: при удвоении дозы отмечается увеличение максимальной концентрации в плазме в конце инфузии в 2,8 раза, увеличение площади под фармакокинетической кривой — в 4 раза. Вориконазол метаболизируется в печени при участии энзимов системы ферментов цитохрома Р-450. Основным метаболизатором вориконазола является изофермент CYP2C19, для которого характерен генетический полиморфизм.

Дефицит экспрессии данного энзима определяется у 15—20 % лиц монголоидной расы и у 5—7 % — европеоидной. Назначение вориконазола в популяции с недостаточной экспрессией белка CYP2C19 приводит к повышению концентрации препарата в 4 раза вследствие недостаточного метаболизма.

Величина максимальной концентрации препарата в плазме крови выше при внутривенном, чем при пероральном, способе введения. С белками плазмы связывается 58 % препарата. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер, создавая более высокие концентрации в ткани головного мозга, чем в цереброспинальной жидкости. Содержание в последней составляет 50 % от плазменного.

Вориконазол распадается в печени на неактивные метаболиты, из них более 80 % выводится с мочой. В неизмененном виде с мочой экскретируется менее 5 %. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин вместо внутривенной рекомендуется применять пероральную форму препарата.

Токсичность вориконазола (вифенда). Переносимость вориконазола хорошая. К 2003 г. его безопасность была оценена у 2090 пациентов. Длительность применения препарата была прослежена в течение 12 нед у 558 больных, в течение 1 года — у 38 пациентов.

Другие побочные эффекты, регистрируемые с частотой возникновения 1:10,— это повышение температуры тела, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, боли в животе. Описаны единичные случаи возникновения токсического эпидермального некролиза. Прекращение лечения приводит к ликвидации симптомов. В период терапии вориконазолом следует избегать прямых солнечных лучей из-за светочувствительности.

При лечении вориконазолом возможно повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы, содержания билирубина; в редких случаях наблюдается развитие гепатитов. Высокие концентрации вориконазола потенцируют возникновение гепатита. Исследование показателей функции печени следует проводить до назначения вориконазола, затем 2—3 раза в течение первых 2 нед приема препарата, далее каждые 2—4 нед.

Вориконазол не рекомендуется назначать при беременности и кормлении грудью. В исследованиях на животных получены данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии препарата.

Взаимодействие вориконазола (вифенда). Вориконазол взаимодействует со многими препаратами, поскольку метаболизм происходит при участии ферментов системы цитохрома Р-450. Карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин существенно снижают концентрацию вориконазола, сочетать лечение вориконазолом с данными препаратами не рекомендуется.

Вориконазол повышает концентрации следующих препаратов: астемизола, цизаприда, циклоспорина А, алкалоидов спорыньи, омепразола, хинидина, пимозида, сиролимуса, такролимуса, терфенадина, варфарина. Назначение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином противопоказано, поскольку совместное применение может привести к удлинению на ЭКГ интервала Q— Т. Исключается сочетание вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), сиролимусом.

При совместном назначении с вориконазолом дозу циклоспорина А следует уменьшить в 2 раза на фоне постоянного мониторинга уровня циклоспорина А в крови; сократить наполовину дозу омепразола; уменьшить на 1/3 дозу такролимуса и мониторировать его уровень; осуществлять мониторинг за уровнем варфарина.

Назначение комбинации вориконазола, рифабутина и фенитоина понижает концентрацию вориконазола и повышает содержание рифабутина и фенитоина. Доза вориконазола удваивается при назначении его с фенитоином, поэтому проводят мониторинг за уровнем фенитоина. Вориконазол назначают с фенитоином и рифабутином только в тех случаях, если потенциальная польза от терапии превалирует над осложнениями.

Вориконазол может повышать концентрацию следующих препаратов: антидиабетических пероральных средств, статинов, алкалоидов винкристина, блокаторов кальциевого канала, бензодиазепинов. В связи с этим следует тщательно следить за побочными эффектами и снижать дозу, если дополнительно назначают вориконазол; необходим более тщательный мониторинг за уровнем глюкозы в крови. Повышение концентрации статинов в крови (ловастатина) может привести к рабдомиолизу. Вориконазол пролонгирует седативный эффект бензодиазепинов (мидозалам), потенцирует нейротоксичность винкристина.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Вориконазол (Voriconazolum)

Противогрибковое средство системного применения из группы триазолов.

Белый или светлоокрашенный порошок. Молекулярная масса 349,31.

Фармакологическое действие

Фармакология

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного цитохромом Р450 гриба (эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола). Вориконазол проявляет бóльшую селективность по отношению к цитохром Р450-зависимым ферментам гриба, чем к различным цитохром Р450-зависимым ферментным системам млекопитающих.

Вориконазол активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger), Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans, а также С. parapsilosis и С. tropicalis) и в отношении патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, в т.ч. Scedosporium apiospermum (бесполая форма Pseudallescheria boydii) и Fusarium spp., включая Fusarium solani, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Candida spp., в т.ч. C. lucitaniae, C. guilliermondii, а также Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Выявлена активность in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp.

Активность вориконазола была продемонстрирована in vivo у нормальных и иммунокомпрометированных морских свинок с установленными системными инфекциями, вызванными Aspergillus fumigatus: отмечалось пролонгирование выживаемости инфицированных животных и снижение микологической тяжести процесса в пораженных органах. Активность продемонстрирована также у иммунокомпрометированных свинок с легочной инфекцией, вызванной Aspergillus fumigatus.

Лекарственная устойчивость. Частота развития резистентности к вориконазолу для разных грибов неизвестна. Грибковые изоляты со сниженной чувствительностью к флуконазолу или итраконазолу проявляют также сниженную чувствительность к вориконазолу, что свидетельствует о перекрестной резистентности, которая может отмечаться между этими азолами. Релевантность перекрестной резистентности и клинического эффекта охарактеризована не полностью. В клинических случаях, когда азолы демонстрировали перекрестную резистентность, могло требоваться их использование для альтернативной противогрибковой терапии.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичных исследованиях канцерогенности у крыс использовали пероральные дозы вориконазола 6, 18 и 50 мг/кг, или 0,2; 0,6 и 1,6 рекомендованной поддерживающей дозы (РПД) в пересчете на мг/м 2 , у мышей — 10, 30 и 100 мг/кг, или 0,1; 0,4 и 1,4 РПД в пересчете на мг/м 2 . Гепатоцеллюлярные аденомы были зафиксированы у самок крыс при дозе 50 мг/кг и гепатоцеллюлярные карциномы — у самцов крыс при дозах 6 и 50 мг/кг. У мышей гепатоцеллюлярные аденомы были обнаружены у самцов и самок, гепатоцеллюлярные карциномы — у самцов при дозах вориконазола, эквивалентных 1,4 РПД.

In vitro вориконазол демонстрировал кластогенную активность (главным образом разрыв хромосом) на культуре клеток лимфоцитов человека. Вориконазол не проявлял генотоксичности в тесте Эймса, тесте на клетках яичника китайского хомячка, микроядерном тесте у мышей, тесте внепланового синтеза ДНК.

Вориконазол вызывал снижение частоты наступления беременности у крыс при дозах 50 мг/кг, или 1,6 РПД. Это наблюдение было статистически значимо только в предварительном исследовании, но не в расширенном исследовании фертильности.

Фармакокинетика

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и у больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма и характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение экспозиции. По расчетам, повышение пероральной дозы у здоровых людей с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению экспозиции (AUC_τ — площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) в среднем в 2,5 раза, при повышении вводимой в/в дозы с 3 мг/кг 2 раза в сутки до 4 мг/кг 2 раза в сутки экспозиция увеличивается в 2,3 раза. При в/в или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата и равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Фармакокинетические свойства вориконазола сходны при пероральном приеме и в/в введении. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max достигается через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей C_max и AUC_τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение ЛС в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола («слабые метаболизанты») можно ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом экспозиция (AUC_τ) вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом («экстенсивные метаболизанты»). У гетерозиготных «экстенсивных метаболизантов» AUC_τ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, менее 2% выводится в неизмененном виде с мочой. После повторного в/в и перорального применения меченого вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч как после перорального, так и в/в применения. Терминальный Т_1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или элиминацию вориконазола.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пол. При многократном пероральном применении вориконазола C_max и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) не выявлено. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Возраст. При повторном пероральном применении C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) были на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) не выявлено. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется.

Средние равновесные концентрации в плазме у детей, получавших вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получавших вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч (1186 нг/мл у детей, 1155 нг/мл у взрослых). В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг у больных с легкой (Child-Pugh А, n=8) или умеренно выраженной (Child-Pugh В, n=4) печеночной недостаточностью системная экспозиция ( AUC ) была в 3,2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC_τ вориконазола была сопоставима у больных с умеренно выраженной печеночной недостаточностью (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных циррозом печени (Child-Pugh С) нет.

Вифенд порошок, 200 мг

Опишите симптомы или нужный препарат — мы поможем подобрать его дозировку или аналог, оформим заказ с доставкой домой или просто проконсультируем. Мы — это 28 фармацевтов и 0 ботов.

Напишите нам «Морковка» и мы начислим вам 50 грн бонусов. Так мы всегда будем с вами на связи и сможем пообщаться в любой момент.

Свойства препарата Вифенд порошок, 200 мг

Основные

Кому можно

Взаимодействие

Отзывы покупателей 1

Лечился от грибковой инфекции и прописывали комплексное лечение, как основной препарат врач посоветовал Вифенд среди аналогов, цена у него не самая высокая в своей линейке и он эффективен, а под противопоказания я не попадал. Результаты анализов показали что полностью здоров) так как кто с этим сталкивался знает какая это большая проблема, грибковая инфекция.

Вифенд порошок, 200 мг - Инструкция по применению

Состав

действующее вещество: вориконазол;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфир.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета в стеклянном прозрачном флаконе с соответствующей крышкой и колпачком.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакодинамика

Механизм действия. Вориконазол является триазольных противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляции 14α-метилстеролу коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковой активностью вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем в ферментных систем цитохрома Р450 в различных млекопитающих.

Фармакокинетика / фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг / мл (интерквартильний диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (интерквартильний размах 2027-6302 нг / мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективности не был установлен в ходе терапевтических исследований и такой связь не был продемонстрирован в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический / фармакодинамический анализ информации по клиническим исследованиям идентифицировал положительная связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не изучали в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидное активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидное активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковых средств ограничено.

Клиническая эффективность (что определяется как частичная или полная ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С . glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг / мл.

Продемонстрировано иn vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие необходимые лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг / л .

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Предела чувствительности EUCAST

Candida krusei 3

Інші види Candida 4

2 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, ответ на вориконазол была на 21% ниже по сравнению с таковой при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Данные, полученные in vitro продемонстрировали незначительное повышение резистентности C. glabrata к вориконазола.

3 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei, ответ на вориконазол была сопоставимой с таковой при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Однако, поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических границ чувствительности для С. krusei.

4 EUCAST НЕ установил для вориконазола определенных пределов чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определено как полная или частичная ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, - эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидное активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг / кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг / кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть затем изменен на пероральный прием в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности приема внутрь вориконазола составила 76 дней (2-232 дня).

Удовлетворительная общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических / бронхоскопических изменений, имелись до начала лечения) наблюдалась у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было отмечено клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого было получено положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно - церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с документально подтвержденной кандидемию, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели Микологическая подтверждены инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования было определено как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятной ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Точка времени	Вориконазол (N = 248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
завершение терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после завершения терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после завершения терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после завершения терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), в которых предыдущая противогрибковое терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятная ответ на лечение вориконазолом наблюдалась у 24 пациентов (у 15 - полный ответ, в 9 - частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, которые не принадлежали к виду Candida albicans, благоприятный исход лечения вориконазолом наблюдался в 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех - полный ответ) и в 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (в 5 - полный ответ, у 1 - частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

виды Scedosporium: благоприятная ответ на терапию вориконазолом наблюдалась у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов - полный ответ, в 10 - частичная), и в 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (в обоих - частичная ответ). Кроме того, благоприятная ответ наблюдалась у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). В 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 - инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; в 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительного подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение> 14 дней) и выживаемости без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. К модифицированной группы «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИВС-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование был назначен 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

Читайте также: